М е т о д и ч е с к а я р а з р а б о т к а

Астрахань 2005.

 

Астраханская Государственная

Медицинская Академия

 

Кафедра внутренних болезней педиатрического факультета

 

М е т о д и ч е с к а я р а з р а б о т к а

к практическим занятиям по теме:

«Лейкозы»

Актуальность темы: Частота острых лейкозов в большинстве стран, в том числе в России, составляет 3-4 случая на 100 тысяч населения в год. У детей острый лейкоз является наиболее частым злокачественным новообразованием, у взрослых он занимает 10-12 место. При этом последние десятилетия характеризуются существенным улучшением результатов лечения острых лейкозов. Хроническим миелолейкозом ежегодно заболевает 1 из 100000 человек. В целом количество больных хроническим миелолейкозом составляет от 10 до 20% от общего числа больных лейкозами. Улучшение результатов лечения лейкозов в первую очередь связано с созданием специализированных гематологических отделений, имеющих опыт лечения этой категории больных, однако современные представления о принципах диагностики и лечения лейкозов необходимы врачу любой специальности.

Цель занятия: ознакомить студентов с современными представлениями о патогенезе острого и хронического лейкоза, обучить методике диагностики и основным принципам лечения лейкозов.

 

Содержание занятия и распределение работы по времени:

 

1. Опрос студентов с целью выявления их готовности к занятию - 20 мин.

2. Освещение вопросов этиологии, патогенеза, современной классификации острого и хронического лейкоза- 20 мин.

3. Разбор ситуационных задач с целью обучения студентов анализу клинических проявлений острых и хронических лейкозов, методике постановки диагноза и основным принципам лечения - 80 мин.

4. Самостоятельная работа студентов в палатах с больными, в том числе имеющих сходные с лейкозом клинические проявления - 30 мин.

5. Контроль конечного уровня усвоения учебного материала - 20 мин.

6. Резюме. Задание на следующее занятие - 10 мин.

В начале занятия преподаватель формулирует цель занятия, коротко знакомит студентов с планом занятия, затем проводит контроль исходного уровня знаний студентов, путем ответа студента на 1-2 контрольных вопроса.

Перечень контрольных вопросов:

 

1. Дать определение понятию острый лейкоз.

2. Дать определение понятию хронический лейкоз.

3. Какова классификация острых лейкозов?

4. Какие существуют стадии острого лейкоза?

5. Какова классификация хронических лейкозов?

6. Каковы основные клинические проявления острого лейкоза?

7. Какие существуют осложнения острого лейкоза?

8. Какова клиническая картина хронического миелолейкоза?

9. Какова клиническая картина хронического лимфолейкоза?

10. Какие изменения в общем анализе крови характерны для острого лейкоза?

11. Какие изменения в общем анализе крови характерны для хронического миелолейкоза и хронического лимфолейкоза?

12. Какие цитохимические характеристики бластных клеток характерны для различных вариантов острого лейкоза?

13. Какие существуют основные принципы лечения острого лейкоза?

14. Каковы основные принципы химиотерапии острого лейкоза?

15. Какие существуют осложнения острого лейкоза и проводимой цитостатической терапии?

16. Что в себя включает симптоматическая (вспомогательная) терапия острого лейкоза?

17. Как осуществляется лечение больных хроническим миелолейкозом?

18. Как осуществляется лечение больных хроническим лимфолейкозом?

 

Проведение контроля исходного уровня знаний студентов возможно как в письменной, так и в устной форме.

 

На следующем этапе преподаватель дает определение понятию острого лейкоза и освещает основные вопросы этиологии, патогенеза и современной классификаций острых лейкозов.

Острый лейкоз – злокачественное новообразование, первично поражающее костный мозг, морфологическим субстратом которого являются неопластически трансформированные бластные клетки.

Все исследователи отмечают два пика заболеваемости острым лейкозом: в возрасте 3-4 и 60-69 лет.

Острый лейкоз разделяется на 2 большие подгруппы: острый лимфобластный и острый нелимфобластный лейкоз.

