И взаимодействие лекарственных веществ

При комбинированном применении лекарственных веществ их действие мо­жет усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn — вместе, erg — работа) — однонаправленное дей­ствие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдель-

ности. Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммиро­вании и потенцировании эффектов.

Если эффект от одновременного применения одинаково действующих лекар­ственных веществ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комби­нацию, такое действие определяют как суммирование, или аддитив­ное действие.

Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, сум­мируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и ме-затона, которые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов; сум­мируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект дру­гого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эф­фектов отдельных веществ. Например, хлорпромазин (антипсихотическое сред­ство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет сни­зить концентрации наркозных средств.

Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (пря­мой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как по­зволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении несколь­ких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежела­тельных побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti — против, agon — борьба) - уменьшение или пол­ное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении.

Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств.

Различают следующие виды антагонизма.

Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами яв­ляются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является кон­курентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит кон­куренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон.

Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурент­ную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в це­почке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микро­организмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды являются конкурен­тными антагонистами парааминобензойной кислоты в микробной клетке, метотрексат - конкурентным антагонистом дигидрофолатредуктазы в опухоле­вых клетках (см. соответствующие разделы).

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным меха­низмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на гладкомышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия).

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимо­действия лекарственных веществ - адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо вса­сывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токси­нов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.

Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называ­ются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, рту­ти, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неак­тивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами ге­парина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.

При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедить­ся в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарствен­ных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости на­ступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. •_){ Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ мож­но получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предуп­редить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в резуль­тате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.

Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта.

Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелатель­ных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения нейро-токсического действия изониазида дополнительно назначают витамин В₆; для пре­дупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лече­нии салуретиками — калия хлорид.

Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекар­ственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эф­фекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочета­ния лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств).

Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:

1) фармацевтическое взаимодействие;

2) фармакологическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препа­ратов в одном шприце.

Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейше­го использования препаратов, называется фармацевтической несовме­стимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое вза­имодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция кол­лоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого и др. В ре­зультате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистен­ция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны про­визорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их фармацевтическая коррекция, в результате чего больной получает качествен­но приготовленное лекарство.

Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит пос­ле введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут измениться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.

Различают два вида фармакологического взаимодействия - фармакокинетический и фармакодинамический.

а) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических парамет­ров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого — конечный фармакологический эффект.

Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в про­свете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасы­вания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:

• Изменение рН среды

• Большинство лекарственных веществ всасываются из ЖКТ в кровь по меха­низму простой диффузии. Таким путем всасываются липофильные и неионизи-
рованные молекулы лекарственных веществ. Многие лекарственные вещества
являются слабыми основаниями или слабыми кислотами и степень их иониза­
ции зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно
изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, ан-
тацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасыва­
ние слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя
тем самым их фармакологический эффект.

• Образование трудновсасывающихся комплексов
Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь активированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са²⁺, Mg²⁺, Al³⁺ образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно всасываются из ЖКТ.

• Изменение перистальтики ЖКТ

Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускоре­ние продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина,

кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедля­ет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина.

Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связы­вания с белками плазмы крови

Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества об­ратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса с бел­ком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличива­ется и его гипогликемический эффект усиливается.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе ме­таболизма

Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальны-ми ферментами печени. Некоторые лекарственные вещества способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобар­битал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарствен­ных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион, цимети-дин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид, тео-филлин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токси­ческие эффекты. Некоторые лекарственные вещества влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое дей­ствие последнего на систему кроветворения резко возрастает.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе вы­ведения из организма

Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов - почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных ве­ществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация оп­ределяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабоще­лочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослаб­ляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрацик­лина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются.

б) Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще все­го такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонистов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно).

Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение но­радреналина из окончаний адренергических нервов.

К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, на-

пример, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (пси­хостимуляторы) ЦНС.

К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект.

Имея четкие представления о видах взаимодействия лекарственных средств, провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности:

• принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30-40-60 мин;

• заменить один из лекарственных препаратов на другой;

• изменить режим дозирования препаратов (изменить дозу и интервалы между введениями);

• отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют нега­тивных последствий взаимодействия одновременно назначенной комбинации препаратов).

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от вре­мени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями актив­ности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процес­сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима­ется хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направ­ление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.

Биологические ритмы — это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или про­цесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos — сред­ний, и первой буквы слова ритм) — это среднесуточный уровень ритма, т.е. сред­нее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, на­пример, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с пе­риодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с пе­риодом 28-96 ч; околонедельные — 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасыва­ния, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактив­ности организма к лекарственному веществу в течение суток.

П оказатели функции клетки, органа, физиологической системы, целого организма

Таблица 3.1. Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)

 

Показатели	Акрофаза (время максимальных значений, ч)
Температура (t)	16-18
Пульс (pis)	15-16
Частота дыхания	13-15
АД (систолическое)	15-18
Эритроциты крови	11-12
Лейкоциты	21-23
Т-лимфоциты	0-1
В-лимфоциты	4-5
Гормоны плазмы крови:
Кортизол	8-11
17-гидроксикортикостерон	8-11
цАМФ	8-11
Ренин
Тестостерон	8-9
Тироксин	14-15
Общий белок крови	17-9
Фибриноген
Билирубин
Трансаминаза	8-9
Холестерин
Азот мочевины	22-23

Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на вели­чину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от приме­нения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы

суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наи­более активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.

Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинети-ческих параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасы­вается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в те­чение суток приведены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)

Препарат	Время введения, ч	Показатели исследования	Суточные изменения фармако-кинетических параметров
Ацетилсалициловая кислота (1,5 г однократно)	6 10 18 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч утра, наи­меньшие — в 23 ч
Индометацин (100 мг однократно)	7; 11 15; 19	Концентрация в плазме крови	Высокий пик концентрации в 8 ч, самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч
Теофиллин (4 мг/кг многократно)	13 19	Концентрация в плазме крови и в слюне	Высокий пик концентрации в 7 ч
Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан - 80 мг однократно)	2 8 14 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой меньше после введения пре­парата в 14 ч по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Эритромицин (250 мг х 4)	8; 14	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации наибольший ~ в 11ч 30 мин, S -в 12 ч max
Цисплатин (60 мг/м2 в/в)		Экскреция с мо­чой и креатин мочи	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч, нефротоксичность минимальна в 18 ч

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств име­ет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зави­симости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установ­ленные дозы (например — по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствитель­ности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наи­меньших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении по­бочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к дей-

ствию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устой­чивость — в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен­ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень­шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в лет­нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве­сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от­сутствует в широком диапазоне исследованных доз.

Глава 4.

⇐ Предыдущая11121314151617181920Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: