 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 8 глава
|
|
|
|
4.1.1.14 Болезнь «кленового сиропа»
Впервые болезнь «кленового сиропа» (лейциноз) описали J.Menkes et al. в 1954 г. [73]. Частота патологии в некоторых странах Европы составляет 1: 120 000 новорожденных, в США - 1: 290 000.
Гэнетические данные и патогенез. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Заболевание вызвано дефицитом дегидро- геназы кетокислот с разветвленной цепью, функционирующей на втором этапе катаболизма трех аминокислот - лейцина, изо- лейцина и валина. Патология отличается генетической гетерогенностью, так как де- гидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью состоит из 4 субъединиц (Еі-а, Еі-р,
Е2 и Е3), каждая из которых кодируется отдельным геном Их локализация- 19q13.1- q13.2, 6р22-р21, 1р31, 7q31-q32, соответственно, [74, 75].
Патогенез заболевания, по-видимому, связан с накоплением разветвленно-цепо- чечных аминокислот, их производных и дефицитом других нейтральных аминокислот - аланина, глицина, глутамина и др. Не исключено, что важную роль в патогенезе неврологических расстройств играют развивающиеся нарушения функции митохон- дриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования [76].
Клиническая характеристика. Клиническое течение болезни «кленового сиропа» имеет четыре варианта, классический (тяжело протекающий и наиболее часто встречающийся), интермиттирующий, промежуточный и тиамин-зависимый.
Первые симптомы классической формы заболевания появляются на первой неделе жизни ребенка Остро, без видимых причин ухудшается общее состояние, отмечаются генерализованные судороги, повышенная возбудимость, резкий крик, отказ от пищи, упорная рвота, мышечная гипертония, развиваются признаки обезвоживания Затем возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, возможны коматозные состояния Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией На коже появляются эритематозные высыпания. Обращает на себя внимание необычный ароматический запах мочи, описанный как запах кленового сиропа. Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу, основной причиной смерти в таком случае служит отек мозга [65].
|
|
|
Дети резко отстают в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяются мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром. В связи с развивающимся иммунодефицитом отмечается склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У отдельных пациентов наблюдали панкреатит
Интермиттирующая форма болезни характеризуется выраженным приступообразным течением. Обострение провоцируется интеркуррентным заболеванием, хирургическим вмешательством, приемом больших количеств белка и другими факторами. В межприступном периоде часто не обнаруживается никакой клинической симптоматики.
Промежуточная форма отличается менее злокачественным течением без выраженных приступов Больные отстают в психомоторном развитии, у них отмечаются судороги, мышечная гипотония
Тиамин-зависимая форма болезни по своим проявлениям и течению сходна с ин- термиттирующим или промежуточным вариантами, хотя встречается реже. При этом варианте заболевание обычно развивается после неонатапьного периода
Лабораторные и функциональные исследования. При болезни «кленового сиропа» основные обменные расстройства характеризуются ацидозом, кетозом, высоким содержанием молочной кислоты в крови, склонностью к гипогликемии В крови и моче накапливаются аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин). В крови снижено содержание аланина, глицина. С мочой экскретируются 2-кетоизовалериановая, 2-гидроксиизока- проновая, 2-гидрокси-З-метил-п-валериа- новая, 2-кетоизокапроновая и другие органические кислоты Присутствие в моче этих производных обусловливает необычный запах, а также положительную пробу с реактивом Феллинга или 2,4-динитрофе- нилгидразином. Активность ключевого фермента дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью в лейкоцитах и фиб- робластах больных при классическом варианте болезни составляет менее 2% от нормальных значений, при интермиттиру- ющем, промежуточном и тиамин-зависимом вариантах - 5-20%, 3-30% и около 40% от нормы, соответственно, [58].
|
|
|
Магнитно-резонансное томографическое исследование головного мозга выявляет признаки диффузного отека мозговой ткани (особенно в острый период), изменение белого вещества мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсул [77, 78].
