8. Лекарства будущего

 

«Каждый раз, когда Джим принимает пациента – плачет», – сказала Падмани в беседе с журналистом «Нью‑ Йорк Таймз» в 2016 году [670]. «Ну, не каждый», – поправляет ее Джим. Джим Эллисон и Падмани Шарма работают в Онкологическом центре М. Д. Андерсона в Хьюстоне, Техас, познакомились они в 2005 году, в 2014‑ м поженились. За десять лет до их знакомства Эллисон и его лабораторная команда совершили знаковое открытие, приведшее к революции в раковой медицине. Шумиха была заслуженной: врачи‑ онкологи сошлись во мнении, что затея Эллисона – настоящий переворот, и она теперь занимает равное место в одном ряду с хирургией, радио‑ и химиотерапией как общепринятый вариант лечения от некоторых видов рака [671].

Возьмем один пример. В 2004 году двадцатидвухлетнюю Шэрон Белвин диагностировали с четвертой стадией меланомы – рака кожи, который уже распространился в легкие, – и оценивали ее шансы на выживание в ближайшие полгода 50/50. Химиотерапия на нее не действовала, перспективы казались мрачными. «Мне никогда не было так больно, – вспоминала она позднее, – тебя нет, в смысле, нет вообще, ты совершенно никак не владеешь ситуацией, тебя нет» [672]. Других вариантов у нее не оставалось, и она согласилась на экспериментальное клиническое испытание нового лекарства, разработанного на основе Эллисоновой идеи. После всего четырех инъекцией в течение трех месяцев опухоль в левом легком сжалась более чем на 60 %. В следующие несколько месяцев опухоли продолжили уменьшаться и наконец через два с половиной года жизни в лютом страхе смерти Шэрон узнала, что у нее ремиссия – рак больше не распознается. Лечение не действует на всех подряд, говорит Эллисон: «Мы собираемся лечить от определенных видов рака. Теперь у нас появилась возможность» [673].

Выздоровев, Шэрон Белвин стала первым пациентом, с которым познакомился Эллисон [674]. Ее родители и муж тоже были на той встрече – и все плакали. Белвин крепко обняла Эллисона. «Нет слов, чтобы описать мои чувства, – сказала она, – что ощущаешь, когда тебе вручают назад твою жизнь» [675]. И в Талмуде, и в Коране говорится, что, когда кто‑ то спасает чью‑ то жизнь, он словно бы спасает целый мир. Примерно через два года после знакомства Белвин отправила Эллисону фотографию своего первого ребенка, а еще через несколько лет – второго.

Это значимое новое лекарство – не одноразовый успех: оно спасло или продлило тысячи жизней. Однако возникло оно не из попытки лечить от какого‑ то конкретного вида рака – или вообще какого‑ либо отдельного заболевания. Мы обязаны его существованием возне с клетками и молекулами, исследованию, проведенному из любопытства, как работает иммунная система, и только начинаем понимать потенциальную выгоду этого исследования.

Рак когда‑ то считался незримым для защит организма. Поскольку эту болезнь редко вызывают микробы и обычно это аномальное размножение собственных клеток тела, нет обычно и ничего настолько очевидного, как молекула вируса, бактерии или грибка, что могло бы обозначать ту или иную клетку как раковую, и долгое время бытовало общепринятое представление, что рак иммунной системе не показывает ничего, что она могла бы опознать как чужеродное. Аж в 1943 году были обнародованы первые данные, подсказавшие, что иммунная система способна откликаться на рак (не вызванный вирусом) [676], однако это ви`дение оставалось противоречивым еще три с лишним десятилетия [677]. Так вышло вот почему: возможно, иммунные отклики, наблюдавшиеся в экспериментах, возникали не из‑ за опухолей, вызванных в подопытных животных, а из‑ за веществ, примененных для того, чтобы эти опухоли выросли. Наконец несколько строк данных позволили установить, что наша иммунная система в силах бороться с раком – и борется: выяснилось, что иммунные клетки внедряются в опухоли, а если выделить эти клетки в лаборатории, они способны убивать раковые. Вдобавок установили, что мыши, генетически выведенные так, чтобы у них не было нормальной иммунной системы, особенно уязвимы для рака [678].

Работа бельгийского ученого Тьерри Боона, среди прочих, однозначно выявила, что генетические и эпигенетические изменения, превращающие клетку в раковую, достаточны для того, чтобы иммунная система их заметила [679]. Боон определил фрагменты белка, которые меняются в раковых клетках, и Т‑ клетки способны их отследить – как нечто, чего в теле прежде не было. Следствие этого открытия состоит в том, что иммунная система не только отлавливает чужеродных микробов, но и помогает сохранять целостность наших собственных клеток, проверяя организм на вредоносные генетические мутации, которые могут возникать при делении клетки.