В настоящее время принята полиэтиологическая природа острого лейкоза. Считается, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к лейкозу, которая затем реализуется под воздействием некоторых факторов. В качестве возможной причины мутаций кроветворной клетки рассматривается воздействие ионизирующей радиации, ряда лекарственных средств (бутадион, левомецитин, цитостатические препараты) и химических веществ (лаки, краски, пестициды, бензол). Обсуждается вирусная теория развития острого лейкоза.

По законам моноклонального роста одна мутировавшая гемопоэтическая клетка дает начало опухолевому клону в костном мозге. Лейкозные опухолевые клетки обнаруживают характерные свойства: снижение колониеобразующей способности, асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки. Одна мутировавшая клетка дает после деления огромное количество клеток, и начинаются клинические проявления. Злокачественные клетки избирательно угнетают нормальные.

Для классификации острых лейкозов используется классификация франко-американо-британской группы экспертов (FAB), основанная на морфологических и цитохимических характеристиках бластных клеток.

В соответствии с этой классификацией выделяют следующие варианты острых нелимфобластных лейкозов:

М0 – острый миелобластный недифференцированный лейкоз

М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания

М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием

М3 – острый промиелоцитарный лейкоз

М4 – острый миеломонобластный лейкоз

М5 – острый монобластный лейкоз

М6 – острый эритробластный лейкоз

М7 – острый мегакариобластный лейкоз

В группе острых лимфобластных лейкозов выделяют:

L1 – микролимфобластный

L2 – с типичными лимфобластами

L3 – с макролимфобластами по типу лимфомы Беркитта.

Существует так же иммунологическая классификация острых лимфобластных лйкозов:

- острый лимфобластный лейкоз В-клеточной линии

- острый лимфобластный лейкоз Т-клеточной линии

- недифференцируемый острый лимфобластный лейкоз

В свою очередь первые два варианта подразделяются на ряд иммунофенотипических подвариантов внутри обеих групп.

 

На следующем этапе занятий преподаватель совместно со студентами при решении ситуационных задач, или осмотре больного с острым лейкозом либо с патологией, требующей дифференциальной диагностики с лейкозом разбирает вопросы клинической картины и диагностики острых лейкозов.

При этом следует обратить внимание студентов на то, что острый лейкоз не имеет патогномоничных проявлений. Наиболее часто заболевание развивается подостро и характеризуется постепенно нарастающей общей слабостью, утомляемостью, снижением массы тела, немотивированным повышением температуры. Острый лейкоз может дебютировать с клинической картины пневмонии, ангины, другого инфекционного заболевания, гингивита, стоматита, мигрирующего тромбофлебита, внезапной потери зрения. В ряде случаев первым проявлением является геморрагический синдром.

Целесообразно выделение ряда симптомов, которые в различных сочетаниях встречаются у больных в дебюте острого лейкоза:

1) Синдром опухолевой интоксикации: повышение температуры тела более 38°С, снижение массы тела более чем на 10% в течение 6 месяцев, ночная потливость, боли в костях, общая астенизация.

2) Лейкемическая пролиферация: увеличение периферических и висцеральных лимфатических узлов, печени, селезенки, гипертрофический гингивит, лейкимиды кожи.

3) Анемический синдром: бледность кожи и слизистых, слабость, утомляемость, головокружение, одышка, тахикардия.

4) Геморрагический синдром: кровоизияния на кожи и слизистых оболочках, возможны кровотечения различной локализации (носовые, желудочно-кишечные, маточные, почечные) и ДВС-синдром

5) Инфекционные осложнения: различной этиологии и локализации.

Но даже при яркой клинической картине диагноз острого лейкоза правомочен лишь после проведения лабораторных исследований.

Основное диагностическое значение имеет исследование костного мозга. Основу диагностики составляет обнаружение в пунктате костного мозга более 30% бластных клеток. При невозможности с помощью стернальной пункции получить материал для цитологического исследования проводят трепанобиопсию из задне-верхней ости правой или левой подвздошных костей.

В отличие от четких критериев острого лейкоза в миелограмме изменения в анализах периферической крови могут быть различными. Количество лейкоцитов может колебаться в широких пределах: от 1 до 100х10⁹ л. Отмечается анемия и тромбоцитопения различной степени. В лейкоцитарной формуле количество бластных форм составляет от нескольких процентов до 80-90. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм (hiatus leukemicus).

