Адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции

Для понимания роли стресс-реакции в адаптации организма к действию стрессоров и возникновении стрессорных повреж­дений рассмотрим 5 основных, во многом сопряженных друг с другом эффектов стресс-реакции, за счет которых фор­мируется "срочная" адаптация к факторам среды на уровне сис­тем, органов, клеток, и которые могут превращаться в повреж­дающие эффекты стресс-реакций.

Первый адаптивный эффект стресс-реакции состоит в мобилизации функции органов и тканей путем активации наиболее древнего сигнального механизма стимуляции клетки, а именно увеличения концентрации в цитоплазме универсального мобилизатора функции — кальция, а также путем активации ключе­вых регуляторных ферментов — протеинкиназ. При стресс-реакции увеличение концентрации Са²* в клетке и активация внутриклеточных процессов осуществляется благо­даря двум факторам, сопровождающим стресс-реакцию.

· Во-первых, под влиянием стрессорного повышения в крови уровня паратгормона (гормона паращитовидных желез) происходит вы­ход Са²* из костей и повышение его содержания в крови, что способствует увеличению вхож­дения этого катиона в клетки органов, ответственных за адап­тацию.

· Во-вторых, возросший "выброс" катехоламинов и других гормонов обеспечивает их увеличенное взаимодействие с соот­ветствующими рецепторами клеток, в результате происходит активация механизма вхождения. Са²⁺ в клетку, повышение его внутриклеточной концентрации, потенциация активации про­теинкиназ и как следствие активация внутриклеточных процес­сов.

Рассмотрим это подробнее. Приходя­щий к клетке импульс возбуждения вызывает деполяризацию клеточной мембраны, что приводит к открытию потенциалзависимых Са²⁺-каналов, вхождению внеклеточного Са²⁺ в клетку, выделе­нию Са²⁺ из депо, т. е. из саркоплазматического ретикулума (СПР) и митохондрий, и повышению концентрации этого ка­тиона в саркоплазме. Соединяясь со своим внутриклеточным рецептором кальмодулином (КМ), Са²⁺ активирует КМ-зависимую протеинкиназу, которая "запускает" внутриклеточные про­цессы, приводящие к мобилизации функции клетки. Одновре­менно Са²⁺ участвует в активации генетического аппарата клет­ки. Гормоны и медиаторы, воздействуя на соответствующие ре­цепторы в мембране, потенцируют активацию этих процессов через посредство вторичных мессенджеров, образующихся в клетке с помощью ферментов, сопряженных с рецепторами. Воздействие на а-адренорецепторы активирует сопряженный с ним фермент фосфолипазу С, с ее помощью из фосфолипида мембраны фосфатидилинозитола образуются вторичные мессенджеры диацилглицерол (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФз). ДАГ активирует протеинкиназу С (ПК-С), ИФз стимулирует высвобождение Са²⁺ из СПР, что потенцирует вызываемые кальцием процессы. Воздействие на р-адренорецепторы, а-адренорецепторы и вазопрессиновые рецепторы (V) приводит к активации аденилатциклазы и образованию вторичного мессенджера цАМФ; последний активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу (цАМФ-ПК), которая потенцирует клеточные процессы, а также работу потенциалзависимых Са²⁺-каналов, через которые Са²⁺ входит в клетку. Глюкокортикоиды, прони­кая в клетку, взаимодействуют с внутриклеточными рецептора­ми стероидных гормонов и активируют генетический аппарат.

Протеинкиназы играют двоякую роль.

Во-первых, они активи­руют процессы, ответственные за функцию клетки: в секретор­ных клетках стимулируется выход соответствующего "секрета", в мышечных клетках усиливается сокращение и т.п. Одновре­менно они активируют процессы образования энергии в митохондриях, а также в системе гликолитического образования АТФ. Таким образом мобилизуется функция клетки и органов в целом.