Любой иммунный отклик многослоен, и защита нашего организма от рака – не исключение. Как и Т‑ клетки, белые кровяные тельца, называемые естественными киллерами, тоже умеют бороться с раком, о чем мы уже говорили ранее. Как и Т‑ клетки, они выполняют эту работу, отправляя смесь ядовитых белков в раковую клетку, однако для того, чтобы отслеживать превращение клетки в раковую, у них есть разные стратегии; одна такая стратегия связана с распознанием белковых молекул, которых обычно нет в здоровых клетках, а раковые клетки иногда показывают их на своей поверхности – это так называемые стресс‑ индуцируемые белки, о которых шла речь в главе 5. (Тем не менее, вероятнее всего, рак опознается нашей иммунной системой не так запросто, как, скажем, вирус гриппа, хотя доказать это трудно. )

Открытие, что наша иммунная система способна бороться с раком, навело, в свою очередь, на мысль о возможности устранять это заболевание действеннее, если управлять иммунным откликом или поддерживать его. Более того, у такого лечения, часто называемого иммунотерапией, долгая история. Задолго до того, как о Т‑ клетках или естественных киллерах и известно‑ то стало, в 1890‑ е годы состоялась серия хорошо описанных экспериментов Уильяма Коли, и их часто считают рождением иммунотерапии. Коли, хирург в Мемориальной больнице в Нью‑ Йорке, заметил, что пациентка с раком шеи пошла на поправку после того, как перенесла тяжелую кожную инфекцию. Коли откопал в медицинской литературе еще сорок семь похожих случаев, что подтолкнуло его систематически проверять, помогает ли сознательное введение смеси убитых кипячением бактерий – известных под названием «токсины Коли» – раковым пациентам. В эпоху до официальных обзоров двадцатидевятилетний хирург мог проводить испытания на людях, руководствуясь одним лишь чутьем. Век спустя, как мы еще увидим, Эллисону придется подходить к испытанию на людях совсем иначе.

Тогда как токсины Коли подействовали на некоторых пациентов, общая эффективность этого метода оказалась непредсказуемой, особенно когда другие врачи пытались его воспроизвести, поскольку разным был сам состав смеси [680]. Научное медицинское сообщество так и не приняло подход Коли и объяснило его успехи ошибками в исходном диагнозе [681]. Какую именно смесь Коли применял, теперь уже неясно, и благотворительная организация «Раковые исследования в Великобритании» заключила, что с научной точки зрения не очевидно, что токсины Коли способны лечить или предупреждать рак [682]. И все же то, за что взялся Коли, продолжает жить. В главе 3 мы познакомились с тем, как Стивен Розенберг обнаружил цитокины, подкрепляющие иммунный отклик, и они иногда способны помочь организму сражаться с раком, хотя трудность состоит в том, что эти цитокины запускают всевозможные процессы, и возникающая буря иммунной деятельности может оказаться отравляющей, а иногда и смертоносной. Короче говоря, пожалуй, единственное слово, каким можно описать всеобщее представление о самом важном факторе в управлении иммунной системой при борьбе с раком, – точность: и в смысле выбора для лечения именно тех пациентов, которые склонны откликаться на него (к этому мы еще вернемся), и, что самое главное в понимании успеха Эллисона, в смысле поддержки конкретной выборки иммунных клеток, которые отправятся устранять рак у пациента.

Да, ученые единодушны в том, что правильный выбор иммунных клеток очень важен, но трудность состоит в том, как их определить. Управлять иммунной системой можно, в частности, с помощью антител – это самый точный биологический агент из известных нам. Антитела, естественная часть нашей иммунной системы, перемещаются по кровяному руслу, их работа – сцепляться с микробами или зараженными клетками и либо выводить их из строя, либо помечать для дальнейшего уничтожения. Можно произвести антитела, которые умеют сцепиться почти с чем угодно: как мы уже узнали в главе 4, антителами, применяемыми для блокировки цитокинов, нам по силам лечить некоторые случаи ревматоидного артрита. Революционная мысль Эллисона тоже касалась применения антител – но так, как раньше их никогда не использовали.

