Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

Химическая несовместимость




Химическая несовместимость может встретиться в прописи любой лекарственной формы, но в большей степени и активнее — в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой (вод­ной), особенно в растворах, подлежащих стерилизации.

Химическая несовместимость может быть обусловлена в основ­ном реакциями обмена, нейтрализации, гидролиза, разложения, комплексообразования и окислительно-восстановительными про­цессами. Результатами химического взаимодействия могут быть все отмеченные выше визуально регистрируемые проявления (обра­зование осадка, изменение цвета, выделение газов, появление запаха, воспламенение или даже взрыв). Наибольшую опасность представляет несовместимость без внешних проявлений, так как в этом случае недоброкачественный препарат может быть отпу­щен из аптеки.

Химическая несовместимость также может иметь потенциаль­ный характер и обусловлена химическим происхождением веществ, соотношением компонентов, значением рН, факторами внешней среды.

Процессы, протекающие без внешнего проявления. Наиболее часто этот вид фармацевтической несовместимости имеет место при выписывании сердечных гликозидов, антибиотиков, фермен­тов, витаминов в составе сложных прописей. Так, при выписыва­нии сердечных гликозидов совместно с настойками или настоями, имеющими кислый характер среды (настой травы горицвета весен­него, настойка ландыша, настой или настойка валерианы, кис­лота никотиновая и другие витамины) через сутки после изготов­ления наблюдается снижение активности сердечных гликозидов на 80%. В щелочной среде (настой травы горицвета или листьев наперстянки и другие с натрия барбиталом, кофеином —натрия бензоатом и т. п.) активность сердечных гликозидов снижается на 60% и продолжает снижаться в процессе хранения.

Пример 22. 12

Rp.: Infusi folorum Digitalis 0, 5: 200 ml

Natrii hydrocarbonatis 4, 0

Liquoris Ammonii anisati 4 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В щелочной среде сердечные гликозиды наперстянки гидроли-зуются, активность продуктов гидролиза в 10— 15 раз меньше ак­тивности гликозидов.

Примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с не­которыми лекарственными веществами. Например, адреналин, этанол, водород пероксид разрушают пенициллин и, следова-


тельно, вызывают его инактивацию. Визуально это не фиксиру­ется.

Пепсин и панкреатин несовместимы с кислотой аскорбиновой и другими сильными кислотами. По данным И. А. Муравьевой, В. Д. Козьминой, А. Н. Кудриной (1978), в сочетании: пепсин, кис­лота хлористоводородная, кислота аскорбиновая только 1/10 аскор­биновой кислоты от массы пепсина не снижает его ферментатив­ной активности. Активность пепсина, трипсина, панкреатина сни­жают настойки, выписанные в микстурах, например, настойка по­лыни, которая может быть выписана для стимуляции аппетита, или настойка мяты, выписанная для стимуляции деятельности ЖКТ и др.

Пример 22. 13

Rp.: Acidi hydrochlorici Pepsini

Pancreatini ana 4, 0

Tincturae Absinthii 10 ml

Acidi ascorbinici 2, 0

Aquae purificatae 200 ml

MDS. По 1 десертной ложке перед едой

Если изготовить препарат поданной прописи, произойдет инак­тивация панкреатина в кислой среде, а пепсина — в избытке кис­лоты аскорбиновой и обоих ферментов — в присутствии настойки полыни.

Жирорастворимые витамины в присутствии окислителей или кислорода воздуха при неправильном хранении теряют активность или даже переходят в токсичные для организма соединения, на­пример эргокальциферол при окислении дает токсистерин и суп-растерин. Не менее сложным изменениям могут подвергаться и водорастворимые витамины. Например, рибофлавин разрушает тиамин, но при одновременном присутствии кислоты аскорбино­вой этого не происходит (глазные капли).

Химическая несовместимость может проявиться в организме больного под действием биологических жидкостей (желудочного сока, плазмы, слезной жидкости и др.).

Пример 22. 14

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 1 % 200 ml

Kalii iodidi 4, 0

Natrii nitritis 2, 0

Coffeini Natrii benzoatis 5, 0

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

При изготовлении и хранении препарата изменений не про­изойдет, так как в щелочной среде разложения натрия нитрита не будет, но в кислой среде желудка натрия нитрит окисляет


калия йодид. Наблюдается выделение йода в разовой дозе 0, 22 г, что в 10 раз превышает ВСД (0, 02 г).

Процессы, протекающие с внешними проявлениями. Наиболее распространенным проявлением химической несовместимости служит образование осадка, например, оснований алкалоидов и азотистых оснований (табл. 22. 2); солей алкалоидов и азотистых оснований (галогенидов, бензоатов, сульфатов, салицилатов, со­лей сульфоихтиоловых кислот и др.); органических кислот (бен­зойной, салициловой, барбитуровой, кислой формы сульфани­ламидов и др.); солей и соединений щелочноземельных металлов (каль­ция, магния); солей и соединений тяжелых металлов (меди, свин­ца, цинка, висмута и др.).

Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков оснований алкалоидов и азотистых оснований. Алкалоиды и азоти­стые основания, как правило, слабые основания и вытесняются из солей более сильными основаниями.

Кроме выше перечисленных оснований (см. табл. 22. 2) в ще­лочной среде выпадают основания дикаина, новокаина, атропи­на и др.

