 |
Первичные и вторичные критерии оценки
|
|
|
|
Введение
Аутизм представляет собой группу сложных мозговых нарушений развития, характеризуемых нарушениями в социальном взаимодействии, социальных коммуникаций, а также стереотипном и повторяющемся поведении. Диагностированных случаев аутизма, по оценкам, у 1 из 68 детей. Тем не менее, эффективные меры вмешательства по-прежнему очень ограничены. Некоторые психотропные препараты, такие как рисперидон, иногда облегчают поведенческие проблемы, но они часто вызывают и негативные побочные эффекты. Также имеется мало свидетельств для эффективной фармакологической терапии, чтобы облегчить основные социальные особенности диагностики. Альтернативные, поведенческие вмешательства существенно исправляют нарушения, но они, как правило трудоёмки и дорогостоящи.
Было установлено, что гормон окситоцин имеет важную роль в социальном познании и поведении. Введение окситоцина было показано для улучшения социальной адаптации, повышения контакта в коллективе, изменения в поведении замечены в ходе исследований среди различных категорий людей. У нейротипичных взрослых людей, после назального применения 24 единиц (МЕ) окситоцина были выявлены, улучшения зрительного контакта, распознавание эмоций и доверия. Это привело к предположению для возможного применения препарата в лечении психических расстройств, связанными с социальными трудностями. У взрослых с аутизмом, первоначальные исследования оценивали эффекты однократной дозы окситоцина на острых симптомах. Внутривенное введение приводило к снижению повторяющихся действий и повышало точность распознавания речи и эмоций. Назальное введение препарата стало наиболее предпочтительным в силу хорошей переносимости пациентами и простоты использования. Назальное введение окситоцина выявило следующие улучшения: распознавание лиц, коллективной игре в мяч, появлении эмоций у взрослых мужчин. А совсем недавно и молодые люди 12-19 лет продемонстрировали улучшения в распознавании эмоций после приёма окситоцина (18 ед.).
|
|
|
Прошлые исследования показывают, что ранняя диагностика аутизма, именно в первые годы жизни предоставляет больше возможностей для достижения наилучших долгосрочных результатов. Маленькие дети демонстрируют больший отклик на вмешательства, наблюдается улучшение функционирования и снижение сложных форм поведения. Настоящее исследование выявило эффективность, переносимость и безопасность назального применения окситоцина, улучшило дефицит социального взаимодействия, наблюдаемого воспитателями детей с аутизмом.
Материалы и методы
Это исследование назального применения окситоцина у маленьких детей с аутизмом был дважды-слепым (double-blind), случайным, переходным к клиническими испытаниям (clinicaltrial). Испытуемые для изучения были случайно отобраны на две группы, где каждый испытуемый проходил два последовательных условия обработки. Лечение проводилось в данном исследовании с использованием AB/BA модели. Участники, которые были случайным образом распределены в группу AB, получили окситоцин во время первой фазы обработки, а затем плацебо в течение второй фазы лечения. Те участники, которые были случайным образом распределены в группу ВА, получали плацебо в течение первой фазы обработки, а затем окситоцин во время второй фазы лечения. Это в свою очередь позволило увидеть реакцию участников с окситоцином, в непосредственном контрасте с их реакцией на плацебо, тем самым уменьшая влияние любых смешанных независимых переменных.
Исследование было проведено в «BrainandMindCentre (BMC)» (В центре Мозга и Разума), Университете Сиднея (Австралия), в период с октября 2010 года по октябрь 2012 года с одобрения университета Сиднея «Комитета по Этике человека» (2012/2281). Письменное согласие опекунов было получено для каждого участника исследования.