Опорная точка рассуждений Эллисона – конец иммунного ответа. Когда Т‑ клетки первоначально замечают зараженную или раковую клетку, они размножаются. Через день‑ другой несколько сотен Т‑ клеток превращается во много миллионов, и у всех есть нужный рецептор, чтобы распознавать больные клетки. Однако экспансия иммунных клеток, очевидно, не может происходить бесконечно, и через некоторое время, когда нормальный иммунный ответ состоялся, Т‑ и другие клетки иммунной системы должны отключиться, иммунный отклик гаснет, и система возвращается в свое нормальное состояние покоя – обычно после того, как угроза устранена. А может быть, думал Эллисон, если отменить этот сигнал «выключиться», иммунные клетки окажутся вольны нападать на раковые еще ожесточнее – и дольше. Исходя из соображения, что антитела можно применять для прекращения деятельности белков, Эллисон решил найти метод блокировки рецепторного белка, который обычно выполняет функцию тормоза деятельности у иммунной клетки.

Такой подход – сдвиг парадигмы, и вот почему: пока все остальные искали способ включить иммунный отклик на рак, Эллисон искал, что бы такое выключить, – «спустить антиопухолевый отклик с поводка, а не управлять им», по его собственным словам [683]. Замечательное преимущество такого подхода – в том, что он очень точен: лишь те клетки, которые оказались активированы для атаки на опухоль, будут снабжены тормозами, а значит, только эти, а не все подряд иммунные клетки в организме, сорвутся с цепи при таком лечении. Этот подход стали называть терапией контрольных точек иммунного ответа.

Эллисон не брался изучать рак. «Совсем не об этом шла речь», – говорит он; Эллисон взялся выяснить, как работают Т‑ клетки [684]. Но о раке не забывал: из‑ за этой болезни он потерял мать, двоих дядьев, а позднее – и брата – и не понаслышке представлял себе чудовищные побочные эффекты облучения и химиотерапии. Он рано окончил школу, пошел в колледж в шестнадцать лет и уже тогда понимал, что хочет быть ученым. В то время только‑ только выяснилось, что Т‑ клетки – это особый тип белых кровяных телец [685]. Именно при изучении роли различных рецепторных белков на поверхности Т‑ клетки Эллисон вместе с другими учеными обнаружил систему тормозов у этих клеток.

То и дело говорят, что дорога в тысячу миль начинается с первого шага [686]. Но выявить тот самый первый шаг к любому научному ви`дению особенно трудно, потому что каждая новая гипотеза основана на предшествующих. Открытие Эллисона не было исключением. Как мы уже говорили в главе 1, Чарлз Джейнуэй осознал, что присутствие чего‑ то, прежде никогда в организме не находимого, не может быть единственным призывом к иммунному ответу: необходим второй сигнал. Для Джейнуэя этим вторым сигналом виделось определение микробов; для Полли Мэтцингер, как мы узнали в предыдущей главе, – определение чего‑ то опасного. В главе 2 мы узнали, как Ралф Стайнман обнаружил, что дендритные клетки особенно ловко засекают микробов. Когда им это удается, они отправляют сигнал Т‑ клеткам о том, что обнаружен микроб, – тем самым обеспечивая второй сигнал, нужный для запуска иммунного ответа, – показывая на своей поверхности костимулирующие белки. Эти белки на дендритных клетках подходят к рецепторным белкам на поверхности Т‑ клеток, как ключ – к замку, и, по сути, раскрывают потенциал Т‑ клетки [687]. Наверное, можно сказать, что путь Эллисона начался здесь: с определения второго рецепторного белка на поверхности Т‑ клетки, который подозрительно похож – примерно на 30 % совпадает – на тот, который был «отперт» костимулирующими белками, но чья роль в нашей иммунной системе оставалась загадкой.

Этому загадочному рецептору дали особенно затейливое имя: молекула 4, ассоциированная с цитотоксическим Т‑ лимфоцитом, или CTLA‑ 4, а номер у нее такой потому, что ее обнаружили четвертой по счету в ходе определения молекул, связанных с Т‑ клетками. (А еще это регистрационный номер «порше» Эллисона [688]. Надо полагать, спрос на автомобильный номер CTLA‑ 4 куда меньше, чем, скажем, на имя ученого – «Джим». ) Эллисон открыл CTLA‑ 4 не в одиночку: ее нашли в 1987 году в лаборатории Пьера Голстэна в Марселе, в рамках тогдашней работы лаборатории по открытию генов, активных исключительно в Т‑ клетках и ни в каких других белых кровяных тельцах [689]. Голстэн не стал дальше возиться с обнаруженной CTLA‑ 4 и выяснять ее роль. Он просто показал, что есть такая на поверхности Т‑ клетки, задействованной для участия в иммунном отклике, – тогда как ее нет у Т‑ клеток, находящихся в покое, ожидающих сигнала о неполадках. Следовательно, эта молекула так или иначе значима, лишь когда иммунный ответ происходит. Негусто, но интригует.