Пример 22. 15

Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30% 10 ml

Dicaini 0, 1

MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза

При изготовлении лекарственной формы жидкость становится опалесцирующей, а при отстаивании выпадает мелкодисперсный

Таблица 22. 2 Растворимость в воде некоторых органических оснований

Название основания Растворимость основания Растворимость по ГФ
Термин Количество растворителя на 1, 0 г вещества
Папаверин 1: 50000 Практически нерастворим Более 10000
Морфин Хинин Димедрол 1: 10000 1: 1660 1: 1250 Очень малорастворим 1: 1000-1: 10000
Дибазол Этилморфин Атропин Кодеин 1: 1000 1: 500 1: 460 1: 150 Малорастворим 1: 100-1: 1000
Эфедрин 1: 100 Умеренно растворим 1: 30-1: 100
Пилокарпин 1: 30 Растворим 1: 10- 1: 30

осадок, так как под влиянием щелочной среды сульфацил-натрия выпадает осадок основания дикаина. Одновременно в осадке со­держится часть сульфацила, который малорастворим (1: 200). В ще­лочной среде неустойчивы также дибазол, этакридина лактат, ди­медрол и другие лекарственные вещества (вытеснение и осажде­ние нерастворимого основания).

Значения рН водных растворов некоторых веществ

Темисал..................................................... 11, 18-11, 83

Натрия барбитал......................................... 10, 0—10, 5

Натрия бензоат............................................. 10, 0

Натрия норсульфазол.................................... 9, 1 — 10, 5

Кодеин............................................................. 9, 5

Барбамил................................................... 9, 10—9, 55

Натрия гидрокарбонат....................................... 9, 0

Гексаметилентетрамин............................... 8, 14—8, 80

Амидопирин.............................................. 8, 0—8, 4

Кофеин — натрия бензоат........................... 7, 0

Натрия сульфацил..................................... 7, 4—9, 65

В случае присутствия в прописях натрия тетрабората взаимо­действие, связанное со щелочным характером среды, предотв­ращают, добавив глицерин. В зависимости от концентрации гли­церина можно получить значения рН от щелочного до кислого. Можно заменить натрия тетраборат (по согласованию с врачом) кислотой борной или рекомендовать врачу выписать два раство­ра отдельно, но в этом случае должны быть даны пациенту реко­мендации интервала применения, например глазных капель, иначе осадок будет образовываться на слизистой глаза, что крайне опасно.

Растворимые, умеренно растворимые и малорастворимые ос­нования (пилокарпин, кодеин, эфедрин и др.) могут находиться в растворе, в зависимости от его объема. Вещества фенольного характера (морфин, сальсолин, пилокарпин) в избытке щелочей образуют растворимые феноляты. Пилокарпина гидрохлорид в избытке гидроксильных ионов переходит в изопилокарпин, кото­рый не обладает фармакологическим действием.

Некоторые органические основания способны осаждаться даже при слабокислой реакции среды раствора. Например, рН осажде­ния папаверина из 1 % раствора — 5, 9; морфина — 6, 3.

Процесс взаимодействия в каждом конкретном случае будет обусловлен происхождением вещества, соотношением компонен­тов и величиной рН. Так, А. Фелсберг и В. Шидловска установи­ли, что в любых, встречающихся в рецептах концентрациях, но­вокаин несовместим только с темисалом (рН 11, 18— 11, 83) и бар-бамилом (рН 9, 1—9, 55), с натрия барбиталом и натрия тетрабо-ратом — только при условии, что концентрация новокаина — не


менее 1, 5 %, с эуфиллином — только при условии, что эуфилли-на не менее 2%, при этом осадок появляется через 3 — 4 дня. С остальными веществами щелочного характера основание ново­каина не выделяется.

Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков производных алкалоидов группы пурина. Наиболее часто в прописях рецептов выписывают: кофеин — натрия бензоат (рН 7, 0), эуфиллин (комплекс теофиллина и этилендиамина) (рН 9, 0). Эти веще­ства устойчивы только в сильнощелочной среде. Осадки кофеина (растворимость 1: 80), теобромина (1: 500), теофиллина (1: 200), а также бензойной или салициловой кислот образуются в присут­ствии органических кислот (аскорбиновой, никотиновой), тиа­мина бромида, углекислого газа, растворенного в воде; сиропов, настоек, водных извлечений, аммония бромида, солей других ал­калоидов, имеющих кислый характер среды; растворов натрия гидрокарбоната.

Пример 22. 16

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 10% 30 ml

Solutionis Coffeini 20 % 20 ml

Solutionis Thiamini bromidi 5 % 10 ml

Acidi ascorbinici 1, 5

MDS. По 20 капель З раза в день после еды

В кислой среде раствора выпадает обильный осадок, содержа­щий как кофеин, так и кислоту бензойную (растворимость 1: 400). Умеренно растворимое основание кофеина выпадает в осадок при концентрациях кофеин —натрия бензоата только более 3 %. В та­ких высоких концентрациях в микстурах кофеин — натрия бензоат выписывают редко, следовательно, осадок чаще будет наблюдаться при изготовлении лекарственной формы «капли».

Пример 22. 17

Rp.: Solutionis Euphyllini 2, 5% 10 ml Dimedroli 0, 1

MDS. По 5 капель З раза в день

Образуется белый кристаллический осадок сильнодействующих веществ, который состоит из основания димедрола (растворимость 1: 1250) и теофиллина (1: 200). Для растворения образовавшихся осадков выписанного объема воды недостаточно. Проблема не­совместимости может быть решена одним из перечисленных выше способов — заменой на фармакологический аналог, изменением лекарственной формы (капли — на раствор большего объема или микстуру и др.)

При изготовлении растворов, содержащих производные груп­пы пурина, обязательным условием является кипячение воды для удаления углекислого газа.


Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков солей алкалоидов и азотистых оснований. В табл. 22. 3 указаны усло­вия образования таких осадков.

Установлено, что гидройодиды алкалоидов и азотистых осно­ваний хуже растворимы в воде, чем соответствующие гидробро­миды.

При совместном присутствии в прописи бромида и йодида в первую очередь следует ожидать образования осадка гидройодида как менее растворимого в воде.

Пример 22. 18

Rp.: Solutionis Aethylmorphini hydrochloridi 0, 5 10 ml Natrii iodidi 0, 4

М DS. По 15 — 20 капель 3 раза в день

Образующийся этилморфина гидройодид в первый момент на­ходится в растворе, но через некоторое время выпадает в осадок под

влиянием избытка йодид-ионов. Аналогичная картина наблю­дается при сочетании этилморфина гидрохлорида с натрия бро­мидом (этилморфина бромид), натрия салицилатом (этилморфи­на салицилат).

Следует обратить внимание, что в микстурах объем может ока­заться достаточным для растворения образующихся соединений, но в лекарственной форме «капли» из-за недостаточности объема осадки, как правило, образуются. Особенно это касается лекар­ственных веществ, для которых установлена норма отпуска по одному рецепту (наркотические и др.).

Пример 22. 19

Rp.: Codeini phosphatis 0, 2

Natrii bromidi 3, 0

Adonisidi 10 ml

MDS. По 20 капель З раза в день

При изготовлении капель будет образовываться осадок коде­ина гидробромида. Следует рекомендовать врачу выписать мик­стуру с соответствующим пересчетом доз разового и суточного приема.

Пример 22. 20

Rp.: Solutionis Chinini hydrochloridi 1 % 10 ml

Zinci sulfatis 0, 05

MDS. По 2 капли в оба глаза 3 раза в день

В результате реакции обмена образуется хинина сульфат, рас­творимость которого 1: 840. Осадок обладает раздражающим дей­ствием. Оба вещества относятся к списку Б и выделять их из пропи­си нельзя. Глазные капли не могут быть изготовлены и отпущены больному.

Осадки солей алкалоидов и азотистых оснований
Нерастворимые соли Условия образования нерастворимых солей
алкалоидов азотистых оснований алкалоидов азотистых оснований
Все бензоаты (кроме бензоата этилморфина) Только бензоат дибазола Осадок папаверина бензоата Сразу: папаверина гидрохлорида не менее 0, 5 %; натрия бензоата не менее 1 %. Через сутки: папаверина гидрохлорида — любая концентра­ция; натрия бензоата 0, 5 % Осадок бензоата дибазола: дибазола — 0, 05 %. Натрия бензоата или кофеина-натрия бензоата — 0, 1 %. Осадок бензоата димедрола: димедрола не менее 1 %. Натрия бензоата — не менее 2%
Салицилаты Салицилат дибазола Салицилат димедрола Осадок салицилата папаверина Папаверина гидрохлорида не более 0, 1% Натрия салицилата более 5 % Сразу: дибазола более 0, 05 %. Через сутки — натрия салицилата 1 %; дибазола менее 0, 05 %; димедрола более 0, 2 %; натрия салицилата более 5 %
Все галогениды (кроме эфедрина гидробромида) Все галогениды Галогениды этилморфина Этилморфина гидрохлорида не менее 0, 5 % (концентрация возможна только в лекарственной форме «капли») Взаимодействие с йодом в растворе калия йодида, йодидами и бромидами калия, натрия, аммония
Сульфаты (кроме атропина сульфата) Все сульфаты Взаимодействие с сульфатами натрия, магния, цинка и др. Взаимодействие с сульфатами натрия, магния, цинка, атропина и др.

Пример 22. 21

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0, 2 % 200 ml

Natrii sulfatis 20, 0

MDS. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Если при изготовлении микстуры применить прием раздель­ного растворения, а затем оба раствора слить, сначала раствор будет прозрачным, а через 2-3 ч образуется обильный белый осадок папаверина сульфата, чему способствует избыточное ко­личество одноименных (сульфат) ионов.

Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков {газов) органических и неорганических кислот. Осадки образуются в результате реакций обмена между кислотами (аскорбиновой, ни­котиновой, хлористоводородной, лимонной), другими вещества­ми кислого характера (настоев, настоек, витаминами, аммония бромидом, солями слабых оснований и сильных кислот и др.) с натрия бензоатом, кофеином —натрия бензоатом, натрия сали-цилатом, натрия барбиталом, барбамилом, натрия сульфацилом, норсульфазолом и другими солями барбитуровой кислоты и суль­фаниламидов. Исследованиями установлено, что бензойная кис­лота не выпадает в осадок только при концентрациях натрия бен-зоата менее 0, 5 %.

Пример 22. 22

Rp.: Natrii salicylatis 5, 0

Natrii benzoatis 2, 0

Solutionis Acidi ascorbinici 1 % 150 ml

MDS. По 1 десертной ложке 3 раза вдень

Выпадающие в осадок кислоты: бензойная (растворимость 1: 400) и салициловая (1: 500) обладают раздражающим действи­ем, осадки трудно ресуспендируются. Отпускать составы, содер­жащие бензойную и салициловую кислоты в осадке, нельзя.

Из производных барбитуровой кислоты барбамил гораздо бо­лее чувствителен к кислой среде. Он дает осадок 5-этил, 5-изо-амилбарбитуровой кислоты не только с кислотами, но и с экст­рактами, настойками, солями кислого характера: новокаином, эфедрина гидрохлоридом, кодеина фосфатом. Осадок выпадает даже под действием щелочного эуфиллина. С кислотами осадок выпада­ет уже при концентрации барбамила 0, 2 % и более, с остальными компонентами кислого характера — при содержании 0, 5 % и бо­лее.

Натрия барбитал устойчив не только в щелочной и нейтраль­ной среде, но и в слабокислой. Осадок 5, 5-диэтилбарбитуровой кислоты образуется только под влиянием кислот, например, ас­корбиновой, никотиновой и других и только при условии содер­жания натрия барбитала не менее 0, 75 %.


Пример 22. 23

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3 % 100 ml

Acidi ascorbinici 1, 0

Barbitali-natrii 2, 0

Tincturae Valerianae 10 ml

MDS. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Из 0, 5 % раствора натрия барбитала осадок барбитала не выде­ляется даже под действием кислот, так как не превышается при этом предел растворимости осадка 1: 170.

При изготовлении микстур, содержащих растворимые соли барбитуратов совместно с веществами кислого характера, следует учитывать, что осадок может появиться не сразу, а через некото­рое время, особенно, если в прописи присутствуют вещества ще­лочного характера, способные замедлить этот процесс.

Пример 22. 24

Rp.: Solutionis Natrii sulfacyli 10% 10 ml

Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1: 1000 2 ml MDS. По 2 капли З раза в день в оба глаза

В осадке будет кислая форма сульфацила; растворимость 1: 200. Глазные капли изготовить и отпустить нельзя. В раствор (для сни­жения кислой реакции среды) можно добавить 0, 07 г натрия гид­рокарбоната.

Изменение реакции среды путем добавления натрия гидрокар­боната позволяет предотвратить взаимодействие, связанное с кис­лотами (аскорбиновой, никотиновой и др.). Для нейтрализации 1, 0 г кислоты аскорбиновой требуется добавить 0, 48 г натрия гид­рокарбоната; для нейтрализации 1, 0 г кислоты никотиновой — 0, 69 г.

Если изготовить раствор состава, г:

Natrii thiosulfatis............................................ 1, 5

Acidum ascorbinicum.......................................... 0, 3

Aqua purificata................................................... 30 ml

без добавления натрия гидрокарбоната, произойдет выделение серы.

В рецептуре часто встречаются прописи, содержащие натрия норсульфазол, стрептоцид растворимый. В этом случае в водной среде будет образовываться кислая форма норсульфазола (раство­римость 1: 2000) или стрептоцид (малорастворимый).

Несовместимые сочетания, обусловливающие образование осадков солей щелочноземельных металлов. Из группы щелочноземельных металлов наиболее часто в прописях рецептов присутствуют соли кальция и магния (кальция хлорид, магния сульфат).


Соли щелочноземельных металлов могут образовывать нерас­творимые соединения с алкалоидами, ферментами, антибиоти­ками, сульфаниламидами, барбитуратами.

Например, при сочетании натрия барбитала в концентрации 1 % и более с кальция хлоридом образуется осадок, состоящий из кальция барбитала и гидрооксида кальция.

При взаимодействии с натрия гидрокарбонатом образуются осадки соответствующих карбонатов. Карбонаты хорошо распре­деляются по всему объему препарата, и микстуры, содержащие их, как правило, отпускают с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать» (кроме растворов для инъекций — растворы натрия гидрокарбоната, раствор Рингера —Локка).

Кальция хлорид и магния сульфат образуют осадки с солями фосфорной, бензойной, салициловой кислот, при совместном их выписывании образуется кальция сульфат (гипс), который не об­ладает терапевтическим эффектом.

В 5 % растворе кальция хлорида при добавлении 1, 5 % раство­ра натрия салицилата образуется осадок, который трудно рас­пределяется. Такой препарат не изготавливают и не отпускают из аптеки.

Несовместимые сочетания, обусловливающие образование нераство­римых солей и других соединений тяжелых металлов. Серебра нит-рат, свинца ацетат, висмута нитрат основной (жидкость Бурова), меди сульфат и другие образуют: нерастворимые галогениды; с натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и другими веще­ствами, обусловливающими щелочную реакцию среды; осадки гидрооксидов соответствующих металлов; нерастворимые соли с органическими кислотами (салицилаты, бензоаты и т. п.); соли сульфоихтиоловых кислот; осадки с алкалоидами (реактивы Дра-гендорфа, Майера), сердечными гликозидами, антибиотиками, ферментами, гормонами с полной их инактивацией; таннаты.