Большое значение у больных острым лейкозом имеет исследование ликвора. Выявление бластных клеток в спинномозговой жидкости даже при отсутствии клинической симптоматики является критерием диагноза нейролейкоза.

Окончательно верифицировать тип острого лейкоза позволяет цитохимическое и морфологическое исследование бластов (Приложение 1, 2).

Наряду с формой острого лейкоза важное значение имеет определение стадии заболевания. Выделяют следующие стадии острого лейкоза:

1. Первая атака – период от первых клинико-лабораторных проявлений заболевания до определения результатов индукционной химиотерапии.

2. Ремиссия – уменьшение или исчезновение клинических и лабораторных проявлений острого лейкоза на фоне лечения.

А) Полная ремиссия – состояние, при котором более 4-х недель отсутствуют клинические и гематологические признаки острого лейкоза (нет проявлений синдромов лейкемической пролиферации и инфекционных осложнений; в периферической крови отсутствуют бластные клетки, нейтрофилов более 1,5х10⁹/л, тромбоцитов более 100х10⁹/л, гемоглобина более 100 г/л, в миелограмме бластных клеток менее 5%, сумма бластов и лимфоцитов менее 40%). Полная клинико-гематологическая ремиссия более 5 лет расценивается как выздоровление.

Б) Частичная ремиссия – разнородная группа состояний, характеризующаяся улучшением клинических и лабораторных показателей. При этом в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток.

3. Рецидив – возникновение гематологических и клинических проявлений острого лейкоза после полной ремиссии различной длительности. Ранним считается рецидив, возникший в первые 6 месяцев ремиссии, поздним – возникший после 2 лет ремиссии. При этом возможно развитие как костномозгового (бластоз костного мозга более 15% даже при нормальных показателях крови или бластоз костного мозга более 5% при лейкопении менее 3х10⁹/л и тромбоцитопении менее 150х10⁹/л, если в периферической крови обнаруживаются даже единичные бласты), так и экстрамедуллярного рецидива (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация яичка и других органов). В диагнозе необходимо указывать порядковый номер полной ремиссии или рецидива.

4. Терминальная стадия – резистентность к проводимой терапии с ближайшим неблагоприятным прогнозом.

 

В дальнейшем необходимо обратить внимание студентов на особенности отдельных форм острых лейкозов.

1. Острый миелобластный лейкоз встречается в 50-60% случаев. Около половины больных старше 40 лет. Заболевание характеризуется быстрым развитием интоксикационного, анемического и геморрагического синдромов. На фоне постцитостатического агранулоцитоза практически у всех больных развиваются инфекционные осложнения. Типичны хромосомные аберрации: t(8,21) и t(9,22).

2. Острый миеломонобластный лейкоз составляет около 15%. Течение заболевания еще более агрессивное и отличается нередким развитием экстрамедуллярных лейкемических очагов (гипертрофический гингивит, лейкемиды кожи, нейролейкоз). Хромосомные аберрации чаще затрагивают хромосому 16.

3. Острый монобластный лейкоз встречается у 10% больных. Клиника схожа с острым миеломонобластным лейкозом, однако экстрамедуллярные очаги встречаются еще чаще. Типичны нарушения хромосомы 11.

4. Острый промиелоцитарный лейкоз наблюдается у 5% пациентов. Клиническая картина характеризуется развитием тяжелого ДВС-синдрома. Типичная хромосомная аномалия – t(15,17).

5. Острый эритромиелоз встречается у 5% больных и характеризуется нередким наличием «ревматических» симптомов (серозиты, артралгии), а так же упорной анемией, нередко с гемолитическим компонентом.

6. Острый мегакариобластный лейкоз наиболее редкая разновидность, основным отличием которой является наличие реактивного миелофиброза, затрудняющего получение аспирата костного мозга, а также нередкий гипертромбоцитоз.

7. Острый лимфобластный лейкоз встречается у 10-15% взрослых больных. Характерно частое развитие синдрома лейкемической пролиферации и нейролейкоза.

Дифференциальная диагностика острого лейкоза проводится с миелодиспластическим синдромом, бластным кризом хронического миелолейкоза, неходжкинской лимфомой в стадии лейкемизации, апластической анемией.

