Средства, действующие на адренергические синапсы

Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпати­ческую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатичес­ких (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность - в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с обра­зованием сети адренергических волокон со множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контак­тов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях имеются вези­кулы (пузырьки), содержащие норадреналин. Норадреналин является медиато­ром адренергических синапсов.

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме адренергических нейро­нов тирозин подвергается ряду последовательных превращений: сначала из ти­розина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется диоксифенилаланин (ДОФА), из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта проникает через мембраны ве­зикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).

Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения - концентрация Са²⁺ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина в синаптическую щель.

После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует ад-ренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно - большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспор­тных систем (обратный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утол­щения часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию под действием моноаминоксидазы (МАО), локализованной на внешней мембране ми­тохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (напри­мер, гладкомышечными клетками). Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина (см. рис. 9.1).

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических си­напсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в

диоксифенилаланин в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор ти-розингидроксилазы альфа-метил-птирозин (метирозин), а превращение диок-сифенилаланина в дофамин - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид (см. главу «Противопаркинсонические средства»). Симпатолитик ре­зерпин блокирует транспортные системы мембран везикул — в результате умень­шается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в вези­кулах. Высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин, который содержится в некоторых пищевых продук­тах (например, в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или бло­кируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) - при этом повышается концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окон­чаний препятствуют вещества, которые ингибируют МАО (например, неизбира­тельный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мем­брану везикул нарушает резерпин, который блокирует транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везику­лах (см. рис. 9.1).

Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используются в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие на адренорецепторы (адре­номиметики и адреноблокаторы).

Адренорецепторы различаются по чувствительности к одним и тем же ве­ществам.

Выделяют α-адренорецепторы и β-адренорецепторы. α-адренорецепторы под­разделяют на α,-адренорецепторы и α₂-адренорецепторы, а среди β-адренорецепторов различают β₁-, β₂- и β₃-адренорецепторы.

На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы α₁-и β₁-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимули­руются норадреналином, который высвобождается из окончаний адренергических волокон.

α₂- и β₂-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α₂- и β₂-адренорецепторы локализованы вне синапсов, на мембране эффекторных клеток, не получающих симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α₂-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркули­рующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические) α₂-адренорецепторы регулируют высвобождение норадрена­лина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α₂-адреномиметической активнос­тью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. В от­личие от пресинаптических α₂-адренорецепторов стимуляция пресинаптичес­ких β₂-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина (см. рис. 9.1).

Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, представ­лены в табл. 9.1.

Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:

— средства, стимулирующие адренергические синапсы;

— средства, блокирующие адренергические синапсы.