Диагноз устанавливается при выявлении характерных изменений спектра аминокислот и органических кислот в биологических жидкостях и подтверждается обнаружением дефекта дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью в лейкоцитах и фибробластах. В качестве одного из диагностических маркеров предлагается использовать соотношение молярных концентраций лейцина и аланина в крови. У больных детей коэффициент лей- цин/аланин составляет 1,3-12,4, что в 2-20 раз выше нормальных значений (0,1-0,5).
Дифференциальная диагностика проводится с последствиями перинатального поражения ЦНС и с другими формами органических ацидемий.
Лечение первых трех вариантов заболевания основано на применении малобелковой элиминационной диеты. Основу диетического рациона больных составляют продукты растительного происхождения. Допустимое количество потребляемых с пищей аминокислот с разветвленной углеродной цепью рассчитывается, в зависимости от толерантности организма. У новорожденных с классической формой болезни «кленового сиропа» толерантность к лейцину составляет 60-90 мг/кг/сут, на протяжении 1-го года жизни толерантность снижается до 40 мг/кг/сут. Дети 2-го года жизни обычно благополучно усваивают пищевой рацион, содержащий 20-30 мг лейцина на кг массы тела. Толерантность к лейцину больных более старшего возраста и взрослых составляет, соответственно, 15-25 и 10-15 мг/кг/сут. Калорийность суточного рациона больных должна достигать 120-150 ккал/кг у новорожденных, 80-100 ккал/кг - у детей и 40-50 ккал/кг - у взрослых [58].
|
|
|
Для восполнения дефицита белка больным назначают специальные лечебные смеси, лишенные лейцина, изолейцина и валина, но содержащие остальные незаменимые аминокислоты Объем лечебной смеси определяют, исходя из потребности ребенка в дополнительном введении белка, чтобы его общее количество (включая белок натуральных продуктов) составляло около 2 г/кг/сут
Об адекватности лечебного питания, в первую очередь, судят по уровню лейцина в крови он должен находиться в пределах 100-300 мкмоль/л (норма 50-160 мкмоль/л) Опасно как увеличение, так и резкое снижение содержания лейцина в крови
Помимо контроля уровня лейцина, необходимо следить за содержанием в крови других аминокислот Оптимальный уровень изолейцина и валина у детей с болезнью «кленового сиропа» составляет 200-400 мкмоль/л, алани- на - 275-450 мкмоль/л Низкий уровень указанных аминокислот в крови свидетельствует о дефиците белка, сопровождающимся снижением аппетита, сонливостью, вызывающим развитие энтеропатии, эритематозно- го дерматита, задержку физического развития больных С целью предупреждения этих состояний детям, как правило, назначают от 50 до 150 мг изолейцина и валина в сут, в зависимости от показателей в крови
Дополнительная лекарственная терапия включает препараты L-карнитина (20-40 мг/кг/сут), тиамин, липоевую кислоту в физиологических дозах, ноотропные и сосудистые средства
Диетотерапия наиболее эффективна в случае раннего назначения - с первых дней или недель жизни Острые состояния в течение болезни, особенно в периоде новорожденное™, требуют применения комплекса интенсивных лечебных мероприятий, из которых наиболее важно внутривенное введение солевых растворов, поддерживающих осмолярность и уровень натрия в крови [58] Проводятся также процедуры заменного переливания крови, гемо- фильтрации, перитонеального диализа
|
|
|
Альтернативным способом лечения является трансплантация печени Пересадка этого органа значительно повышает толерантность больных к лейцину и дает воз можность существенно расширить пищевой рацион
Тиамин-зависимая форма поддается лечению витамином Bt, доза которого обычно превышает 100 мг в сут Описаны случаи эффективной терапии более низкими дозами витамина Bi - около 30 мг в сут [65]
4.1.1.15. Глутаровая ацидемия I типа
Глутаровая ацидемия I типа описана S Goodman et al в 1974 г [79] Частота заболевания в европейской популяции составляет 1 40 000 [80]
Генетические данные и патогенез. Тип наследования - аутосомно-рецессив- ный Ген локализован на коротком плече хромосомы 19, в локусе 19р13 2 При генеалогическом анализе нередко обращает на себя внимание наличие у пробанда родственников, страдающих эпилепсией и макроцефалией