 

Следующая часть занятия посвящена рассмотрению основных принципов лечения больных острым лейкозом.

При этом необходимо подчеркнуть, что установленный диагноз острого лейкоза является показанием к началу цитостатической терапии. В Приложении 3 приводится классификация противопухолевых (противолейкозных) средств и основные препараты.

В основе концепции цитостатической терапии при остром лейкозе лежат 2 положения: 1) в костном мозге одновременно находятся лейкозные и нормальные кроветворные клетки, 2) необходимым условием для получения ремиссии и восстановления нормального кроветворения является эрадикация лейкозного клона клеток, неизбежно сопровождающаяся глубокой депрессией кроветворения. Лечение больных острым лейкозом проводится только в условиях гематологических стационаров.

Выделяют 4 этапа лечения острых лейкозов:

1. Первый этап – индукция ремиссии – начинается сразу после установления диагноза и заключается в проведении полихимиотерапии по программам, наиболее эффективным при данном варианте заболевания. При отсутствии эффекта после двух курсов полихимиотерапии или через четыре недели лечения (при остром лимфобластном лейкозе) необходим переход на другую программу. Этап индукции заканчивается получением ремиссии.

2. Второй этап – консолидация ремиссии. При консолидации повторяется курс индукционной терапии.

3. Третий этап – профилактика нейролейкоза – проводится повторными эндолюмбальными введениями цитостатиков, в ряде случаев сочетающимися с облучением головного мозга.

4. Четвертый этап – терапия в ремиссии – необходим для профилактики рецидива заболевания и проводится по различным схемам.

 

На практических занятиях студенты знакомятся с цитостатической терапией при отдельных вариантах острых лейкозов.

Острые нелимфобластные лейкозы. Используют следующие программы полихимиотерапии:

1. «7+3». В ней используют внутривенные введения цитозара в дозе 100 мг/м² каждые 12 часов в течение 7 дней и рубомицина в дозе 45 мг/м² в первые 3 дня.

2. ТАД9. Включает: цитозар по 100 мг/м² внутривенно каждые 12 часов с 1-го по 8-ой день, рубомицин по 60 мг/м² в день внутривенно с 3-го по 5-ый день и тиогуанин по 200 мг/м² в день с 3-го по 9-ый день.

При использовании обеих программ проводится не менее двух курсов полихимиотерапии (с интервалом 3-4 недели), после чего при достижении ремиссии проводится курс консолидации по той же схеме.

Лечение в ремиссии проводится в течение 2 лет. При этом могут использоваться две схемы: 1) ротирующая программа, включающая ежемесячное проведение 5-дневных курсов цитозара по 100 мг/м² подкожно в сочетании с поочередно добавляемыми циклофосфаном (1000 мг/м² внутривенно на 3-й день пятидневники), рубомицином (45 мг/м² внутривенно на 3-й день), тиогуанином (100 мг/м² внутрь каждые 12 часов в течение 5 дней); 2) проведение курсов «7+3» каждые 6 недель.

 

Острые лимфобластные лейкозы. Наибольшеераспространение имеет 8 недельная двухфазная программа. Первая 4-недельная фаза включает винкристин (2 мг внутривенно в 1,8, 15 и 22-й день), рубомицин (внутривенно по 25 /м² в дни ведения винкристина), преднизолон (по 60 мг/м² внутрь с 1-го по 28-й день) и L-аспаргиназу (по 5000 ЕД/м² внутривенно с 15-го по 28-й день). Во время второй 4-х недельной фазы вводятся циклофосфан (650 мг/м² внутривенно в 29, 43, 57-й дни), цитозар (75 мг/м² внутривенно или подкожно на 31-34, 38-41, 45-58 и 52-55-й день) и 6-меркаптопурин в дозе 60 мг/м² ежедневно с 29-го по 57-й день курса.

Консолидация ремиссии проводится на 13, 17, 31 и 35-ой неделе от начала лечения и включает цитозар (по 75 мг/м² внутривенно капельно с 1-го по 5-й день) и вепезид (120 мг/м² внутривенно капельно с 1-го по 5-й день). Кроме того пациенту проводится 6 двухфазных курсов реиндукции ремиссии.

Терапия поддержания ремиссии проводится с 39-ой недели от начала лечения в течение 2 лет и включает 6-меркаптопурин (60 мг/м² внутрь ежедневно), метотрексат (20 мг/м² внутрь 1 раз в неделю), циклофосфан (200 мг/м² 1 раз в неделю).

 

Один из этапов лечения острых лейкозов профилактика нейролейкоза. При остром лимфобластном лейкозе частота развития этого осложнения достигает 30-50%. Выделяют 4 клинических варианта нейролейкоза: менингиальный симптомокомплекс, очаговое поражение головного мозга с картиной псевдотумора, изолированное поражение черепномозговых нервов, чаще всего n.facialis, n.oculomotoris, полирадикулоневрит.

Первая диагностическая люмбальная пункция с введением 15 мг метотрексата проводится до индукционного курса. При нормальном цитозе ликвора для больных острыми нелимфобластными лейкозами профилактика нейролейкоза на этом завершается. При остром лимфобластном лейкозе каждые 1-2 недели больному проводится еще 4 люмбальные пункции с введением метотрексата в той же дозе в сочетании с цитозаром (30 мг) и преднизолоном (15 мг). Возможно облучение головы в суммарной дозе 18-24 Гр.

Для лечения развившегося нейролейкоза используют те же препараты, причем эндолюмбальное введение цитостаиков проводится до 3 нормальных анализов ликвора. При достигнутой ремиссии нейролейкоза каждые полтора-два месяца необходимо эндолюмбальное введение метотрексата в дозе 10 мг и цитозара в дозе 30 мг.

 

При остром лейкозе возможно развитие многочисленных осложнений, в том числе связанных и с проводимым лечением. Наиболее часто развиваются следующие:

1. Инфекционные осложнения – наиболее часто бактериального происхождения (сепсис, пневмония), причем около 2/3 из них обусловлено грамотрицательной флорой. В 15-20% случаев инфекционные осложнения связаны с вирусами (гепес, цитомегаловирус), наиболее опасно развитие инвазивного аспергиллеза. Нередко возникают микс-инфекции. Для профилактики инфекционных осложнений с первого дня химиотерапии проводится селективная деконтаминация кишечника: за 1-2 дня до начала курса химиотерапии назначается один из противогрибковых препаратов (нистатин, кетоконазол, флюконазол), с момента начала химиотерапии назначается один из следующих неадсорбируемых антибактериальных препаратов (бисептол, офлоксацин, канамицин, полимиксин, неомицин).

У больных с агранулоцитозом и признаками инфекции проводится эмпирическая антибактериальная терапия. Все препараты вводятся парантерально через центральный катетер. После идентификации возбудителя терапия проводится, исходя из его бактериального спектра. Показанием к началу антибактериальной терапии является фебрильная лихорадка (температура 38°С отмеченная два или более раза в сутки, или 38,5°С однократно). Для лечения установленных вирусных инфекций используется ацикловир, ганцикловир, при грибковых инфекциях – амфотерицин В.

Учитывая выраженную интоксикацию, лечение инфекционных осложнений невозможно без адекватной инфузионной терапии. При этом количество вводимой жидкости должно соответствовать количеству выделенной, возмещение объема выделенной жидкости должно проводится за счет изотонических кристаллоидов (5% раствор глюкозы, изотонический раствор). Из кровезаменителей возможно использование только желатиноля.

Кроме того, для профилактики инфекционных осложнений должны проводится и противоэпидемические мероприятия (асептические условия, контролькомпонентов крови на цитомегаловирус, бактериологический контроль за состоянием организма больного и окружающей среды).

2. Геморрагический синдром – выраженная тромбоцитопения развивается приблизительно у половины больных. Профилактика и лечение этого синдрома осуществляется путем трансфузий тромбоконцентрата. Профилактическое введение тромбомассы показано при снижении количества тромбоцитов менее 10х10⁹/л у больных без признаков инфекции, а при наличии инфекционных осложнений – при уровне их 30х10⁹/л. Одна лечебная доза составляет 5-6 единиц тромбоконцентрата. В борьбе с геморрагическим синдромом дополнительно используют e-аминокапроновую кислоту, дицинон. При развитии ДВС-синдрома показано переливание свежезамороженной плазмы из расчета 10-25 мл/кг массы больного.