Во-вторых, протеинкиназы участвуют в активации генетического аппарата клетки, т. е. про­цессов, протекающих в ядре, вызывая экспрессию генов регу-ляторных и структурных'белков, что приводит к образованию соответствующих мРНК, синтезу указанных белков и обновле­нию и росту клеточных структур, ответственных за адаптацию. При повторных действиях стрессора это обеспечивает форми­рование структурной основы устойчивой адаптации к данному стрессору.

Однако при чрезмерно сильной и/или затянувшейся стресс-реакции, когда содержание Са²⁺ и Nа⁺ в клетке чрезмерно увеличивается, возрастающий избыток Са²⁺ может приводить к по­вреждению клетки. Применительно к сердцу такая ситуация вызывает кардиотоксический эффект: реализуется так называемая "кальциевая триада" повреждения клеточных структур избытком кальция, которая складывается из необратимых контрактурных повреждений миофибрилл, нарушения функции перегружен­ных кальцием митохондрий и активации миофибриллярных протеаз и митохондриальных фосфолипаз. Все это может при­водить к нарушению функции кардиомиоцитов и даже к их ги­бели и развитию очаговых некрозов миокарда.

Второй адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том, что "стрессорные" гормоны — катехоламины, вазопрессин и др. — прямо или опосредованно через соответствующие ре­цепторы активируют липазы, фосфолипазы и увеличивают ин­тенсивность свободнорадикального окисления липидов (СРО). Это реализуется путем повышения содержания в клетке кальция и активации зависимых от него кальмодулин-протеинкиназ, а также за счет повышения активности зависимых от ДАГ и цАМФ протеинкиназ ПК-С и цАМФ-ПК. В резуль­тате в клетке повышается содержание свободных жирных ки­слот, продуктов СРО, фосфолипидов. Этот липотропный эф­фект стресс-реакции меняет структурную организацию, фосфолипидный и жирнокислотный состав липидного бислоя мем­бран и тем самым меняет липидное окружение мембраносвязанных функциональных белков, т. е. ферментов, рецепторов. В результате миграции фосфолипи­дов и образования лизофосфолипидов, обладающих детергентными свойствами, снижается вязкость и повышается "теку­честь" мембраны.

При стресс-реакции или введении катехола-минов доказана активация СРО в сердце, печени, скелетных мышцах и других органах.

Адаптивное значение липотропного эффекта стресс-реак­ции, очевидно, велико, так как этот эффект может быстро оп­тимизировать активность всех мембраносвязанных белков, а сле­довательно, функцию, клеток и органа в целом и таким образом способствовать срочной адаптации организма к действию фак­торов среды. Однако при чрезмерно длительной и интенсивной стресс-реакции усиление именно этого эффекта, т.е. избыточ­ная активация фосфолипаз, липаз и СРО, может привести к по­вреждению мембран и приобретает ключевую роль в превраще­нии адаптивного эффекта стресс-реакции в повреждающий.

Повреждающими факторами становятся при этом свобод­ные жирные кислоты, накапливающиеся в результате избыточ­ного гидролиза триглицеридов липазами и при гидролизе фосфолипидов фосфолипазами, а также лизофосфолипиды, обра­зующиеся в результате гидролиза фосфолипидов. В результате меня­ется структура бислоя мембран. При высоких концентрациях такие соединения образуют мицеллы, которые, "разбивают" мембрану'"и нарушают ее целостность. В итоге повышается проницаемость клеточных, мембран для ио­нов и особенно для Са²⁺.

Повреждающими факторами липотропного эффекта при интенсивной или затянувшейся'стресс-реакции становятся и продукты активации СРО. При прогрессировании СРО все большее количество ненасыщенных фосфолипидов окисляется и в мембранах растет доля насыщенных фосфолипидов в'мик­роокружении функциональных белков. Это приводит к умень­шению жидкостности мембраны и'подвижности пептидных це­пей указанных белков. Возникает явление "вмораживания" этих белков в более "жесткую" липидную матрицу и как следствие ак­тивность белков снижается или полностью блокируется.