|
|
|
Испытуемые
Критерием включения в группу испытуемых были дети в возрасте от 3-х до 8-ми лет, которые встретились в DSM-IV-TR (Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам, 4-е издание, текст пересмотра) с такими расстройствами как – Аутистическое расстройство, Синдром Аспергера, глубокие нарушения развития – без иной специфики (PDD-NOS). Все дети были привлечены по средствам рекламы специалистов, а также из зоны Внутреннего Сиднея. Что бы проверить соответствие требованиям, изначально провели скрининговую оценку участников, на наличие соответствующего диагноза у ребенка, и выявления исключающих факторов. Затем испытуемые проходили скрининговую оценку по следующим методикам: the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) (*Шкала Наблюдения для Диагностики Аутизма является "золотым стандартом" для оценки и диагностики аутизма и общего (первазивного) расстройства развития у испытуемых разных возрастных групп, уровней развития и речевых навыков)., the Social Responsiveness Scale (SRS-P) (*шкала социальной отзывчивости.Отличает аутистический спектр от других психических состояний условий ребенка путем выявления наличия и степени аутичных социальной обесценение,возраст: 4 до 18 лет), и the Developmental Behavior Checklist (DBC-P) (эффективная аутизм скрининг-анкета для подверженных риску молодежи, в том числе с умственными отклонениями. Контрольный список является надежным и валидным, широко используется, разработан в целом оценить поведенческие и эмоциональные расстройства у детей и подростков (4-18 лет). The Leiter International Performance Scale-Revised (*невербальный показатель интеллектуального функционирования нормированных для лиц в возрасте от 2 лет 0 месяцев и 20 лет 11 месяцев. Задачи на Ляйтер-R, который, как правило, требуют соответствия или указывая ответ, предназначены для пояснений и требуют минимального изображtybb инструкции. Лейтер-R материалы состоят из мольбертов, карточек, и поролоновых фигур. Тест занимает около 90 мин.) - также вводили участникам, которые не имеют достоверной оценки интеллекта в течение последних 5 лет. Все участники были стабильны на применение психотропных препаратов в течении 8 недель до начала испытаний, и на протяжении всех испытаний дозировка препарата не менялась. Получены медицинские заключения от врачей наблюдавших испытуемых детей, изучена их медицинская история. Во время медицинского опроса, диагноз аутизм был подтверждён, включая данные психологических отчётов и результатов вышеуказанных оценок. Те участники, которые получили диагноз PDD-NOS (*PDD - это группа неспецефических расстройств развития, на русский переводится - первазивные расстройства развития. Все виды аутизма входят в эту группу расстройств по международной классификации болезней. PDD - это не диагноз, а название группы расстройств. Как диагноз за рубежем выставляется диагноз PDD-NOS, который родители сокращённо называют PDD. PDD-NOS (сюда включают и атипичный аутизм) - это не значит, что форма аутизма более лёгкая, просто не хватает какого-то критерия. Это может быть, например, при тяжёлом нарушении интеллекта, когда некоторые присущие обычному аутизму проявления просто не могут развиться (например ритуалы и т.д.) имели признаки аутизма, но не достигли необходимого порога Аутизма и синдрома Аспергера. Кроме того, была оценена пригодность участника для лечения на основе критериев исключения. Критерии исключения: наличие чувствительности к консервантам в назальном спрее (в частности, E216, E218 и хлорбутанола полугидрата).
|
|
|
График проведения оценки
После компетентного согласия законного представителя на обследование, подходящие дети посетили BMC (*медицинский центр) на первой неделе для социального взаимодействия и поведенческой оценки и проведение фазы №1 распределения комплектов лекарств. Участники вернулись в BMC на 5 неделе для оценок последствий испытаний фазы №1. После 4-недельного периода вымывания, участники вернулись на 9 неделю, чтобы завершить фазу № 2 предварительной оценкой и распределения комплектов лекарств. Наконец, фаза №2 оценки после испытаний, была завершена на 14 неделе.
|
|
|
Медицинский график
В фазе №1, участники случайным образом получили комплекты препарата, содержащий окситоцин либо плацебо (или включающий все те же ингредиенты, кроме окситоцина). Все спреи содержали сорбит, бензиловый спирт глицерин и дистиллированную воду, в янтарной стеклянной бутылочке объёмом 7 мл назального спрея с дозирующим насосом Pfeiffer. В фазе №2, участники получили комплекты лекарств, что содержат альтернативный назальный спрей. Наборы лекарств были изготовлены и стратифицированы по рецептуре медицинского учреждения. Носовые спреи были помечены последовательными номерами, соответствующими порядку и стратификации по гендерному признаку независимым научным сотрудником. В случайном порядке спреи были разложены на блоки из 6шт. (три активных (действующих), три плацебо). Весь исследовательский персонал ведения оценок, а так же опекуны и пациенты, были не в курсе случайного распределения препаратов.
Наборы препаратов для постоянного применения (окситоцин и плацебо) содержали в себе две носовых бутылки-пульверизатора, чтобы принимать в течение 5 недель. Для участников, которым был назначен окситоцин, принимали первую бутылку (помечена в неделю 1), с содержанием 3 МЕ дозы в спреи, с постепенным увеличением дозы, график приёма утром и вечером. В первый день дозировка составляла в 3 МЕ, а затем увеличивалась раз в 2 дня на 3 МЕ, пока на 7-й день, участник не стал получать полную дозу 12 МЕ утром и 12 МЕ вечером. Второй бутылка (помеченная на недели 2-5) содержала 6 МЕ в дозе и вводили одну дозу на ноздрю, каждое утро и вечер (24 МЕ в день), в течение следующих 4 недель. Плацебо назначен участникам, получившим одинаковые бутылки и инструкции по применению этих бутылок без изменения дозы и фазы лечения.
Первое введение препарата каждой фазы было проведено в BMC. Инструкции были предоставлены опекунам и произведено обучение в соответствии с нашими прошлыми опубликованными правилами. Дети наблюдались в течение 40 мин после первого введения в нос, это типичный период времени, который занимал в экспериментальных исследованиях для наблюдения эффекта от применения окситоцина. Опекуны (и дети когда соответствовали) задали интересующие их вопросы и получили ответы, а затем родителям был передана контрольная анкета для учета. Для возможных неблагоприятных событий для связи был телефон, кроме этого опекуны должны были звонить в середине каждой фазы, т.е. на 3 и 12 неделе и при завершении каждого этапа, т.е. 5 и 14 недели.
Первичные и вторичные критерии оценки
|
|
|
Было два основных критерия оценки. Первый - измерение опекунами уровня социальной отзывчивости на SRS-P. Использовалась шкала Лайкерта из четырех пунктов, SRS-P оценивает социальную осведомленность ребенка, обработку социальной информации, способность к взаимной социальной коммуникации, потерю социальной тревоги, аутистическую рассеянность и характерные черты, и полного социального отстранения. Результаты в диапазоне от 0 до 195 (М = 50,0; с.о. = 10,0) и более высокие показатели указывают на наибольшее ухудшение. Второе - измерение воспитателем уровня тяжести повторяющегося поведения по шкале Scale-Revised (RBS-RP: оценки варьируются от 20 до 60 лет, М = 33,1, SD = 20,6, где более высокие оценки указывают большую тяжесть). Вторичными результатами были изменения в: оценка социального взаимодействия и общения в ADOS 22 (поведения на алгоритме и более высокие показатели свидетельствуют о большей тяжести); Caregiver рейтингом социальные и эмоциональные трудности на DBC-P25, 26 (измеряется на шкале Лайкерта три точки, где оценки варьируются от 0 до 192, М = 61,2, SD = 23,9, с высокой оценки с указанием большую тяжесть); 30 experimenter- по рейтингу клиническая шкала Впечатления-улучшение; 31 Caregiver наблюдения воспринимается улучшения, переносимости и побочных эффектов; и воспитатель нагрузку на нянь штамма Анкета (CSQ; оценки варьируются от 21 до 105, с большими баллов, указывающих большую тяжесть).
В дополнение: в середине исследования с помощью телефонного мониторинга, нежелательные явления регистрировались воспитателем с помощью рейтинга из 12 пунктов, сравнивались с собранной информацией в ходе мониторинга на месте первоначального введения назального спрея и тестов присланных по почте для фазы №1 и №2. В контрольный список включены: жажда, частота дневного и ночного мочеиспускания, тошнота, рвота, диарея, запор, кожная сыпь, учащенное сердцебиение, головные боли, затрудненное дыхание и головокружение. Любые серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в местных институциональных наблюдательных советах.
Статистический анализ
*Статистический отчет, наполнен сугубо профессиональными терминами и носит описание метода математического расчета и очень сложен для перевода. Поэтому решили, что данный абзац не столь важен, и приводим лишь некторые моменты.
Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics для Windows, версии 21.0 (IBM Corp., Армонке, штат Нью-Йорк, США). Для этого исследования, был рассчитан коэффециент от умеренного до большой величины эффекта, на основе размеров эффект от предыдущего одной data10 дозы, 20 г = 0,6 и альфа-уровне 0,05 для 31 участников с согласованными данными. Используя этот набор данных, общий балл. Затем компьютерная обработка и проверка, чтобы убедиться что не было нарушения для линейных модельных предположений.
Исходные демографические и поведенческие характеристики были изучены с помощью независимых выборок т-тесты для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных переменных. Повторные меры в линейной моделирования были использованы для оценки ответа участника по времени и состояния.
Основным недостатком перекрестного исследования является - смена условий, при которых они проводились, что смешивает оценку эффектов. В этом испытании, перенос между фазами №1 и №2 удалось избежать с периодом вымывания 4 недели. Воспользовавшись очными тестами, это было подтверждено парных т-тестов между фазой №1 и фазой предварительного тестирования №2 и предварительным осмотром. Данные были проанализированы для окситоцина и плацебо в течение долгого времени, а затем окситоцин по сравнению с плацебо, независимо от времени. Данные были дополнительно проанализированы с использованием разница в подходе, который по сравнению среднее изменение с течением времени в начальных и средних переменных результатов после окситоцина по сравнению со средним изменения во времени в этих переменных после введения плацебо. Где это уместно, размер эффекта (d Коэна) сообщается где 0,2 является показателем небольшой эффект, 0,5 средней эффекта и 0,8 большой effect.33
Клинические изменения были также оценены для отдельных участников с использованием надежного индекс изменения (RCI), 34, который принимает во внимание масштаб надежности применяемых мер. RCI равна с учетом индивида перед вмешательством, минус их счет после вмешательства, деленная на стандартной ошибки разности measure.34 Если RCI 1,96 или больше, то разница существенная. Если это <1,96, RCI не имеет существенного значения.
Наконец, экспериментатор рейтингом CGI-I баллы и рейтингом воспитателя неблагоприятные события и впечатления от распределения лечения оценивали с помощью теста х2 McNemar для парных категорийных данных. Для всех анализов, уровень значимости был установлен на P <0,05.
Результаты
|
|
|