3. Анемический синдром – встречается у всех больных острым лейкозом. Основным методом лечения является переливание идентичного по АВО и Rh-системам эритроцитарного концентрата или отмытых эритроцитов. Показанием для гемотрансфузии является содержание гемоглобина менее 70 г/л и гематокрит 14-30%.

4. Энтеропатия. Состояние, характеризующееся поражением слизистой желудочно-ктшечного тракта и проявляющееся болями в животе, вздутием живота, частым жидким стулом. Различают следующие клинические формы: ишемический энтероколит, язвенно-некротическое поражение дистального отдела тонкой и восходящего отдела толстой кишки, геморрагическая и некротическая энтеропатия, поражение слизистой оболочки полости рта, глотки и пищевода. Профилактика энтеропатии – проведение селективной деконтаминации кишечника. При развитии энтеропатии назначение голода, ванкомицина или метронидазола, при наличии клиники более 5 суток перевод на парантеральное питание, не рекомендуется назначать препараты, тормозящие перистальтику, например имодиум.

5. Синдром лизиса опухоли – при назначении цитостатической терапии происходит быстрый лизис опухоли, что приводит к выбросу в кровь продуктов ее распада (мочевая кислота, биогенные амины), блокирующих микроциркуляцию и повреждающих мембраны клеток. Клиническими эквивалентами этого синдрома являются остра почечная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, мозговая кома. Профилактика синдрома – у больных с гиперлейкоцитозом и повышенным уровнем мочевой кислоты за 1-2 суток до начала цитостатической терапии проводится гидратация (внутривенное введение кристаллоидных растворов), назначают аллопуринол. При острых миелоидных лейкозах с гиперлейкоцитозом 50х10⁹/л в течение 5 дней назначается гидроксимочевина 50 мг в сутки, а при лимфобластных – преднизолон по 20 мг/м² 3 раза в сутки в течение 7 дней, винкристин 2 мг внутривенно в 1-ый день. Основной курс химиотерапии начинают при лейкоцитах 20-30х10⁹/л.

 

Одним из побочных действий большинства цитостатических препаратов является тошнота и рвота, в отдельных случаях принимающая тяжелые формы. Для купирования ее применяются специальные противорвотные препараты (навобан, зофран, кетрил), а так же комбинации нескольких препаратов, чаще всего антигистаминных (димедрол), седативных (реланиум) и гормональных (преднизолон).

 

Необходимо так же представить информацию студентам о трансплантации костного мозга, как одном из вариантов лечения острого лейкоза. В последние десятилетия активно используется в основном аллогенная (от родственника гистосовместимого донора) трансплантация костного мозга. Проведение ее показано больным моложе 45 лет в фазе ремиссии при наличии повышенного риска развития рецидива (это больные острым нелимфобластным лейкозом, острым лимфобластным лейкозом с исходным гиперлейкоцитозом, массивной органомегалией). При проведении трансплантации костного мозга донору дают общий наркоз и из обеих задних подвздошных остей делают примерно 200 аспираций. Набирают приблизительно 1 литр костного мозга, который затем фильтруют и вводят внутривенно реципиенту. При проведении трансплантации костного мозга 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 50-60%.

 

Следующий этап занятий посвящен разбору основных вопросов этиологии, патогенеза и классификации хронических лейкозов. На следующем этапе практических занятиях студенты знакомятся с понятием и классификацией хронических лейкозов и подробно разбирают клинику, диагностику и лечение хронического миелолейкоза и хронического лимфолейкоза.

 

Хронический лейкоз – это злокачественное опухолевое заболевание крови, которое возникает на уровне зрелых клеток.

Хронические лейкозы можно классифицировать следующим образом:

1. Хронические лейкозы миелоидной и моноцитарной природы:

- хронический миелолейкоз

- сублейкемический миелоз

- эссенциальная полицитемия

- эссенциальная тромбоцитемия

- хронический моноцитарный лейкоз

2. Хронические лейкозы лимфоидной природы: хронический лимфолейкоз.

 

Хронических миелолейкоз – это опухоль, возникающая из клеток предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Для этого вида лейкоза характерна специфическая хромосомная аномалия – транслокация 9, 22, которая приводит к образованию так называемой филадельфийской хромосомы.