Вспомнить, кто что сделал для разгадки CTLA‑ 4, непросто [690]. Когда в 2015 году Эллисон получил престижную медицинскую награду за свою работу, в статье «Нью‑ Йорк Таймз» прокомментировали, что признание отдельной личности создает ложную картину того, как возникают новые лекарства, – на том основании, что анализ предыдущих исследований, процитированных в статьях Эллисона, показывает: это открытие опиралось напрямую на работу 7000 других ученых из 5700 организаций [691]. И это не считая врачей и пациентов, занятых в клинических испытаниях затеи Эллисона – и не считая людей из фармацевтических компаний, превративших лабораторную молекулу в лицензированный препарат. Впрочем, как писал один маститый иммунолог: «Редко когда такой головокружительный переворот можно проследить до какого‑ то отдельного человека, однако изобретение терапии контрольной точки было бы крайне маловероятным, если бы не усилия Джеймза Эллисона» [692]. По‑ моему, обе точки зрения верны. Лекарство растят всем миром – и личным озарением отдельных людей.

Результаты экспериментов, направленных на выяснение, что CTLA‑ 4 делает в организме, были поначалу истолкованы в ключе, сообразующемся с прогнозами: этот белковый рецептор помогает стимулировать Т‑ клетки. В конце концов, он же очень похож на другой стимулирующий рецептор, а такого рода избыточность встроена в иммунную систему – в ней множество разных молекул и клеток наделены пересекающимися задачами, вероятно, чтобы поддерживать силу иммунной системы: такие избыточные меры гарантируют, что, если микроб станет мешать работе какого‑ то одного компонента, велика вероятность, что его задачи все равно выполнит какой‑ нибудь другой компонент. Но в 1994 году Джефф Блустоун и его исследовательская группа в Университете Чикаго – под музыку Брюса Спрингстина, игравшую в лаборатории [693], – выявила, что CTLA‑ 4 вроде бы выполняет совершенно противоположные от ожидаемых задачи.

В то время группа Блустоуна произвела антитело, способное блокировать рецептор CTLA‑ 4 (в то же самое время, когда Ян Вильчек создал антитело против цитокина ФНО, о чем шла речь в главе 4), и это позволило им проверить, что произойдет с Т‑ клеткой, если вывести из строя CTLA‑ 4. Генеральной задачей лаборатории был поиск способов останавливать иммунный ответ и тем самым устранять трудности, возникающие при пересадке органов или аутоиммунных болезнях. Как и все остальные, Блустоун решил, что CTLA‑ 4 – скорее всего, стимулирующий рецептор, то есть тумблер включения, а его блокировка придаст иммунной системе меньшую действенность.

Блустоун говорит, что вовек не забудет день, когда аспирантка Тереза Уолунэс пришла к нему в кабинет и показала результаты: блокировка CTLA‑ 4 антителом делала Т‑ клетки более, а не менее деятельными [694]. Если блокировка CTLA‑ 4 приводит к усилению отклика, значит, CTLA‑ 4 должен подавать сигнал «выключиться», а не наоборот. Поскольку этот результат оказался настолько поперек бытовавших представлений, он не показался «эврикой». По словам Блустоуна, ему подумалось примерно так: «Ну и ну, может, это и выключатель, но, елки‑ палки, поди докажи это кому‑ нибудь» [695].

Двое друзей [696] Блустоуна тогда поучаствовали в учреждении нового научного журнала под названием «Иммьюнити», и Блустоун опубликовал свое открытие там. В ту пору Блустоун тревожился, что другим ученым будет трудно отыскать его работу, если у журнала что‑ то не заладится, но зря он волновался. Вскоре «Иммьюнити» стал одним из ведущих изданий, публикующих исследования иммунной системы [697].

Эллисон, тогда еще директор Лаборатории раковых исследований в Беркли при Университете Калифорнии – и соперник Блустоуна, – в 1989 году поручил своему аспиранту Мэтью «Мэксу» Краммелу точно такое же задание: выяснить, чем занимается CTLA‑ 4. У Эллисона не было никакого отчетливого соображения, которое он хотел бы прояснить, – в чистом виде любопытство, а не проверка гипотезы, по словам Краммела [698]. Изначально не ведая, чем занимается лаборатория Блустоуна, Краммел тоже приготовил антитела, которые блокируют CTLA‑ 4, чтобы проверить, что произойдет с иммунным ответом при блокировке CTLA‑ 4. В то время приготовить антитело было нелегко – в наши дни все упростилось, – и Краммел четыре года искал подходящий рецепт [699]. Получив наконец нужное антитело, он взялся за эксперимент и достиг того же результата, что и ребята Блустоуна: блокировка CTLA‑ 4 способна поддержать иммунный ответ, и это сообразуется с представлением, что CTLA‑ 4 обычно подает Т‑ клеткам сигнал «выключись» [700].

Хотя лаборатории и Блустоуна, и Эллисона пришли к одному и тому же выводу, их открытие оставалось неоднозначным. Отчасти так было потому, что антитело, прилипшее к CTLA‑ 4, могло блокировать рецептор и не давать ему работать, однако, в принципе, способно было и на противоположное – включать его, а блокировка сигнала «выключись» дает тот же результат, как и сигнал стимуляции [701]. Противоречие разрешилось, когда мыши, генетически видоизмененные так, чтобы у них не было CTLA‑ 4, стали умирать молодыми из‑ за мощного размножения иммунных клеток: те заполоняли тело животного и производили агенты воспаления в ядовитых количествах [702]. Это напрямую доказало, что CTLA‑ 4 жизненно важен для выключения иммунного ответа, – а также что такое выключение необходимо телу не меньше включения.

Далее Краммел заготовил большие количества антител, чтобы проверить воздействие блокировки CTLA‑ 4 на иммунных ответах разного типа. Но один конкретный эксперимент, который оказался решающим и привел к прорыву в медицине, – тот, который Краммел из‑ за нехватки времени проводил не сам. Он увлекся проверкой того, как блокировка CTLA‑ 4 влияет на иммунные отклики против бактериальных белков [703], и Эллисон попросил нового сотрудника лаборатории Дейну Лича проверить, как блокировка CTLA‑ 4 действует на иммунный отклик против опухолей.

Лич ввел антитело в организм мыши, у которой был рак кишечника. Эллисон надеялся, что блокировка сигнала «выключить» у Т‑ клетки приведет к тому, что опухоли в толстой кишке окажутся под более действенным ударом иммунной системы, и их рост, возможно, замедлится. Результаты оказались даже лучше ожидаемых. «Когда Дейна Лич… показал мне исходные данные, меня они потрясли и изумили», – вспоминал позднее Эллисон [704]. У всех подопытных животных опухоли исчезли полностью [705]. За рождественские каникулы 1994 года группа Эллисона повторила тот же эксперимент вслепую: человек, анализировавший подопытных мышей, не знал, которую из них лечили. Лич зарядил эксперимент, уехал повидать подругу, и сам Эллисон наблюдал за опухолями [706]. Поначалу они оставались прежнего размера. А затем, через две недели – «словно по волшебству» [707], – всего у одной группы мышей опухоли начали регрессировать. Чуть погодя они исчезли совсем. Та группа мышей и была, конечно, той, которую лечили. «Блокада одной‑ единственной молекулы способна привести к полной регрессии опухоли – это ошеломительно», – сказал Эллисон [708].

В течение следующих пятнадцати лет и группа Эллисона, и другие выяснили, что блокада CTLA‑ 4 может помочь в лечении многих разных видов рака у мышей. Опять‑ таки, везет мышам, но следующий шаг – пробы на людях. Сейчас‑ то в это едва верится, но Эллисон, стоило ему обратиться к компаниям и финансирующим организациям за поддержкой, столкнулся с громадным сопротивлением. В то время многие врачи, академики и ученые на производствах глубоко сомневались в том, что можно управлять иммунной системой в борьбе с раком: слишком уж многие предыдущие попытки – задействование цитокинов или дендритных клеток, например, – в общем, провалились или вели к сложным побочным эффектам. «Кое‑ кто из моих друзей, теперь уже прославившихся, – вспоминает Эллисон, – [если] хотели унизить меня публично, говорили, дескать, Джим у нас опухолевый иммунолог, [и] ухмылялись» [709].

Прошло примерно два года, прежде чем Эллисон смог найти компанию, заинтересовавшуюся его затеей [710]. Иммунолог Ален Кормен из «Некстара», биотехнологической компании в Колорадо, принялся работать над антителом, способным блокировать CTLA‑ 4 человека, купив лицензию на это у университета, где трудился Эллисон [711]. «Некстар» предоставила сублицензию другой компании – «Медарекс» из Нью‑ Джерси, а те недавно приобрели третью компанию, «ДженФарм», специализировавшуюся на производстве антител, которые можно безопасно применять к людям. Все это привело к созданию антитела – его назвали MDX‑ 010, – которое Эллисон и другие могли использовать в клинических испытаниях. Весь процесс – полная противоположность тому, как это бытовало во времена Уильяма Коли, в 1890‑ е, когда можно было сразу пробовать все на пациентах, без всяких проволочек.

В первом же маленьком исследовании MDX‑ 010 на небольшой части пациентов показал устойчивый отклик, однако привел к скверным побочным эффектам у остальных. У испытаний помасштабнее результаты получились неоднозначные. Спасти лекарство от забвения помогло вот что: оно показывало себя гораздо лучше, если изменить критерии оценки успешности лечения от рака. Это не значит, что кто‑ то мухлевал с правилами, лишь бы приукрасить действие лекарства. Проницательные медики осознали, что в некоторых случаях, согласно бытующим правилам, это новое лекарство считалось бы никудышным, даже если пациентам оно приносило пользу.

Дело в том, что успех лекарства от рака определялся в сравнении с химиотерапией. Применяемые препараты зачастую убивают раковые клетки напрямую, и, если лечение удалось, опухоль у пациента может сократиться в течение нескольких недель. В исследованиях антитела, блокирующего CTLA‑ 4, когда иммунную систему спускают с поводка, поначалу может происходить мало что. Измерения опухоли иногда показывают, что опухоль увеличилась, а это формально указывает на безуспешность лечения. Но такие цифры врут. Позднее – судя по всему, после того, как иммунной системе дали достаточно времени, чтобы разогнаться, – опухоль может начать сжиматься [712]. Теперь нам известно, что вероятное увеличение опухоли в начале – вроде бы дурные для пациента вести, – происходит потому, что иммунные клетки проникают в опухоль, и она разбухает, а вот это вообще‑ то добрая весть [713].

Для лекарств, вовлекающих в борьбу иммунную систему, Всемирной организации здравоохранения пришлось изменить критерии успеха клинических испытаний. Эти правила – ныне известные как иммуноопосредованные критерии ответа на лечение – подразумевают увеличение времени, отпущенного лечению на действие [714]. Исходное увеличение размеров опухоли признали как транзиторное, и оно необязательно признак безуспешного лечения. Такие перемены преобразили судьбу препарата, ныне известного как антираковое лекарство‑ спаситель, и они показывают, почему отношения между фармацевтическими компаниями и официальными органами – штука сложная: чтобы оценивать новые лекарства, им необходимо работать и вместе, и независимо друг от друга [715].

Когда промежуточные данные показали, что применение антитела для блокировки CTLA‑ 4 не превосходит по результатам химиотерапию, фармацевтический исполин «Файзер» отказался от всей затеи, а вот «Медарекс» – нет [716]. «Файзер» явно поторопилась: улучшение общих показателей выживания у пациентов позднее стало очевидно [717]. Но, так или иначе, «Файзер» продала права на свое антитело другой компании, «МедИммьюн», которой владела «Астра‑ Зенека». Когда успех лечения такого типа стал очевиден, компания «Файзер» передумала и в 2016 году согласилась заплатить 250 миллионов долларов за маленькую биотехнологическую компанию, чтобы вернуть себе права на антитело, способное блокировать CTLA‑ 4 [718]. «Медарекс» же оказалась вознаграждена за свое упорство. В 2009 году нью‑ йоркская компания «Бристол‑ Майерз Скуибб» приобрела «Медарекс» за два миллиарда долларов – преимущественно из‑ за производимых ими антител, блокирующих CTLA‑ 4 [719]. В то время антитела все еще проходили экспертизу в клинических испытаниях: однозначно их действенность не доказали, но ставки в два миллиарда долларов они явно стоили. Что и говорить: когда речь о новом лекарстве от рака, многие сделки происходят параллельно с исследованиями.

Вскоре после того, как «Медарекс» отошла к «Бристол‑ Майерз Скуибб», было доказано, что блокада CTLA‑ 4 действенна – благодаря новым иммуноопосредованным критериям ответа на лечение. В решающем испытании на пациентах с меланомой ключевым критерием оценки стал общий показатель выживания, а не изменения размеров опухоли. У всех пациентов в том исследовании рак распространился с кожи на другие органы тела, и прогнозируемый срок жизни был мал. Результаты, объявленные 5 июня 2009 года в присутствии тридцати с лишним тысяч делегатов ежегодного съезда в Чикаго, посвященного раковым исследованиям, и одновременно опубликованные в престижном «Журнале медицины Новой Англии» [720], показали, что продление жизни у пациентов, которых лечат антителом, блокирующим CTLA‑ 4, достигает шести – десяти месяцев. Это беспрецедентный итог: никакие предыдущие клинические испытания не выявляли ничего, что способно увеличивать среднюю продолжительность жизни пациентов на таких поздних стадиях меланомы. Еще изумительнее оказалась и более долгосрочная польза для пациентов. Более 20 % из них прожили два года и более. Некоторые, получившие лекарство на более ранних стадиях, прожили более десяти лет [721]. Шэрон Белвин – одна из них.

В марте 2011 года FDA утвердило это лекарство, ему присвоили общее название «ипилимумаб» (невеликий шаг вперед по сравнению с MDX‑ 10), фирменное – «Ервой». Тут же было предсказано, что 15 % из 68 000 пациентов, ежегодно диагностируемых с меланомой в США, будут лечиться «Ервоем». Курс из четырех доз изначально стоил 80 000 долларов и дороже, но продажам в 2015 году предрекали объем в два миллиарда долларов [722]. Шумиха оказалась почти оправданной: действительные продажи препарата в 2015 году достигли 1, 1 миллиарда долларов [723]. Немудрено, что разработка лекарств, задействующих иммунную систему, стала самой стремительно развивающейся областью всей фармацевтической промышленности [724].

Много чего еще можно улучшить. Снятие Т‑ клеток с тормозов может приводить к побочным эффектам, в том числе – к нежелательному воспалению на коже, в толстом кишечнике, печени и других органах. В некоторой мере это можно уравновешивать лекарствами, которые подавляют действие иммунной системы, однако иногда такие эффекты способны угрожать жизни. Вероятно, самая серьезная трудность состоит в том, что на это лечение откликается лишь часть пациентов. Эллисон это понимает: «Жалко, что оно не действует шире» [725].

 

* * *

 

Желание Эллисона – помогать больше чем каждому пятому пациенту – не из области фантазий. Это не то же самое, как если бы самый преуспевающий строитель на свете объявил, что желает городить воздушные замки. У системы множество тормозов, есть другие контрольные точки, с которыми можно возиться, другие способы натравливать иммунные клетки на рак, еще действеннее. Работа Эллисона привела к первому лекарству такого рода, но оно не единственное.

В 1992 году японский ученый Тасуку Хондзё обнаружил другой белковый рецептор Т‑ клеток. Белки кодируются генами, и этот конкретный белок привлек внимание Хондзё в результате поиска генов, которые заставляют клетку погибать. Этому белку дали очередное громоздкое название – «запрогромированная клеточная гибель 1», или PD‑ 1 [726]. Вообще‑ то имя получилось не по делу – в итоге оказалось, что этот рецептор никак не связан со смертью Т‑ клетки, – и много лет роль рецептора PD‑ 1 оставалась загадкой. Крупная подсказка возникла, когда мышей генетически модифицировали так, чтобы у них не было гена, кодирующего рецептор PD‑ 1. Без него иммунная система мыши откликалась энергичнее; стимулированные иммунные клетки больше размножались, и у некоторых мышей, особенно тех, что постарше, внезапно развилась аутоиммунная болезнь [727]. Это согласовалось с представлением, что PD‑ 1 еще и отправляет иммунным клеткам сигнал «выключись» – дополнительный тормоз системы, – и без него иммунная система отзывается мощнее, что очевидно из‑ за возникновения аутоиммунной болезни.

Теперь нам известно, что после включения в иммунный отклик всевозможные иммунные клетки, в том числе и Т‑ клетки, выставляют у себя на поверхности рецептор PD‑ 1 [728]. Этот рецептор сцепляется с белками на поверхности других клеток, которые уже соприкоснулись с цитокинами, высвобожденными в рамках иммунного ответа. Как только рецептор PD‑ 1 вступает в это взаимодействие, срабатывает сигнал «выключись», и иммунная клетка перестает быть агрессивной или же действует не слишком долго.

В этом смысле роли PD‑ 1 и CTLA‑ 4 пересекаются – и тот и другой тормозят иммунный отклик, – но действуют они в разных обстоятельствах. Белки, с которыми сцепляется PD‑ 1, производятся в клетках, соприкоснувшихся с воспалением, тогда как CTLA‑ 4 связывается с белками других иммунных клеток – дендритных, например. Следовательно, PD‑ 1 может быть особенно важен, если нужно пригасить текущий местный отклик иммунной системы, а CTLA‑ 4, вероятно, значимее для торможения всей системы как целого – для предотвращения аутоиммунной болезни, охватывающей весь организм. Понимание взаимодополняющих ролей различных тормозных устройств иммунной системы – это самые передовые исследования, но из того, что нам уже известно, блокада PD‑ 1 может оказаться особенно мощным методом подпитки местного антиракового отклика: так можно спустить с цепи иммунные клетки, которым удалось проникнуть в опухоль, но чьи действия внутри ограничены тормозом PD‑ 1.