Заболевание обусловлено дефектом глу- тарил-КоА дегидрогеназы, принимающей участие в обмене аминокислот лизина, гид- роксилизина и триптофана Патогенез патологии, по-видимому, связан с накоплением глутарил-КоА, вторичным ингибированием синтеза у-аминомасляной кислоты, дефицитом L-карнитина и нарушениям ФАД-зави- симых процессов электронного транспорта Клиническая характеристика. Заболевание обычно выявляется в возрасте от 2 мес до 3 лет, хотя увеличение размеров головы примерно у 40% детей с глутаровой ацидемией I типа отмечается с рождения, а у 70% - с периода новорожденное™ Выделяют острое и подострое течение болезни Острое течение болезни наблюдается у большинства (до 75%) больных Начальные клинические симптомы обнаруживаются на фоне интеркуррентного инфекционного заболевания в виде знцефалитоподобных проявлений (лихорадка, беспокойство, повышенная раздражительность, тонико-кло- нические судороги, нарушение сознания, общая слабость, сонливость, расстройства сосания и глотания) Далее происходит быстрый регресс ранее приобретенных навыков, резко нарушается мышечный тонус, мышечная гипотония чередуется с гипертонией вплоть до ригидности Развивается тетрапарез, появляются хореиформные непроизвольные движения мышц лица, туловища, конечностей Смертность в острый период составляет около 15% [54]
Приблизительно в 25% наблюдений заболевание развивается подостро В этих случаях с первых недель жизни отмечается мышечная гипотония, сменяющаяся ди- стонией, наблюдается нарушение моторного развития, формируется спастический паралич с хореоатетозом Возможны эпизоды гипертермии и рвоты
В развернутой стадии болезни у большинства детей отмечается макроцефалия (70-90% больных) Основные проявления можно охарактеризовать как дистонически- дискинетический синдром с туловищной гипотонией, гипертонусом конечностей и хореоатетозом Отмечается диссоциация между значительными двигательными расстройствами и умеренным поражением интеллектуальной сферы Снижение интеллекта определяется не более чем у 40% больных, однако, у большинства детей выражена дизартрия Больным свойственны вегетативные нарушения обильная потливость, иногда гипертермические кризы У части пациентов отмечается увеличение размеров печени с нарушением функции Серьезным осложнением патологии служат субду- ральные кровоизлияния или кровоизлияния в сетчатку В возрасте старше 5 лет заболевание мало прогрессирует [80]
|
|
|
Тяжесть клинических проявлений болезни коррелирует с частотой энцефалитиче- ских кризов В старшем возрасте тяжелое поражение нервной системы наблюдается у 80% пациентов, тогда как у 10% - выявляются умеренные экстрапирамидные расстройства, а у 10% детей с глутаровой аци- демией I типа клинические симптомы полностью отсутствуют [81]
Лабораторные и инструментальные исследования. У больных с глутаровой ацидемией I типа отмечаются умеренные обменные нарушения метаболический ацидоз, кетоз, низкое содержание глюкозы и свободного L-карнитина, может регистрироваться небольшое увеличение уровня аммиака в крови В моче обнаруживается высокая экскреция глутаровой, 3-гидро- ксиглутаровой кислот и глутарилкарнити- на В крови обычно определяется повышенный уровень 2-аминоадипиновой кислоты, сахаропина, иногда аланина, глицина, глутаминовой, молочной и пировино- градной кислот В ликворе снижен уровень у-аминомасляной кислоты
Компьютерное и магнитно-резонансное томографические исследования головного мозга выявляют характерные изменения расширение желудочковой системы, силь- виева водопровода и других ликворосодер- жащих пространств, генерализованную атрофию белого вещества с признаками нарушенной миелинизации, фокальные участки атрофии в области лобно-височных долей, снижение плотности белого вещества мозга, хвостатого и чечевицеобразного ядер, иногда субдуральные гематомы Диффузное снижение плотности белого вещества, фокальная атрофия лобно-височных отделов и субдуральные гематомы являются ранними признаками болезни Они формируются внутриутробно или в первые месяцы жизни ребенка При морфологическом исследовании головного мозга определяются значительная атрофия ткани мозга и мозжечка, вентрикуломегалия, астроцитоз, вакуолизация белого вещества, особенно выраженная в височных, перивентрикуляр- ных, затылочных областях и в скорлупе
Диагноз основывается на выявлении высокой экскреции с мочой глутаровой, 3-гидроксиглутаровой кислот и может быть подтвержден определением низкой активности глутарил-КоА дегидрогеназы в фиб- робластах кожи или лимфоцитах
Дифференциальная диагностика проводится с энцефалитом, хореей, синдромом Рейе, энцефаломиопатией Лея Для исключения глутаровой ацидемии I типа обследованию, в первую очередь, подлежат дети с макроцефалией, остро или по- достро манифестирующими двигательными нарушениями, дистонией, задержкой развития, хореоатетозом и признаками лобно-височной атрофии на компьютерной или магнитно-резонансной томограммах
Лечение глутаровой ацидемии I типа включает диетическую и лекарственную терапию Больным рекомендуется малобелковая диета (до 1 г/кг белка) с ограничением в суточном рационе лизина (40-60 мг/кг) и триптофана (15-40 мг/кг) Дополнительно дети получают рибофлавин (кофактор глутарил-КоА дегидрогена- зы) в дозе до 100 мг в сут (в отдельных случаях до 200 мг), L-карнитин от 50 до 100 мг/кг/сут, баклофен (аналог у-амино- масляной кислоты) 1-2 мг/кг [54]
4.1.1.16. Множественный дефицит карбоксилаз
Впервые сообщения о больных раннего возраста, страдающих тяжелым поражением нервной системы, в сочетании с кожными проявлениями, появились в литературе в начале 70-х годов XX века В связи с высокой экскрецией органических кислот, в обмене которых принимают участие био- тин-зависимые карбоксилазы (ацетил-КоА карбоксилаза, пируваткарбоксилаза, про- пионил-КоА карбоксилаза и 3-метилкрото- нил-КоА карбоксилаза), патология получила наименование «множественный дефицит карбоксилаз» При этом на основании сроков манифестации были выделены неонатальная и поздняя формы заболевания В 1981 г В Burn et al [82] и в 1983 г В Wolf et al [83] установили первичные ферментные дефекты, характерные для этих форм патологии, представляющих собой генетически гетерогенные состояния (табл 4 118) неонатальная форма множественного дефицита карбоксилаз (дефицит син- тетазы голокарбоксилаз) и поздняя форма (дефицит биотинидазы)
Частота неонатальной формы множест венного дефицита карбоксилаз не установлена Частота поздней формы, по-видимому, составляет 1 24 000-1 35 000 ново рожденных
Генетические данные и патогенез. Тип наследования патологии - аутосомно- рецессивный Локализация генов указана в таблице 4 118 Заболевания обусловлены дефицитом ферментов, обеспечивающих функционирование ряда карбоксилаз - ацетил-КоА карбоксилазы, пируват- карбоксилазы, пропионил-КоА карбоксилазы и 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, участвующих в процессах глюконеоге- неза, обмене некоторых аминокислот - метионина, треонина, лейцина, изолейцина и валина, жирных кислот и холестерина Синтетаза голокарбоксилаз катализирует присоединение биотина к апокарбоксила- зе и образование активного энзима Био тинидаза обеспечивает восстановление свободного биотина и делает его пригодным для связывания с апокарбоксилазой
Клиническая характеристика. Неонатальная форма множественного дефицита карбоксилаз нередко дебютирует с первых дней жизни Лишь в отдельных случаях первые признаки появляются позже пятимесячного возраста Манифестация поздней фор мы заболевания обычно происходит в первом полугодии жизни (не ранее 2-недельно- го возраста), иногда - на 2-3 году жизни Клинические проявления отличаются выраженной тяжестью, основу симптомокомпле- кса представляет сочетание поражений нервной системы и кожи (табл 4118)
Лабораторные и функциональные исследования. Тяжесть состояния больных обусловлена, главным образом, метаболи ческим ацидозом, сопровождающимся кетозом, молочной и пировиноградной ацидемией, низким уровнем глюкозы в крови Иногда определяется высокое содержание в крови аланина и аммиака
В моче повышена экскреция органических кислот: 3-гидроксиизовалериановой, 3-гидрокси-п-валериановой, 3-метилкрото- новой, пропионовой, 3-гидроксипропионо- вой, 2-метил-З-гидроксимасляной кислот, метилцитрата, 3-метилкротонилглицина и некоторых других производных [54].
Компьютерно-томографическая картина головного мозга обнаруживает расширение желудочковой системы и борозд головного мозга, диффузные изменения белого вещества с признаками церебральной и церв- беллярной атрофии, иногда нарушения в области хвостатого и чечевицеобразного ядер по типу геморрагического инфаркта.
Диагноз устанавливается на основании совокупности перечисленных клинико-био- химических данных и подтверждается определением сниженной активности синтетазы голокарбоксилаз или биотинидазы в крови.
Дифференциальная диагностика. Эти состояния необходимо дифференцировать с другими формами органических ациде- мий, в первую очередь, на основании исследования экскрвции органических кислот. Для разграничения неонатальной и поздней форм множественного дефицита карбоксилаз используются исследования ключевых ферментов в крови, а также определение активности биотин-зависимых карбоксилаз в фибробластах, выращиваемых в бедной биотином среде: при нвона- тальной форме их активность низкая, а при поздней - нормальная.
Лечение. Заболевания хорошо поддаются лечению биотином в средней дозе 10 мг/сут (5-40 мг/сут). При тяжелом состоянии детей дозы могут увеличиваться до 100-150 мг/сут. По жизненным показаниям препарат вводится парентерально. Длительное наблюдение за больными, получающими поддерживающую терапию биотином в дозе от 2,5 до 10 мг/сут, не выявило у них каких-либо неблагоприятных последствий. Дополнительно детям назначается L-карнитин (до 50 мг/кг/сут). Своевременное лечение обусловливает быстрое и стойкое улучшение состояния больных и обеспечивает благоприятный прогноз их развития [84].
4.1.1.17. Другие органические ацидемии
Сведения о некоторых других наследственных нарушениях обмена органических кислот представлены в табл. 4.1.1.9. Эти заболевания были описаны в 70-х годах XX века. Частота 3-метилкротонилглицинурии в Австралии, Германии и США колеблется от 1: 27 000 до 1: 52 000 новорожденных [85]. Частота 3-метилглутаровой и З-гидрокси-З- метилглутаровой ацидемий не установлена.
Генетические данные и патогенез. Тип наследования заболеваний - аутосом-
Таблица 4118 Генетические формы мивжественнегв дефицита карбоксилаз
Нозологическая форма Локализация гена Дефектный фермент Клиничоские признаки_________________________
Неонатальная форма 21q22.1 Синтетаза голокарбоксилаз Рвота, отказ от еды,
тонико-клонические судороги, миоклонии, мышечная гипотония, вялость, сонливость, летаргия, дыхательные расстройства, эритематозный дерматит, отставание физического и психомоторного развития Поздняя форма Зр25 Биотинидаза Тонико-клонические судороги,
миоклонии, мышечная гипотония, атаксия, задержка психомоторного развития,угнетение центральной нервной системы, коматозные состояния, себорейный дерматит, выпадение волос, иногда атрофия зрительных нервов, тугоухость, кандидоз, «кошачий» запах мочи
| Таблица 4119 Другие наследственные органические ацидемии | ||||
| Нозологическая Локализация Дефектный | Клинические | Обменные | ||
| форма | гена | фермент | признаки | нарушения |
| З-Метилкротонил- | 3q25-q27 | З-Метикротонил- | Рвота, отказ от еды, | Кетоацидоз, гипогликемия. |
| глицинурия, | 5q12-q13 | КоА | дегидратация, угнетение ЦНС, снижение содержания | |
| тип I, тип II | карбоксилаза | летаргия, тонико-клонические | глюкозы, карнитина | |
| (а-ир- | судороги, мышечная | в крови,увеличение | ||
| субъединицы) | гипотония, отставание | уровня молочной кислоты. | ||
| психомоторного развития | иногда валина, изолейцина | |||
| и лейцина. Высокая почечная | ||||
| экскреция 3-гидроксиизо- | ||||
| валериановой кислоты, | ||||
| 3-метилкротонилглицина | ||||
| З-Метилглу- | Хромо | З-Метилглутаконил- | Отставание психомоторного | Ацидоз, гипогликемия. |
| таконовая | сома 9 | КоА | и речевого развития, судороги, | Высокая почечная |
| ацидемия, тип I | гидратаза | мозжечковая атаксия, | экскреция | |
| спастический парапарез, | 3-метилглутаконовой | |||
| хореоатетоз, атрофия | и 3-метилглутаровой кислот | |||
| зрительных нервов, | ||||
| иногда летаргия | ||||
| З-Гидрокси- | 1pter-p33 З-Метилглутаконил- | Тонико-клонические судороги, | Ацидоз, гипогликемия, | |
| 3-метилглутаровая | КоА | мышечная гипотония, | увеличение активности | |
| ацидемия | лиаза | вялость, сонливость, | трансаминаз, содержания | |
| угнетение ЦНС, | аммиака, молочной | |||
| дыхательные нарушения, | и пировиноградной | |||
| рвота, дегидратация, | кислот в крови. | |||
| увеличение печени, | Высокая почечная | |||
| отставание психомоторного | экскреция 3-гидроксиизо | |||
| развития | валериановой, | |||
| 3-метилглутаровой, | ||||
| 3-метилглутаконовой | ||||
| и 3-гидрокси- | ||||
| 3-метилглутаровой кислот |
но-рецессивный. Локализация мутантных генов и ключевые ферментные дефекты указаны в табл. 4.1.1.9. Обсуждаемые формы патологии связаны с нарушением различных этапов метаболизма лейцина. Патогенетические особенности заболеваний мало изучены. По-видимому, существенное значение имеет избыточное накопление продуктов неправильного обмена (3-гидроксиизовалериановой кислоты, 3-метилкротонил-КоА, 3-метилглутаконил- КоА, З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА), которые выводятся из организма в виде глициновых и карнитиновых конъюгатов, что ведет к истощению эндогенных запасов карнитина. Недостаточность последнего обусловливает нарушение процессов транспорта и окисления жирных кислот и способствует развитию гипогликемии [86].
Клиническая характеристика патологии представлена в таблице 4.1.1.9. Сроки манифестации заболеваний вариабельны. Обычно первые признаки появляются в первом полугодии жизни, иногда сразу после рождения. В редких случаях болезнь манифестирует у детей старшего возраста.
Лабораторные и функциональные ис- следоаания. Основные обменные нарушения, характерные для данных заболеваний, - ацидоз и гипогликемия. С мочой экс- кретируются органические кислоты, являющиеся дериватами лейцина и его метаболитов (табл. 4.1.1.9). Диагноз может быть установлен путем определения специфической органической ацидурии и выявления низкой активности соответствующих ферментов (3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, 3-метилглутаконил-КоА гидрата- зы, З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА лиазы) в лимфоцитах или фибробластах.
Дифференциальная диагностика. Заболевания необходимо дифференцировать с другими формами органических ациде- мий; З-гидрокси-З-метилглутаровую ациде- мию следует исключать у детей с синдромом Рейе (энцефалогепатопатией) [87].
Лечение заболеваний разработано недостаточно Предложена диетотерапия, ограничивающая поступление белка с пищей до 1,2-1,7 г/кг/сут и лейцина до минимальной суточной потребности (около 60 мг/кг массы у детей первого года жизни,
Литература
1 Николаева Е А Денисова С Н, Семячкина А Н Новиков П В Принципы патогенетической терапии наследственных болезней обмена веществ у детей Вопросы детской диетологии 2003 (1) 57-60
2 Hanley W В, Lee AW. Hanley A J. et al «Hypotyrosinemia» in phenylketonuria Molec Genet Metab 2000,69 286-94
3 Leuzzi V, Bianchi M С, Tosetti M, et al Clinical significance of brain phenylalanine concentration assessed by in vivo proton magnetic resonance spectroscopy in phenylketonuria J Inher Metab Dis 2000, 23 563-70
4 Levy H L Phenylketonuria Old disease, new approach to treatment Proc Natl Acad Sci USA 1999,96 1811-3
5 Waisbren S E, Zaff J Personality disorder in young women with treated phenylketonuria J Inher Metab Dis 1994,17 584-92
6 Weglage J Grenzebach M, Pietsch M, et al Behavioural and emotional problems in early- treated adolescents with phenylketonuria in comparison with diabetic patients and healthy controls J Inher Metab Dis 2000, 23 487-96
7 Курбатов M Б, Николаева E A, Троицкая Л А и др Комплексное лечение фенилкетонурии с учетом коррекции нарушений обмена катехо- ламиновых нейромедиаторов Материнство и детство 1992, (4-5) 5-7
8 Sarkissian Ch N, Shao Z, Blain F et al A different approach to treatment of phenylketonuria Phenylalanine degradation with recombinant phenylalanine ammonia lyase Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96 2339-44
600 мг/сут у детей старше 1 г) Больным с З-гидрокси-З-метилглутаровой ацидемией рекомендуется дополнительно ограничивать прием жиров (1,4 г/кг/сут или 25% общей калорийности рациона). Детям назначают L-карнитин 75-100 мг/кг и глицин в дозе от 100 до 250 мг/кг (в раннем возрасте) Для лечения больных с 3-метилкрото- нилгпицинурией используют биотин 10-20 мг/сут.
9 Niederwieser А, Ponzone А, Curtius Н С Differential diagnosis of tetrahydrobiopterin deficiency J Inher Metab Dis 1985, 8(Suppl 1) 34-8
10 Dianzani I, de Sanctis L, Smooker P M, et al Dihydropteridine reductase deficiency physical structure of the QDPR gene, identification of two new mutations and genotype-phenotype correlations Hum Mutat 1998 12 267-73
11 Tanguay R M, Valet J P, Lescault A, et al Different molecular basis for fumarylacetoacetate hydrolase deficiency in the two clinical forms of hereditary tyrosinemia (type I) Am J Hum Genet 1990 47 308-16
12 Van Sprosen F J, Smit G P A, Wijburg F A, et al Tyrosinaemia type I considerations of treatment strategy and experiences with risk assessment, diet and transplantation J Inher Metab Dis 1995, 18 111-4
13 Kim SZ, Kupke KG, lerardi-Curto L, et al Hepatocellular carcinoma despite long-term survival in chronic tyrosinaemia I J Inher Metab Dis 2000, 23 791-804
14 Mitchell G, Larochelle J, Lambert M, et al Neurologic crises in hereditary tyrosinemia N Eng J Med 1990, 322 432-7
15 Lindstedt S, Holme E, Lock E A, et al Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4- hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Lancet 1992,340 813-7
16 Holme E, Lindstedt S Tyrosinaemia type I and NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3- cyclohexanedione) J Inher Metab Dis 1998, 21 507-17
17 Chitayat D, Balbul A, Hani V, et al Hereditary tyrosinaemia type II in a consanguineous Ashke- nazi Jewish family intrafamilial variation in phe- notype, absence of parental phenotype effects on the fetus J Inher Metab Dis 1992,15 198-203
18 Barr D Kirk J M, Laing S С Outcome in tyrosine- mia type II Arch Dis Child 1991,66 1249-50
19 Tallab TM Richner-Hanhart syndrome importance of early diagnosis and early intervention J Am Acad Dermatol 1996, 35(5 Pt 2) 857-9
|
|
|