Таким образом, чрезмерное усиление липотропного эффек­та стресс-реакции, т.е. ее "липидной триады" (активации липаз и фосфолипаз, активации СРО и увеличения количества сво­бодных жирных кислот), может приводить к "повреждению бйомембран, что играет ключевую роль в инактивации ионных ка­налов, рецепторов и ионных насосов. В результате адаптивный липотропный эффект стресс-реакции может превратиться в по­вреждающий эффект.

Третий адаптивный эффект стресс-реакции состоит в моби­лизации энергетических и структурных ресурсов организма, ко­торая выражается в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеидов, аминокислот; а также в мобилизации функции кровообращениями дыхания. Этот эффект приво­дит к увеличению доступности субстратов окисления, исходных продуктов биосинтеза и кислорода для органов, работа которых увеличена. При этом глюкагон выделяется при стрессе несколь­ко позже катехоламинов и как бы дублирует и подкрепляет эф­фект катехоламинов. Особую значимость это приобретает в ус­ловиях, когда действие катехоламинов реализуется не полно­стью из-за десенситизации р-адренорецепторов, вызванной из­бытком катехоламинов. В этом случае активация аденилатцик-лазы осуществляется через глюкагоновые рецепторы (Ткачук, 1987т.). Другим источником глюкозы являются возникающие под влиянием глюкокортикоидов и в известной степени паратгормона активация гидролиза белков и увеличение фонда свобод­ных аминокислот, а также активация глюконеогенеза в печени и скелетных мышцах. При этом глюкокортиоиды, действуя на свои рецепторы на уровне клеточного ядра, стимулируют синтез ключевых фер­ментов глюконеогенеза глюкозо-6-фосфатазы, фосфоэтанолпи-руваткарбоксикиназы'и"др.""(Г6ликбвГ1988"г.). Итогом актива­ции глюконеогенеза является трансаминирование аминокислот и образование из них глюкозы. Важно, что оба гормональных механизма мобилизации глюкозы при стресс-реакции обеспе­чивает своевременное поступление глюкозы к таким жизненно важным органам, как мозг и сердце. При стресс-реакции, свя­занной с острой физической нагрузкой, особое значение при­обретает возникающая под влиянием глюкокортикоидов в ске­летных мышцах активация глюкозо-аденинового цикла, кото­рый обеспечивает образование глюкозы из аминокислот непо­средственно в мышечной ткани.

В мобилизации жировых депо при стрессе главную роль иг­рают катехоламины и глюкагон, которые опосредованно через аденилатциклазную систему активируют липазы и липопротеинлипазы в жировой ткани, скелетных мышцах, сердце. В гидролизе триглицеридов крови, по-видимому, играют роль паратгормон и вазопрессин, секреция которых при стрессе, как указывалось выше, возрастает. Появивший­ся таким образом фонд жирных кислот используется в сердце и скелетных мышцах. В целом мобилизация энергетических и структурных ресур­сов выражена при стресс-реакции достаточно сильно и обеспе­чивает "срочную" адаптацйю организма к стрессорной ситуа­ции, т.е. является адаптивным фактором. Однако в условиях за­тянувшейся интенсивной стресс-реакции, когда не происходит формирования "структурных следов адаптации", иными слова­ми, не происходит, увеличения мощности системы энергообес­печения, интенсивная мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему исто­щению организма.