Программа разработки лекарства, блокирующего PD‑ 1, извлекла много полезного из данных, полученных при блокаде CTLA‑ 4 [729]. Уже установлено, например, что для отчетливых улучшений у пациента нужно некоторое время, а также, самое главное, успех блокады CTLA‑ 4 означает, что все крупнейшие фармацевтические компании по всему миру рвутся участвовать в этой программе. Клинические испытания вскоре установили, что для пациентов с меланомой блокада PD‑ 1 даже более действенна, чем блокада CTLA‑ 4, и опасных побочных эффектов у нее меньше [730]. Оказалось, что и стойкие разновидности рака поддаются атаке иммунной системы, если снять ее с тормозов PD‑ 1 [731]. С научной точки зрения это означало, что успехи, достигнутые благодаря блокаде CTLA‑ 4, – не зигзаг удачи. Ключевая мысль всего этого подхода – в том, что мы можем бороться с болезнью, если не позволим иммунной системе отключаться, и эта мысль оказалась верной.

Это все еще лишь начало. Нам уже известно более двадцати других рецепторов‑ тормозов иммунной системы [732]. В основном они отключают клетки тех или иных видов: естественных киллеров, макрофагов, дендритные клетки, Т‑ клетки, В‑ клетки или другие. Теперь нам предстоит проверить, и в научных лабораториях, и в компаниях разного калибра, способны ли антитела, блокирующие эти рецепторы, по отдельности или в комбинации, запускать мощный иммунный ответ, устраняющий рак во всяких его проявлениях. И не только рак: иммунные клетки отключаются и после борьбы с долгосрочными вирусными инфекциями – с ВИЧ, например. Отключение тормозов, вероятно, могло бы помочь усилить иммунный ответ и на долгосрочные инфекционные болезни.

Увы, мы не умеем предсказывать, какой тип рака или другой болезни лучше всего побеждаем, если снять тормоза с иммунных клеток того или иного вида: система слишком сложна, а понимание наше слишком скудно. Однако мы выявили множество разных тормозов и располагаем методами отключать их выборочно. «Всего мы не знаем, – говорит Эрик Вивиер, сооснователь компании, ищущей новые ингибиторы контрольных точек, – но, может, знаем достаточно… Любое [последующее] действие – азартная ставка» [733]. Его компаниявозникла из дружбы, сложившейся между несколькими учеными, которые определили и изучили рецепторы‑ тормоза у естественных киллеров; эти ученые сделали крупную ставку на блокаду рецепторов именно таких клеток. Выстрелит или нет их ставка – не предугадаешь, но для человечества в целом то, что уже есть множество компаний, которые возятся с блокировкой всевозможных рецепторов у всяческих иммунных клеток, и по отдельности, и в комбинации, а также проверяют, что происходит при различных заболеваниях, – иными словами, делают много‑ много ставок, – говорит нам, что сама стратегия, похоже, разумна.

Впрочем, с точки зрения пациентов, по мере открытия новых и новых ингибиторов контрольных точек, все важнее становится поиск способов предварительного определения, у кого солиднее всего возможности откликаться на эти новые лекарства. Просто пробовать одно за другим – слишком грубо. Чтобы избежать введения ингибитора контрольной точки пациенту, который потенциально предрасположен к серьезным побочным эффектам такого лечения, и чтобы, наоборот, обеспечить то лекарство, которое скорее всего сработает, нам нужны методы точного заблаговременного определения, что произойдет в организме пациента. Различные меры, применяемые с этой целью, на жаргоне именуются биомаркерами. Один знакомый биомаркер, который часто проверяют в больницах, – формула крови: стоит глянуть на количество клеток в капле крови – и станет ясно, есть у человека малокровие или инфекция. Но одной формулы крови недостаточно, это слишком общо и неточно. В случае с ингибиторами контрольных точек нам нужны биомаркеры гораздо точнее.

Один потенциальный биомаркер – проверка, какие тормоза включены у пациента; это можно выяснить, поглядев, какие рецепторы‑ тормоза есть на поверхности иммунных клеток пациента. Это позволит нам выбрать ингибиторы контрольных точек, нацеленные на эти конкретные рецепторы. Можно проанализировать опухоль у пациента и понять, содержит ли она белковые молекулы, активирующие те или иные рецепторы‑ тормоза иммунных клеток. В принципе, так можно прогнозировать, пойдет ли на пользу пациенту блокада тормозной системы PD‑ 1, например. К сожалению, это, как выяснилось, непросто, и такой прогноз отклика пациента на лечение может оказаться неоднозначным [734]. Перво‑ наперво, тормоза у клетки – штука динамическая: знание того, что сдерживает иммунную систему сегодня, может не отражать положения дел назавтра. К тому же, многое может поменяться в результате самого лечения: допустим, один тормоз благодаря ингибитору

⇐ Предыдущая567891011121314Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: