 |
Поиск физиологически активных аналогов ССК-4
|
|
|
|
Было известно, что многие пептиды, в частности, аналоги гастроинтерального гормона холецистокинина(ССК), состоящего из 33 аминокислот (ССК-33), при парентеральном введении обладают способностью существенно влиять на психоэмоциональный статус. ССК пептиды функционируют в центральной нервной системе(ЦНС) как нейромодуляторы и участвуют в регуляции поведенческих реакций, болевых ощущений, процессов памяти и обучения.
В связи с этим следует ожидать, что модуляция ССК системы является основой для лечения и предупреждение психотических заболеваний.
Наиболее перспективным направлением при поиске средств купирования психических расстройств является конструирование аналогов эндогенных пептидов, который характеризуются минимальной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. В этом аспекте актуальны разработка и синтез соединений на основе нейропептидов – антагонистов минимального физиологически активного С-концевого фрагмента холецистокинина – пептида ССК-4. ССК-4 - селективный агонист к холецистокининовым рецепторам второго типа, которые вовлечены в формирование психоэмоционального состояния.
Пространственная структура рецептора была получена из базы данных Protein Data Bank (www.spdb.org). Оптимизацию молекул проводили с применением метода молекулярной механики BIO+ и полуэмпирическим квантово-химическим методом PM3, которые реализованы в программном комплексе HyperChem. В итоге по результатам молекулярного моделирования были получена наиболее вероятная биологически активная конформация молекулы ССК-4, которая представлена на рисунке 7.
Рисунок 7 – Биологически активная конформация ССК-4
Исходя из структуры биологической конформации были предложены аналоги. В ходе данной работы были получены следующие результаты:
|
|
|
1) Методами молекулярного моделирования сконструирована вероятная биологически активная конформация пептида ССК-4, а также разработана пространственная модель взаимодействия лиганда ССК-4 с активным центром холецистокининового рецептора второго типа.
2) С использованием квантохимических расчетов разработанной модели взаимодействия пептида ССК-4 и холецистокининового рецептора второго типа предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, заключающийся в одновременном переносе протона амидной группы N-концевой группы фенилаланина и перераспределением электронной плотности с молекулы лиганда ССК-4 на аминокислоту активного центра рецептора.
3) На основании рассчитанных дескрипторов предложены новые высокоактивные соединения – аналоги ССК-4.
4) Синтезированы предложенные аналоги.
5) Проведены экспериментальные исследования по оценке биологической активности синтезированных аналогов. Установлено, что аналоги превосходят стандарт в 3,6-4,1 раза по антагонистической активности [13].
Анализ примеров
Анализ приведенных примеров позволяет предложить следующую схему использования компьютерного моделирования в создании новых лекарственных препаратов:
1) Анализ литературы по фармацевтической химии и синтезу лекарственных препаратов. Поиск моделей структур соединений и рецепторов в базах данных, полученных методами ЯМР и рентгеноскопии. Примерами баз данных служат SPDB, CSD.
2) В случае отсутствия компьютерных моделей препарата строят модель и оптимизируют модель квантово-химическими расчетами в программном комплексе HyperChem или аналогичном;
3) Анализ биологической активности путем совмещения модели рецептора клетки-мишени или путем использования метода QSAR в программе PASS;
|
|
|
4) По сделанным выводам о биологической активности предлагают модификации, улучшающие свойства молекулы. При этом должна использоваться литература по фармацевтической химии и синтезу лекарственного препарата;
5) Построение модели в HyperChem, анализ биологической активности методами виртуального докинга или QSAR с использованием HyperChem и PASS, соответственно;
6) Синтез новой структуры и лабораторные испытания.
Заключение
В ходе данной работы было проанализированы работы о применимости методов моделирования в практике, а именно при создании новых препаратов и изучении механизма действия химического соединения и рецепторов клетки мишени.
По результатам анализа можно с уверенностью сказать, что молекулярное моделирование является эффективным методом разработки новых лекарственных препаратов, позволяющим сэкономить время при отборе новых структур и деньги, затрачиваемые на синтез новых структур для отбора. Но применение данной методики связано с определенными трудностями, так как требует высококвалифицированных кадров. Также это требует высокие вычислительные мощности оборудования и соответствующее программное обеспечение, которое требует больших финансовых затрат.
|
|
|