Пример 22. 25

Rp.: Unguenti Kalii iodidi 30, 0

Solutionis Plumbi subacetatis 2 ml

Misce fiat unguentum

DS. Мазь для втирания в суставы

При смешивании мази калия йодида с раствором свинца аце­тата основного мазь приобретает ярко-желтый цвет в результате образования токсичного свинца йодида.

Пример

Rp.: Zinci sulfatis 0, 1 Tannini 0, 1

Solutionis Acidi borici 2 % 100 ml

MDS. Примочка


В осадке — танат цинка. Примочку изготовить и отпустить нельзя. Следует рекомендовать врачу выписать два раствора с рекоменда­цией по особенностям применения.

Несовместимые сочетания, обусловливающие комплексообразова-ние. Это достаточно распространенный процесс, который может проходить с разными визуальными проявлениями.

При сочетании с танином, дубильными веществами отваров толокнянки, коры дуба, калины, экстракта боярышника, насто­ев травы перца водяного, листьев крапивы нерастворимые или малорастворимые танаты образуют: сердечные гликозиды (настой травы горицвета весеннего, листьев наперстянки, адонизид, на­стойка ландыша и др.); алкалоиды, азотистые основания и их соли (омнопон, кодеина фосфат, платифиллина гидротартрат, кофеи­на— натрия бензоат и др.).

Реакцию образования танатов используют, как известно, для идентификации алкалоидов.

Пример 22. 26

Rp.: Decocti foliorum Uvae ursi 6, 0: 200 ml Omnoponi 0, 1

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае дубильные вещества толокнянки осаждают та­наты алкалоидов опия.

Пример 22. 27

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3 % 200 ml

Extracti Crataеgi 8 ml

Adonisidi 4 ml

Papaverini hydrochloridi 0, 4

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

С дубильными веществами экстракта боярышника реагируют сердечные гликозиды адонизида и папаверина гидрохлорид. Обра­зуется обильный осадок. Если жидкий экстракт боярышника вы­вести из прописи, все равно образуется осадок папаверина гидро­бромида. Пример 22. 28

Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0, 6

Extracti Crataegi fluidi 50 ml

MDS. По 20 капель З раза в день

При сочетании платифиллина гидротартрата с экстрактом бо­ярышника образуется аморфный, ядовитый осадок танната пла­тифиллина. Если при этом с дубильными веществами реагируют и другие компоненты лекарственной формы, то осадки образуются более обильные.


Пример 22. 29

Rp.: Tincturae Convallariae

Tincturae Leonuri ana 6 ml

Extracti Crataegi fluidi 8 мл

MDS. По 30 капель З раза в день

Дубильные вещества экстракта боярышника осаждают сердеч­ные гликозиды настойки ландыша. Следует настойку ландыша отпустить отдельно.

Изменение цвета наблюдается при изготовлении мази, содер­жащей йод, калия йодид, гексаметилентетрамин, мазь цинко­вую. При растворении йода в насыщенном растворе калия йодида, растворении гексаметилентетрамина и совместном введении лекарственных веществ в состав мази цинковой образуется ком­плекс — тетрайод гексаметилентетрамин. Следует использовать прием раздельного изготовления масс и последующего осторож­ного смешивания. Процесс взаимодействия в вязкой среде замед­ляется.

Несовместимые сочетания, обусловливающие гидролиз и разложе­ние. Процессы гидролиза характерны для солей, образованных сла­бым основанием и сильной кислотой или сильным основанием и слабой кислотой и веществ, содержащих сложноэфирную и дру­гую группировку, способную гидролизоваться (атропин, платифиллин, дикаин, промедол, тифен, пенициллин и др.). В резуль­тате гидролиза образуются спирты, фенолы, органические кис­лоты и другие продукты гидролитического расщепления. Напри­мер, новокаин после гидролиза соли гидролизуется до n-амино-бензойной кислоты и диэтиламиноэтанола; атропин — до тропанола и троповой кислоты, скополамин — до скопина и троповой кислоты.

Значительное влияние при этом оказывают рН, температура (стерилизация усугубляет процессы гидролиза). Инъекционные и другие стерильные растворы таких веществ изготавливают с при­менением соответствующих стабилизаторов, ингибирующих про­цесс гидролиза. Фармакологическое действие лекарственных ве­ществ, подвергшихся гидролизу, теряется, иногда образуются более ядовитые продукты.

Пример 22. 30

Rp.: Acidi nicotinici 1, 0

Natrii nitritis 0, 5

Natrii hydrocarbonatis 0, 7

Aquae purificatae 200 ml

MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день

При нагревании следует растворить кислоту никотиновую (спи­сок Б), после охлаждения раствора добавить натрия нитрит (спи-


сок Б), в последнюю очередь — натрия гидрокарбонат (вещество общего списка).

Если микстуру изготовить по правилам технологии, описан­ной ранее, произойдет разложение натрия нитрита в среде нико­тиновой кислоты. Изменив технологию, несовместимость удается предотвратить. После охлаждения раствора кислоты никотиновой растворяют натрия гидрокарбонат и только после этого — натрия нитрит.

