 |
Факторы, повреждающие плод
|
|
|
|
Известно, что обмен информации между матерью и плодом осуществляется гуморальными факторами и антигенами. Антигенная стимуляция со стороны материнского организма способствует развитию соответствующих органов у плода, поэтому при наличии органического заболевания у матери возможно нарушение развития одноименного органа у плода. При заболеваниях (пороках) сердца у матери отмечено повышение частоты врожденных пороков сердца у новорожденных.
Один и тот же повреждающий фактор, но действующий в разные сроки беременности, вызывает различные пороки и аномалии развития плода.
Разные повреждающие воздействия, но действующие в одно и то же время, вызывают однотипные поражения.
После 12 нед гестации воздействие различных неблагоприятных факторов вызывает чаще всего не крупные пороки и аномалии развития, а функциональную несостоятельность органов и систем, которая может проявиться после рождения и в отдаленные периоды жизни.
Весь I триместр опасен, так как происходит становление связей между матерью, плацентой и плодом. Связи еще непрочные.
До настоящего времени мы не знаем, под влиянием каких экзо- и эндогенных воздействий происходит прекращение развития беременности или формирование пороков развития плода.
Факторы, повреждающие плод, следующие:
• талидамид;
• андрогены (производные 19-норстероидов);
• тетрациклины;
• амитриптилин;
• диэтилстильбэстрол;
• кофеин;
• индометацин;
• УФО (усиливает мутагенный эффект);
• аспирин (вызывает дефекты лица, задержку физического развития);
• ретинол (витамин А);
• дисфункциональные расстройства:
— недостаточность йода,
— недостаточность питания,
|
|
|
— сахарный диабет,
• патология окружающей среды;
• вредные привычки;
• инфекция.
Итак, в I триместре беременности происходит интенсивная дифференцировка тканей, формирование органов и внешнего облика плода.
В этом периоде особенно опасно влияние физических, химических (фармпрепараты, ксенобиотики), биологических (вирусы) факторов. Имеет место высокий риск генных и хромосомных мутаций, формирование врожденных пороков органов.
В процессе развития зародыша, эмбриона, плода его органы и системы подвергаются структурно-функциональной перестройке, замене молодых (эмбриональных) на более зрелые тканевые элементы, белки, ферменты.
Генетическая программа обеспечивает внутриутробный цикл индивидуального развития, сохраняет последовательность переключения и депрессии генов, контролирующих смену периодов развития плода.
Гены переключения контролируют чередование фаз дифференцировки и пролиферации клеток развивающегося организма, при этом соотношение процессов апоптоза и пролиферации позволяет сохранить запрограммированное число клеток в органах.
Вмешательства «извне» могут изменить соотношение этих процессов, вызвать гипоплазию или гиперплазию тканей.
При этом в процессе внутриутробного развития возникают периоды преобладающего влияния внешнесредовых факторов над генетической программой (критические периоды развития плода) и тогда для отдельных клеток, органов, систем нарушается заданная траектория развития.
Термин «критические периоды развития» введен П. Г. Светловым (1961) для характеристики тех фаз внутриутробной жизни, когда эмбрион и плод особенно чувствительны к повреждающим экзогенным воздействиям и формированию врожденных пороков развития.
Задержка процессов переключения генов, связанная с воздействием вредных факторов среды, может привести к гетерохронии развития отдельных органов или физиологических систем.
|
|
|
Проявлением такого эффекта служит гетерохронная дисплазия (отставание дифференцировки тканевых структур от хронологического возрастного развития). В постнатальном и более старшем возрасте сохраняются клетки эмбрионального типа (гетерохронная дисплазия мозга, почек, яичников, матки).
Лекарственные средства в I триместре беременности
Беременные женщины широко пользуются лекарственными средствами. Более 50% из них принимают медикаментозные препараты в первые 3 мес беременности; 18—20% женщин используют одновременно более 4—5 препаратов. В среднем длительность их применения составляет 3—4 нед.
Наиболее употребляемые препараты — это соединения железа, витамины, успокаивающие, обезболивающие, диуретики, гормоны, антибиотики, седативные, снотворные, пищевые добавки. Многие препараты имеют многокомпонентное действие, высокую химическую активность, побочные эффекты, подавляют иммунную систему и синтез специфических белков беременности (табл. 6.7).
Лекарства иногда назначают без ясного представления о направленности их действия на молекулярном, клеточном и субклеточном уровне, особенно в период эмбриогенеза и раннего развития плода. Отсюда — риск генных мутаций, изменений хромосом, нарушения апоптоза или нормального процесса деления клеток, ионного состава клеток, торможение активности ферментов и т. д.