Различают следующие фазы в течение хронического миелолейкоза: хроническая, прогрессирующая и бластная. Жалобы больных в хроническую фазу, как правило, ограничиваются общей слабостью, потливостью, потерей массы тела, субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом пореберье, вызванная спленомегалией. Могут быть боли в костях и диспептические явления. При физикальном осмотре может быть обнаружена гепатоспленомегалия.

Для клинического анализа крови характерны лейкоцитоз со сдвигом влево и наличием переходных форм клеток (метамиелоциты, миелоциты, промиелоциты), тромбоцитоз, иногда умеренная анемия, увеличение СОЭ. Нейтрофильный лейкоцитоз является одним из важнейших лабораторных признаков заболевания, степень выраженности его варьирует (от 20х10⁹/л до 500х10⁹/л). Может так же наблюдаться увеличение количества эозинофильных и базофильных гранулоцитов («эозинофильно-базофильная ассоциация»). В миелограмме наблюдается усиление гранулоцитарного ростка с некоторым увеличением количества молодых клеток. При этом соотношение лейкоцитарных и эритроидных элементов достигает 10:1. При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови – важный признак хронического миелолейкоза. Окончательное подтверждение диагноза хронического миелолейкоза получают после обнаружения филадельфийской хромосомы при цитогенетическом исследовании костного мозга.

 

Прогрессирующая фаза хронического миелолейкоза является клиническим отражением перехода заболевания из доброкачественно текущей в агрессивную стадию, что требует кардинальной смены врачебной тактики.

Критерии прогрессирующей фазы:

- персистирующая или прогрессирующая спленомегалия

- резистентное к терапии увеличение числа лейкоцитов

- усиление костномозгового фиброза

- дополнительные цитогенетические аномалии

- анемия или тромбоцитопения < 100х10⁹/л, не связанные с терапией

- выраженный тромбоцитоз

- базофилы в периферической крови > 20%

- бласты+ промиелоциты периферической крови >30%

- бласты периферической крови > 15%

Переход заболевания в бластную фазу знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого процесса и резко ограничивает возможности медикаментозного влияния.

Критерии бластной фазы:

- бласты периферической крови > 20%

- бласты в костном мозге > 30%

- экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бластных клеток

Лечение хронического миелолейкоза зависит от фазы заболевания. Трансплантация аллогенного костного мозга в настоящее время является единственным методом, способным излечить больного, но к сожалению ее можно провести лишь небольшому количеству пациентов. Трансплантацию костного мозга желательно проводить в срок до 12 месяцев с момента установления диагноза.

Препараты интерферона a стали в настоящее время стандартной терапией для большинства пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом. Механизм их действия окончательно не изучен, но их эффективность связывают с: прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки, активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток, усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения. Существуют следующие препараты интерферона a - Роферон А, Реаферон, Интрон А, Вэллферон (содержит лимфобластный интерферон a_n1). Препараты интерферона a более эффективны в ранней хронической фазе заболевания. Назначают дозу 5 млн МЕ/м² ежедневно или 5 дней в неделю. Если возникают выраженные токсические эффекты альтернативой является терапия в сниженных дозах (10-15 млн МЕ в неделю). В настоящее время созданы модифицированные формы интерферона a - пегилированный интерферон (Пегинтрон, Пегасис).

Одно из важнейших мест в лечение хронического миелолейкоза занимает химиотерапия. При этом используют два препарата – гидроксимочевину и миелосан. Гидроксимочевину применяют в дозе 2-3 г в сутки в период индукции клинико-гематологической ремиссии, а для поддержания ремиссии в дозе 0,5-2 г в сутки. Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100-150х10⁹/л назначают 8 мг, при 90-100х10⁹/л – 6-8 мг, при 60-80х10⁹/л – 6 мг, при 30-50х10⁹/л – 4 мг, при 15-20х10⁹/л – 2 мг в сутки. При уровне лейкоцитов ниже 15х10⁹/л препарат назначают по 2 мг 2-3 раза в неделю. После достижения ремиссии может проводиться поддерживающее лечение – прием препарата по 2-4 мг 1-3 раза в 7-10 дней.