Водные растворы тетрациклина и окситетрациклина гидрохло­ридов при хранении мутнеют вследствие гидролиза и осаждения оснований антибиотиков. При гидролизе левомицетина, особен­но в щелочной среде, образуется желтое окрашивание, переходя­щее в красно-оранжевое. При более глубоком разложении выпа­дает осадок кирпично-красного цвета. Для реакций разложения характерно изменение цвета, появление запаха, выделение газов, но возможно и отсутствие визуальных признаков.

При совместном выписывании в рецепте гексаметилентетра­мина и кислоты хлористоводородной происходит разложение гек­саметилентетрамина с образованием формальдегида, который ощущается по запаху. Разложение при изготовлении наблюдаться не будет в случае выписывания на 1, 0 г гексаметилентетрамина не более 3 мл 8 % кислоты (1, 0 г гексаметилентетрамина — 0, 26 г водорода хлорида).

Гидролиз гексаметилентетрамина в любом случае произойдет в кислой среде желудка. Выделяющийся формальдегид оказывает антисептическое действие. При назначении терапевтических доз гексаметилентетрамина происходит выделение формальдегида в небольшом количестве и побочного действия не возникает. Гекса­метилентетрамин назначают внутрь по 0, 5—1, 0 г, внутривенно 5—10 мл 40 % раствора.

Под влиянием веществ, обусловливающих щелочную реакцию среды (натрия гидрокарбоната, натрия барбитала и др.), происхо­дит разложение хлоралгидрата с образованием хлороформа.

Пример 22. 31

Rp.: Chlorali hydrati

Barbitali-natrii ana 2, 0

Infusi radicis Althaeae

Aquae Menthae ana 60 ml

MDS. По 1 десертной ложке 2 раза в день

В щелочной среде, обусловленной присутствием натрия барби тала, последует разложение хлоралгидрата с образованием хлоро форма, который ощутим по характерному запаху.

Несовместимые сочетания, обусловливающие окислительно-восста новительные реакции. Наиболее часто окислительно-восстанови тельные процессы проходят в лекарственных формах с жидком


дисперсионной средой, а также в мазях, суппозиториях, порош­ках (при их увлажнении) и других лекарственных формах. Повы­шение значения рН, как правило, ускоряет окислительно-вос­становительные процессы.

Реакции идут в присутствии окислителей (калия перманганата, водорода пероксида, серебра нитрата, цинка оксида, хлора­мина, йода, брома и др.), восстановителей (фенола, морфина, апоморфина, адреналина, новокаина, эфедрина, кислоты аскор­биновой, резорцина, анальгина, натрия салицилата, фурацили-на, витаминов, антибиотиков, ферментов и многих других). Эти реакции чаще всего сопровождаются изменением цвета, выделе­нием газов, возможно образование осадков (например, диоксида марганца при восстановлении калия перманганата).

Изменение цвета наблюдается при окислении самых различ­ных веществ. Например, адреналин при окислении переходит в красный неактивный адренохром. Краснеют также растворы мор­фина, физостигмина, резорцина, натрия салицилата. Продукт окисления резорцина обладает рвотным действием. Желтый цвет приобретают анальгин, тиамина бромид и хлорид (неактивный тиахром). Темнеет аминозин; апоморфин переходит в неактивное производное зеленого цвета.

При окислении антибиотиков могут наблюдаться следующие изменения цвета: препараты тетрациклина приобретают фиоле­товую окраску, окситетрациклина — пурпурно-красную, хлортетрациклин — синюю, переходящую в зеленую и оливковую. При окислении основания тетрациклина образуется золотисто-желтый осадок.

Примером выделения газа может служить мазь следующего со­става:

Пример 22. 32

Rp.: Perhydroli 6, 0 Resorcini

Natrii tetraboratis 2, 0 Lanolini

Vaselini ana 15, 0 MDS. Мазь

Водорода пероксид (пергидроль) разрушается в присутствии щелочей, в данном случае — натрия тетрабората, и окисляет фе­нолы, в данном случае — резорцин. Наблюдается бурное выделе­ние кислорода, мазь буреет и вспучивается подобно бродящему тесту. Такую мазь отпускать нельзя.

Пример 22. 33

Rp.: Solutionis Kalii permanganates 1: 2000

Solutionis Furacilini 1: 5000 ana 50 ml

MDS. Для полосканий


Отмечается изменение цвета и выпадает бурый осадок диокси­да марганца с потерей антимикробного действия.

Окислительно-восстановительные процессы в значительной степени зависят от факторов внешней среды.

Пример 22. 34

Rp.: Bismuthi subnitratis 2, 0 Zinci oxydi Glycerini ana 10, 0 Aquae purificatae ad 100 ml MDS. Наружное

При хранении во флаконе светлого стекла цинка оксид под влиянием света окисляет глицерин до альдегида, который в свою очередь восстанавливает висмута нитрат основной до металличе­ского висмута. В результате суспензия темнеет.

Пример 22. 35

Rp.: Euphyllini 0, 1

Thiamini bromidi 0, 05

Misce fiat pulvis

Da tales dosеs N. 10

Signa. По 1 порошку 3 раза и день

Вскоре после изготовления порошки желтеют. Тиамин в при­сутствии щелочного эуфиллина легко окисляется кислородом воз­духа, образуя неактивный тиохром желтого цвета.

Влияние влажности воздуха на процессы взаимодействия де­монстрирует следующий пример:

Пример 22. 36

Rp.: Acidi ascorbinici 0, 15

Euphyllini 0, 1

Miscе, fiat pulvis

Da talеs doses N. 10

Signa. По 1 порошку З раза в день

Смесь увлажняется и желтеет. В увлажненной массе идет про­цесс образования этилендиамина аскорбината, который затем окисляется с образованием продукта желтого цвета.

Пример 22. 37

Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 10% 10 ml

Solutionis Adrеnalini hydrochloridi 1: 1000 2 ml MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза

В растворе адреналина гидрохлорид легко окисляется, особен­но в щелочной среде.

Сразу же в процессе изготовления капли приобретают крас­новато-бурый цвет.


При растирании в ступке сильных окислителей с восстанови­телями окислительно-восстановительный процесс может идти настолько бурно, что смесь воспламеняется или взрывается. Такие явления могут наблюдаться при растирании или смешивании ка­лия перманганата или хлорамина с глицерином, маслами, саха­ром, скипидаром, этанолом, серой; при быстром смешивании растворов йода со скипидаром и др.

Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кис­лот, щелочей и окислителей, частично или полностью инактиви-руясь, что иногда сопровождается образованием ядовитых осад­ков других лекарственных веществ.

Пример 22. 38

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2% 200 ml Adonisidi 8 ml

Natrii nitritis 1, 0

Analgini 3, 0

Papaverini hydrochloridi 0, 5

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

При изготовлении лекарственной формы папаверина гидро­хлорид взаимодействует с натрия нитритом. В осадок выпадает основание папаверина, а образующаяся азотистая кислота окис­ляет сердечные гликозиды адонизида. Жидкость приобретает не­приятный запах и содержит ядовитый осадок.

Пример 22. 39

Rp.: Resorcini Antipyrini

Natrii hydrocarbonatis ana 3, 0

Extracti Belladonnae 0, 15

Aquae purificatae 200 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Резорцин, как и другие фенолы, в щелочной среде легко окис­ляется кислородом воздуха. Продукты окисления оказывают рвот­ное действие.

Пример 22. 40

Rp.: Infusi radicis Althaeae 200 ml

Apomorphini hydrochloridi 0, 05

Elixiris pectoralis 4 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В щелочной среде, создаваемой аммиаком грудного эликсира, апоморфина гидрохлорид разлагается. Выделяющийся при этом в осадок апоморфин-основание весьма быстро окисляется кисло­родом воздуха, и продукты его окисления окрашивают микстуру в зеленый цвет.


Пример 22. 41

Rp.: Natrii nitritis 0, 5

Acidi ascorbinici 2, 0

Kalii bromidi 3, 0

Adonisidi 4 ml

Calcii chloridi 3, 5

Aquae purificatae ad 200 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В кислой среде натрий нитрит восстанавливается до оксидов азота, которые выделяются в виде бурых газов, а аскорбиновая кислота при этом окисляется.

Пример 22. 42

Rp.: lodi 0, 05

Kalii iodidi 0, 1

Zinci oxydi 0, 5

Ichthyoli 0, 1

Butyri Cacao q. s.

Misce fiat suppositorium.

Da tales doses N. 10

Signa. По 1 свече на ночь

При взаимодействии йода с ихтиолом происходит окислитель­но-восстановительная реакция, вследствие чего суппозиторная масса темнеет.

Подводя итог сказанному, следует отметить, что химические процессы взаимодействия можно в ряде случаев предотвратить или замедлить следующими способами:

раздельным растворением (или смешиванием) в части диспер­сионной среды с последующим объединением растворов (смесей), этот технологический прием может быть использован при изго­товлении растворов, мазей, суппозиториев, пилюль;

соблюдением определенной последовательности добавления.

Так, для уменьшения возможности выделения слабых основа­ний из их солей все другие компоненты следует добавлять в по­рядке постепенного возрастания значения рН (от кислого к ще­лочному) и, наоборот, для слабых кислот — в порядке постепен­ного снижения рН;

изменением реакции среды, например, как уже отмечалось, добавляя натрия гидрокарбонат к растворам кислот аскорбино­вой, никотиновой, фенобарбиталу, осарсолу и др. Добавляя не­сколько капель кислоты хлористоводородной, можно замедлить процессы гидролиза солей слабых оснований и сильных кислот; окислительно-восстановительные процессы;

добавлением небольшого количества вспомогательного веще­ства.


Например, при изготовлении суспензии состава, г:

магния оксид................................................. 8, 0

натрия гидрокарбонат................................... 10, 0

натрия бромид.................................................. 2, 0

экстракт красавки..................................................... 0, 3

вода очищенная................................................ До 100 мл

Образуется быстро затвердевающий осадок карбоната магния. Чтобы избежать этого, следует 10% воды заменить глицерином и с ним растереть магния оксид, затем изготовить суспензию, ис­пользуя прием дробного фракционирования.

В решении проблем несовместимости может помочь разработка номенклатуры полуфабрикатов, например, «сухих микстур» с од-нодозовой упаковкой по типу детской и взрослой микстур от кашля (состав, г):

Детская микстура

экстракт корней алтея сухого.................................. 4, 0

натрия бензоат................................................. 2, 0

натрия гидрокарбонат..................................... 2, 0

экстракт солодки сухой................................................ 1, 0

аммония хлорид................................................. 0, 5

масло анисовое................................................... I капля

сахар белый........................................................ 10, 0

Микстура от кашля для взрослых

экстракт термопсиса сухой................................... 0, 6

натрия бензоат................................................. 2, 0

натрия гидрокарбонат.......................................... 4, 0

экстракт солодки сухой................................................ 2, 0

аммония хлорид.................................................. 2, 0

масло анисовое................................................... I капля

сахар белый........................................................ 10, 0

В этих же целях создают безводные мази-концентраты (напри­мер, с использованием бентонитовых глин, производных целлю­лозы), изготавливают суппозитории методом выливания в формы с применением современных дифильных эмульгаторов (ПАВ), используют другие технологические приемы и методы.

Проблема совместимости ингредиентов при введении растворов в одном шприце. Растворы для инъекций и инфузий по ненорми­рованным индивидуальным прописям не изготавливают, так как при стерилизации многократно возрастает опасность протекания физико-химических и химических процессов. Однако существует проблема совместимости компонентов в так называемых «коктей­лях», т. е. сочетаниях инъекционных растворов, изготовленных по отдельности, но вводимых в одном шприце в целях усиления ле­чебного действия лекарственных веществ. Иногда медицинские


работники прибегают к введению растворов в одном шприце во избежание травмирования пациента.

В целях сохранения физико-химической устойчивости раство­ров следует строго учитывать все свойства компонентов смеси. В нежелательную реакцию иногда вступают не только основные ингредиенты, но и вспомогательные вещества, например, стаби­лизаторы. В конечном итоге может измениться рН смеси или сло­жатся условия, при которых отдельные составные части раство­ров легко окисляются (например, в присутствии рибофлавина уско­ряется окисление тиамина), может выпасть осадок.

Пример 22. 43

Раствор магния сульфата 25 % 20 мл Раствор барбитала натрия К) % 5 мл (для введения в одном шприце)

В щелочной среде, обусловленной присутствием натрия барби­тала, выпадет в осадок магния гидроксид. Растворы нельзя вво­дить в одном шприце.

В смесях растворов могут протекать реакции разложения. Так, тиамина хлорид в растворах разлагается никотинамидом и кисло­той никотиновой. Продукты разложения тиамина хлорида в свою очередь разлагают цианокобаламин и т. п. При совместном сочета­нии растворов в одном шприце возможно протекание всех опи­санных ранее процессов.

Умение решать подобные проблемы особенно актуально для провизоров-технологов и фармацевтов, специализирующихся в области больничной (госпитальной) фармации, где часто возни­кает необходимость проконсультировать врача или средний меди­цинский персонал.

22. 4. Несовместимость ингредиентов в гомеопатических прописях

Для гомеопатических препаратов нет понятия химической или физико-химической несовместимости. Для них более характерно понятие фармакологической несовместимости компонентов и несовместимости препарата с конституциональными особенно­стями пациента (при неверном подборе препарата по принципу подобия).

Известна несовместимость лекарственных средств «Апис», «Рус токсикодендрон»; кислот и змеиных ядов. Не рекомендуется од­новременное назначение средств из растений одной и той же бо­танической группы. «Карбо вегетабилис» несовместим с «Карбо анималис». Действие «Аконита», например, уничтожается кисло­тами, поэтому нельзя больному одновременно давать кислое пи­тье. Несовместимы также следующие сочетания веществ: «Каль-


циум карбоникум» и «Бариум карбоникум»; «Кальциум карбони-кум» с «Ацидум нитрикум»; «Дулькамара», «Белладонна», «Лахе-зис»; «Нукс вомика», «Игнация», «Цинкум»; «Фосфор» и «Каус-тикум»; «Хамомилла» и «Цинкум»; «Подофиллум» и «Меркури-ус»; «Силицея» и «Меркуриус»; «Ликоподиум», «Кальциум кар­боникум» и «Коффея».

В гомеопатии есть лекарственные вещества, способные снять ухудшение, вызванное другими веществами. Их принято называть антидотами. Например, антидотом аконита является лимонный сок (3 капли на кусок сахара); белладонны, пульсатиллы, хамомилли — отвар зерен кофе (1 чайная ложка без сахара и молока). Универсальным антидотом всех гомеопатических лекарств явля­ется камфора (насыщенный раствор) — 1 капля на кусок сахара.

Контрольные вопросы

1. Какие причины приводят к появлению прописей, содержащих не­совместимые сочетания?

2. Каковы причины возможного отпуска из аптеки препаратов, со­держащих несовместимые сочетания?

3. Как нормативные документы регламентируют деятельность специ­алистов аптеки при поступлении рецептов, содержащие несовместимые сочетания ингредиентов в прописи?

4. Как классифицируют фармацевтическую несовместимость? Приве­дите примеры.

5. Каковы причины возможного увлажнения или плавления порош­ков?

6. В каких случаях нерастворимость выписанных в рецепте веществ в дисперсионной среде рассматривают как физико-химическую несовме­стимость?

7. Как можно совместить несмешивающиеся компоненты прописи и предотвратить их расслоение? Приведите примеры.

8. По каким причинам могут образоваться осадки в жидких лекар­ственных препаратах?

9. Расскажите о возможных путях предотвращения несовместимости?

10. Каковы особенности несовместимых сочетаний в гомеопатических
прописях?


Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...