В 1961 г. разразилась талидамидная катастрофа. Мир заговорил о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америки врожденных пороков конечностей у детей, если их матери в ранние сроки беременности (4—8 нед) принимали снотворный препарат — талидамид. В другие сроки препарат не оказывал отрицательного воздействия.
В зависимости от влияния лекарственных средств на плод они разделены на категории (табл. 6.8).
Таблица 6.7. Механизм действия некоторых лекарственных средств на плод
| Антигипертензивные препараты | Действие |
| Спазмолитики (дибазол, папаверин) | Безвредны |
| Сульфат магния в больших дозах | Может вызывать угнетение ЦНС |
| Симпатолитики (исмелин, изобарин, санотензин, октадин) | Могут быть причиной ортостатического коллапса у женщин |
| Производные α-метилдофа (допегит, альдомет) и клонидина (гемитон, катапресан) | Снижают уровень серотонина в мозге плода |
| Препараты раувольфии (резерпин, раунатин) | Истощают депо катехоламинов у матери и плода |
| Ганглиоблокаторы (пентамин, бензогексоний) | Атония кишечника, мочевого пузыря |
| α- и β-адреноблокаторы | Безвредны |
| Антагонисты АПФ (капотен, энап) | Беременным противопоказаны (опасность почечной недостаточности у новорожденных) |
| Нитроглицерин | Не противопоказан |
| Антагонисты ионов кальция | Не противопоказаны |
| Салуретики | Малоэффективны во время беременности Снижают ОЦК, вызывают гиповолемию |
| Урегит в I триместре | Может повредить орган слуха |
| Верошпирон, диакарб | Способствуют формированию пороков развития рук (можно применять во II и III триместрах) |
Таблица 6.8. Категории лекарственных средств для использования во время беременности
|
|
|
| Категория | Определение |
| А | Отсутствие риска для плода |
| В | В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен или если при отсутствии риска в эксперименте изучение у человека было недостаточным |
| С | Ожидаемая польза от приема препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода |
| D | Убедительные доказательства риска. Однако ожидаемая польза препарата для матери может превысить потенциальный риск для плода |
| Е | Применение у беременных не может быть оправданным. Риск для плода превышает возможную пользу для матери |
Медикаменты, которые можно отнести к категории «А», практически отсутствуют.
Категория «В» — водорастворимые витамины, микроэлементы, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукралфат), гипотензивные (метилдофа, пиндолол).
Категория «С» — фенотиазин, имодиум, слабительные, сульфат магния в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, салицилаты, трихопол, диуретики — петлевые и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные (атенолол, нитропрусид натрия, исрадипин), антибиотики (все пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин).
|
|
|
Категория «D» — суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы АПФ, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетрациклины, левомицетин, хинолоны, аминогликозиды, диазепам, тиазидные диуретики.
Таблица 6.9. Антибактериальные препараты во время беременности
| Условия применения | Препарат | |
| Противопоказаны | Левомицетин | |
| Тетрациклин | ||
| Стрептомицин | ||
| Триметоприм | ||
| Рифампицин (тератогенное | ||
| воздействие) | ||
| Применять с осторожностью (только при тяжелых заболеваниях, устойчивости возбудителя к другим антибиотикам) | Аминогликозиды | |
| Сульфаниламиды | ||
| Нитрофураны | ||
| Не оказывают вредного воздействия | Пенициллины | |
| Цефалоспорины | ||
| Эритромицин |
Категория «Е» — средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота.
В I триместре нельзя применять: метронидазол, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, антигистаминные средства, барбитураты, витамины (в больших количествах).
Кортикостероиды в ранние сроки беременности могут вызвать расщепление твердого неба, при длительном применении могут вызвать атрофию коркового вещества надпочечников.
Ацетилсалициловая кислота оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие (врожденные пороки сердца, диафрагмальная грыжа).
Антибактериальные препараты действуют по-разному и применять их надо с осторожностью (табл. 6.9).
Витамины в I триместре могут принести не пользу, а вред (табл. 6.10).
Таблица 6.10. Витамины во время беременности
| Витамин | Действие |
| С | Может вызвать смерть эмбриона, самопроизвольные выкидыши |
| А (ретинол) | Может быть причиной множественных пороков развития (ЦНС, глаза, небо) |
| Е (токоферола ацетат) | Может вызвать пороки ЦНС, глаз, скелета |
| РР (никотиновая кислота) | Смерть эмбриона |
| D (при передозировке) | Кальцификация органов плода |
| К (викасол) | Способен вызывать гемолиз эритроцитов, пороки развития ЦНС, скелета |
Со II триместра витамины безопасны.
Гормональные препараты и беременность. Акушеры широко и не всегда обоснованно назначают гормональные препараты при угрозе самопроизвольного выкидыша, особенно в ранние сроки беременности (периоды бластогенеза, эмбриогенеза и ранний фетальный). Подозревая, что самой частой причиной выкидыша является недостаточность лютеиновой фазы цикла, часто без должных оснований рекомендуют применение эстрогенов (микрофоллин), хорионического гонадотропина и синтетических гестагенов.
|
|
|
Полагают, что к этой патологии ведет дефицит прогестерона, поэтому гормональная терапия как бы усиливает процессы пролиферации и секреторной трансформации эндометрия. Но все доказательства эффективности гормональной терапии субъективны и неоднозначны.
В последние годы появляется все больше сообщений о возможном влиянии гормонов на внутриутробное развитие плода, об отсутствии серьезных объективных доказательств недостаточности лютеиновой фазы в генезе невынашивания и, наконец, о неоднозначном действии синтетических эстрогенов и гестагенов.
Аутоиммунная патология, разрушающая тот или иной орган или систему, в последние годы поражает человека не только пожилого возраста, что понятно, потому что болезни, стрессы, неблагоприятные внешние факторы вызывают соматические мутации, но и детей. Растет число детских онкологических заболеваний. Не является ли это следствием нарушений во внутриутробном развитии в ответ на множество факторов?
Синтетические гормоны (диэтилстильбэстрол, прогестины) применять во время беременности не безразлично!
Применение диэтилстильбэстрола в I триместре при угрозе самопроизвольного выкидыша вызвало у ряда молодых женщин, подвергнутых внутриутробно этому воздействию, рак шейки матки и влагалища, а прегнин, используемый с этой же целью, способствовал маскулинизации и ложного мужского гермафродитизма у новорожденных девочек.
В настоящее время продолжают активно рекомендовать применение синтетических прогестинов, несмотря на риск повреждения плода. Следует принимать во внимание, что при создании синтетических прогестинов предусматривается их более сильный и длительный эффект на женский организм, но для беременной женщины и внутриутробного плода это оборачивается высоким риском андрогенизации плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона и дигидротестостерона у плодов мужского пола.
Строение молекулы синтетических гормонов таково, что они прочно и надолго связываются с соответствующими рецепторами. Для быстроменяющейся ситуации при внутриутробном развитии плода это не может быть физиологичным.
Более высокое содержание андрогенов в синтетических гестагенах подавляет фермент 5а-ре-дуктазу, под воздействием которой из тестикулярного тестостерона образуется дегидротестостерон, необходимый для образования наружных половых органов у плода мужского пола (8—28 нед развития).
Применение синтетических прогестинов сопряжено с риском гиперандрогении для плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона у плода мужского пола.
Экзогенно вводимые (неконтролируемые!) синтетические гормоны нарушают физиологический баланс прогестерон — эстрадиол — тестостерон — дигидротестостерон — альдостерон — кортизол, а также образование к ним рецепторов у плода и гормонзависимых тканей материнского организма. Чрезмерно сильная стимуляция плодовых ГАМК-рецепторов в структурах мозга может нарушить половую дифференцировку гипоталамо-гипофизарной системы во внутриутробном периоде, что в постнатальной жизни станет источником ряда половых и сексуальных дисфункций.
В акушерской практике вряд ли следует отклоняться от физиологической естественности развития беременности и использовать введение синтетических гормональных препаратов, не контролируя их действие и концентрацию в крови матери и плода.
На введение любого гормона извне, являющегося чужеродным антигеном, образуются защитные антитела, которые нередко формируют состояние аутосенсибилизации. Примером этому служит сенсибилизация к ХГ, которую, по-видимому, создали искусственно, используя гонадотропные препараты с целью стимуляции овуляции, лечения недостаточности лютеиновой фазы цикла, угрозы невынашивания и других состояний.
Выявлено, что синтетические прогестины нарушают метаболизм глюкозы, липидов, антиагрегантную функцию эндотелия, синтез 5а- и 5р-редуктазы (ферментов плодовых гонад).
Следует подчеркнуть свойства естественного прогестерона, которыми не обладают синтетические гестагены. Натуральный прогестерон регулирует уровень андрогенов у плода, блокируя действие его излишнего количества. Он является основным субстратом для синтеза тестикулярного тестостерона и, наконец, он снижает тонус и сократительную активность миометрия.
Синтетические прогестины могут усиливать угрозу преждевременного прерывания беременности, так как, с одной стороны, оказывают чрезмерно сильное стимулирующее влияние на стероидогенез плода, с другой — воздействуют на эндотелиоциты, миоциты, возбуждая их сократительную активность.
Во время беременности небезопасно применять транквилизаторы и психотропные препараты, которые проникают через плацентарный барьер и каким-то образом подавляют образование структур мозга, регулирующих силу и характер эмоций. Понимаем ли, почему один ребенок с рождения спокойный, радостный, веселый, другой — своенравный, упрямый. Мы мало знаем о природе эмоций. Единичные исследования и наблюдения свидетельствуют о том, что если беременная женщина принимала транквилизаторы, ее ребенок не будет писателем, художником, композитором, не сумеет сопереживать (это так называемая эмоциональная тупость).
Обнаружено, что транквилизаторы и психотропные лекарственные средства нарушают продукцию эндорфинов — нейропептидов плода, вызывающих ощущение радости. Ребенок, по-видимому, рождается с каким-то эмоциональным профилем, который составляет основу его личности.
Фармакокинетика лекарственных средств во время беременности. Во время беременности имеют место:
• задержка лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте и нарушение их метаболизма в печени матери;
• накопление лекарственных средств в печени плода;
• повышение концентрации в крови свободно циркулирующих лекарственных средств (биологически активных форм);
• практически все лекарственные средства проникают через плаценту к плоду (исключение — гепарин и другие крупномолекулярные соединения).
Наиболее высокий риск повреждения отмечен в период эмбриогенеза (3—8 нед развития), хотя первые 2 нед после зачатия также опасны из-за возможности генетических мутаций соматических и половых клеток.
Следует принимать во внимание, что у беременных женщин концентрация лекарственных средств в крови не соответствует стандартным. Это обусловлено увеличением скорости клубочковой фильтрации почек, снижением связи препаратов с белками крови, периодами повышения трансплацентарной диффузии, природа которых не совсем ясна.
Следует также учесть, что во время беременности имеет место ухудшение детоксикационной функции печени.
Сохранение физиологического течения беременности с помощью рационального питания, здорового образа жизни без каких-либо медикаментозных препаратов способствует отбору оптимальных генных комплексов, которые повышают устойчивость плода — новорожденного — ребенка — взрослого человека к различным заболеваниям, инфекциям и повреждающим факторам.
Мы недостаточно хорошо осведомлены о воздействии внешних факторов риска, в том числе многих лекарственных препаратов на комбинацию генов во внутриутробном периоде развития человека.
Бельгийский ученый Андре ван Стейртгем (2002) впервые высказал сомнение в целесообразности ЭКО яйцеклеток теми единичными сперматозоидами, которые можно обнаружить у почти бесплодного мужчины, так как более 60% рожденных при этом детей имеют хромосомные аномалии вплоть до полной утери Y-хромосомы или нарушения участков генома. Естественно, что это потомство было уже абсолютно бесплодным. Мы должны задуматься о целесообразности сохранения беременности «во что бы то ни стало», о возможности столь широкого назначения лекарственных препаратов в I триместре беременности, о причинах столь большого количества больных новорожденных и детей, которые рождаются в наше время.
Согласно современным представлениям о биологии развития человеческого организма, в каждой клетке зародыша часть генетического материала активно развивается, преобразуя стволовые клетки в специфические, а часть генетической информации подавляется до поры до времени. В период развития того или иного органа работают лишь те гены, которые в данный момент нужны клетке.
Нарушение внутриутробного гомеостаза (постоянства среды развития) может привести к изменению генома, нарушению скорости закладки и роста того или иного органа, формообразовательных процессов.
В ходе эмбриогенеза и в раннем фетальном периоде I триместра беременности происходит выборочное изменение активности генов: только что работавшие гены «замолкают» и нередко навсегда. Другие гены, напротив, включаются в активную деятельность, кодируя те белки, которые в данный момент нужны клетке. Смысл этих процессов понятен. Зачем зародышу или плоду синтезировать белки хрусталика и пигмент радужки глаза, когда еще глаз не образовался, хотя гены этих белков уже находятся в каждой клетке органа зрения.
До настоящего времени мало изучены вопросы воздействия лекарственных препаратов на процессы апоптоза, которые играют огромную роль в сохранении строго кодированного количества клеток для каждого органа. Апоптоз (запрограммированная гибель, исчезновение лишних клеток) в процессе развития плода необходим для сохранения видоспецифического формообразования каждого органа и их взаимодействия друг с другом.
В I триместре беременности следует назначать так мало медикаментозных препаратов, как только это возможно!
Мировая литература утверждает, что 5—8% пороков развития у плода и новорожденного можно связать с воздействием лекарственных средств.
В период бласто- и эмбриогенеза следует избегать назначения лекарственных препаратов.
|
|
|