Четвертый адаптивный эффект стресс-реакции может быть обозначен как "направленная передача энергетических и струк­турных ресурсов в функциональную систему, осуществляющую данную адаптационную реакцию". Одним из важных факторов этого избирательного перераспределения ресурсов является хо­рошо известная, локальная по своей форме "рабочая гиперемия" в органах системы, ответственной за адаптацию, которая одно­временно сопровождается сужением сосудов "неактивных" ор­ганов. Действительно при стресс-реакции, вызванной острой физической нагрузкой, доля минутного объема крови, проте­кающей через скелетные мышцы, возрастает в 4—5 раз, а в ор­ганах пищеварения и почках этот показатель, напротив, умень­шается в 5—7 раз по сравнению с состоянием покоя. Известно, что при стрессе развивает­ся увеличение коронарного кровотока, что обеспечивает увели­ченную функцию сердца. Главная роль в реализации этого эффекта стресс-реакции принадлежит катехо-ламинам, вазолрессину и ангиотензин, а также субстанции Р. Ключевым локальным фактором "рабочей гиперемии" является продуцируемый эндотелием сосу­дов оксид азота (N0). "Ра­бочая гиперемия" обеспечивает увеличенный приток кислорода и субстратов к работающему органу путем вазодилатации в этом органе

Очевидно, что перераспределение ресурсов организма при стрессе, направленное на преимущественное обеспечение орга­нов и тканей, ответственных за адаптацию, независимо от сво­его механизма представляет собой важный адаптивный фено­мен. Вместе с тем при чрезмерно выраженной стресс-реакции он может сопровождаться ишемическими нарушениями функ­ции и даже повреждениями других органов, не участвующих не­посредственно в данной адаптивной реакции. Например ишемические язвы желудочно-кишечного тракта, возникающие у спортсменов при тяжелых длительных эмоционально-физиче­ских нагрузках.

Пятый адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том что при однократном достаточно сильном стрессорном воздей­ствии вслед за рассмотренной выше хорошо известной "катаболической фазой" стресс-реакции (третий адаптивный эффект) реализуется значительно более длительная "анаболическая фа­за". Она проявляется генерализованной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах. Эта активация обеспечивает восстановление структур, пострадавших в катаболическую фазу, и является ос­новой формирования структурных "следов" и развития устойчи­вого приспособления к различным факторам среды. В основе этого адаптивного эффекта лежит гормональная активация образования вторичных мессенджеров ИФз и ДАГ, повышения в клетке уровня кальция, а также дей­ствие на клетку глюкокортикоидов. Помимо мобилизации функции клетки и ее энергообеспечения, этот процесс имеет "выход" на генетический аппарат клетки, что приводит к акти­вации синтеза белков. Кроме того, показано, что в процессе развертывания стресс-реакции активируется секреция "приторможенных" в начале реакции соматотропного гормона (гормона роста), инсулина, тироксина, которые потенцируют синтез белков и могут играть роль в развитии анаболической фазы стресс-реакции и активации роста клеточных структур, на которые приходилась наибольшая нагрузка при стрессорной мобилизации функции клеток. Вместе с тем следует иметь в ви­ду, что чрезмерная активация этого адаптивного эффекта, по-видимому; может приводить к нерегулируемому клеточному росту.

В целом можно сделать заключение, что при затянувшейся по времени интенсивной стресс-реакции все рассмотренные ос­новные адаптивные эффекты трансформируются в повреждаю­щие и именно так могут стать основой стрессорных болезней.

Эффективность адаптивной реакции на стресс и вероят­ность возникновения стрессорных повреждений и болезней в значительной мере определяются, помимо интенсивности и длительности действия стрессора, состоянием стресс-системы: ее базальной (исходной) активностью и реактивностью, т. е. степенью активации при стрессе, которые обусловлены генети­чески, но могут меняться в процессе индивидуальной жизни.

Хронически увеличенная базальная активность стресс-сис­темы и/или избыточная ее активация при стрессе сопровожда­ются повышенным артериальным давлением, нарушением функции органов пищеварения, подавлением иммунитета. При этом могут развиваться сердечно-сосудистые и другие заболева­ния. Сниженная базальная активность стресс-системы и/или неполноценная активация ее при стрессе также неблагоприят­ны. Они приводят к снижению способности организма адапти­роваться к окружающей среде, решать жизненные задачи, к развитию депрессивных и других патологических состояний.