В прогрессирующей фазе и при бластном кризе стандартная химиотерапия малоэффективна, применяют полихимиотерапю.

 

Хронический лимфолейкоз – злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. Хронический лимфолейкоз встречается преимущественно у людей пожилого и среднего возраста. Поскольку при этом заболевании поражается лимфатическая система, характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы и в предрасположенности к аутоиммунным осложнениям (гемолитическая анемия и тромбоцитопения).

Абсолютное большинство пациентов страдает В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Т-клеточный вариант имеет ярко выраженные особенности: быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложнения и резистентность к проводимой терапии.

В гематологической практике встречаются редкие и атипичные формы хронического лимфолейкоза – волосатоклеточный лейкоз, болезнь Сезари, пролимфоцитарный хронический лимфолейкоз.

Существует следующая классификация стадий хронического лимфолейкоза:

0 – только лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 15х10⁹/л)

I – лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов

II – лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезенки

III – лимфоцитоз в периферической крови и/или костном млзге и анемия

IV – лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения

Жалобы пациентов в начальной стадии ограничиваются повышенной слабостью, иногда потливостью. В дальнейшем появляются жалобы на боли и тяжесть в левом подреберье, и пациент может самостоятельно заметить рост лимфоузлов. Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов, а в дальнейшем присоединением желтухи и высыпаний на коже геморрагического характера (связаны с развитием гемолитической анемии и тромбоцитопении).

При осмотре можно отметить увеличение лимфатических узлов всех групп. Консистенция лимфоузлов мягко-эластическая, они подвижны. Выявляется спленомегалия.

При анализе периферической крови обнаруживается лейкоцитоз различной степени выраженности, сопровождающейся абсолютным лимфоцитозом. Могут отмечаться нормохромная анемия и тромбоцитопения, обычно увеличено число ретикулоцитов.

В миелограмме также регистрируется значительное увеличение количества элементов лимфоидного ряда, в основном за счет зрелых лимфоцитов. Для верификации диагноза обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. При хроническом лимфолейкозе обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоуза зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт.

Дальнейшее обследование уточняет объем опухолевого поражения. Показано рентгеновское исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерная томография.

Для такой атипичной формы хронического лимфолейкоза как болезнь Сезари характерно поражение кожи, в основе которой лежит лимфатическая инфильтрация. В диагностике ведущее место занимает биопсия кожи.

Лечение хронического лимфолейкоза проводится в зависимости от стадии заболевания. В 0 стадию значительное число пациентов не получает специального лечения. Прогрессирование заболевания (рост лейкоцитоза, увеличение лимфоузлов, селезенки) требует применения цитостатических препаратов. Чаще всего используют хлорбутин. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение можно сочетать с назначением глюкокортикостероидов. В последнее время для лечения злокачественно протекающих форм данного заболевания используют флударабин. Его вводят в дозе 25 мг/м² 3 дня подряд. Интервалы между курсами составляют 1 месяц.

 

В заключении преподаватель дает задание на дом, ориентировочные вопросы для самостоятельной подготовки и рекомендуемую литературу.

 

Рекомендуемая литература по теме «Лейкозы»:

 

1) Вуд М., Банн П. Секреты гематологии. Пер с англ.- Москва: Бином, 1997

2) Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. Под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2001

3) Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.: Медицина, 1990

4) Окороков А.Н. «Диагностика болезней внутренних органов», т. М.: Мед. лит. 2000

5) Окороков А.Н. «Лечение болезней внутренних органов», т. 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Мед. лит. 1999

6) Основы клинической гематологии. Под редакцией В.Г.Радченко. С-Пб., 2003

7) Руководство по гематологии /под ред. Воробьева А.И. - М., 1978

8) Руководство по гематологии. В 2-х томах /под ред. Воробьева А.И. - М., 1985

 

Приложение 1.

Морфологические варианты нелимфобластных лейкозов в соответствии с FAB-классификацией

 

1. Острый миелобластный недифференцированный лейкоз (М0)

- бластные клетки не могут быть определены как миелоидные обычными морфологическими и цитохимическими методами, но при ультраструктурном исследовании в них обнаруживаются пероксидазноположительные гранулы, или при иммунофенотипировании на их поверхности определяется хотя бы один маркер миел

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: