 |
Совместное действие механизмов почечной экскреции
|
|
|
|
ТЕМА 3
ВЫДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ ИЗ ОРГАНИЗМА (ЭКСКРЕЦИЯ).
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Структура занятия
1. Входной тест.
2. Практическое занятие «Определение токсико-кинетических параметров салициловой кислоты»
3. Итоговый тест.
Цель занятия
- систематизация знаний о биохимической токсикологии, токсикокинетике и биотрансформации лекарственных веществ;
- систематизация общих сведений о токсикокинетических параметрах лекарственных веществ, характеристике их токсического действия;
- применение полученных знаний для оценки воздействия на организм нескольких токсикантов или вредных факторов.
Вопросы для самоподготовки
1. Понятие об элиминации веществ из организма.
2. Выделение через легкие.
3. Почечная экскреция:
- фильтрация;
- канальцевая реабсорбция;
- канальцевая секреция;
- совместное действие механизмов почечной экскреции. Клиренс.
4. Выделение печенью:
- захват ксенобиотиков гепатоцитами;
- пиноцитоз;
- билиарная экскреция.
5. Выделение через кишечник.
6. Другие пути выведения ксенобитиков и их метаболитов.
7. Понятие о биодоступности веществ.
8. Понятие о компартментах. Одно-, многокомпартментные токсикокинетические модели.
9. Виды действия биологически активных веществ (БАВ).
10. Функциональные изменения, вызываемые БАВ в организме.
11. Эффекты при повторном поступлении БАВ в организм.
12. Эффекты при совместном поступлении БАВ.
Введение
Биологические эффекты, вызываемые химическими веществами, как правило, ограничены во времени. Одной из основных причин этого является элиминация их из организма. Под элиминацией понимают процесс, приводящий к снижению концентрации вещества в крови, органах и тканях. Элиминация осуществляется путем:
|
|
|
1. Экскреции - выведения вещества из организма в окружающую среду;
2. Биотрансформации - химических превращений молекул ксенобиотика, его метаболизма. Метаболиты ксенобиотика удаляются из организма путем экскреции.
Биотрансформация сопровождается либо усилением, либо потерей веществом биологической активности. Если токсичность метаболита ниже токсичности исходного агента, говорят о детоксикации или инактивации вещества, если токсичность повышается - токсификации или активации токсиканта. В любом случае исходный действующий агент элиминируется.
При выделении веществ в окружающую среду организм использует те же механизмы, что и при резорбции. Поэтому общие закономерности, определяющие качественные и количественные характеристики экскреции, не отличаются от закономерностей, управляющих резорбцией и распределением токсикантов в организме. Однако ведущим процессом здесь часто является не диффузия или активный транспорт, а фильтрация чужеродных веществ через биологические барьеры. Местом фильтрации ксенобиотиков, а, следовательно, и основным органом выделения являются почки. Другие органы, через которые экскретируются вещества - это легкие, печень и в значительно меньшей степени - железы кишечника и кожи. Способ выделения вещества во многом зависит от строения выделяющего органа.
Выделение через легкие
Через легкие выделяются летучие (при температуре тела) вещества и летучие метаболиты нелетучих веществ. Выведение осуществляется в соответствии с теми же закономерностями, что и резорбция. Основным механизмом процесса является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом концентрации или парциального давления между средами. Решающими факторами, влияющими на элиминацию, являются:
|
|
|
- объем распределения ксенобиотика;
- растворимость в крови;
- эффективность легочной вентиляции;
- величина легочного кровотока.
Выведение вещества через легкие может быть описано следующим уравнением:
t1/2 = ln2 [Vd(Эp + 
С)/ЭpCp], где
t1/2 - время полувыведения химического вещества;
Vd - абсолютный объем распределения ксенобиотика в литрах (доза вещества в г, концентрация в крови в г/л);
Эp - эффективность легочной вентиляции (л/мин);
Cp - скорость легочного кровотока (л/мин);
- коэффициент распределения соединения между кровью и воздухом (определяется растворимостью газа в крови).
Почечная экскреция
Почки - важнейший орган выделения в организме. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протекает более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса выделение через почки лежат три механизма (рис.3.1):
- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;
- секреция эпителием почечных канальцев;
- реабсорбция клетками эпителия.
Через почки прокачивается около 700 мл плазмы крови в минуту, из которых 20% (125 - 130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-капиллярный барьер. Более 99% отфильтрованной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах.
Рис. 3.1. Механизмы, регулирующие процесс экскреции ксенобиотиков через почки.
Фильтрация:
- все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови.
Секреция:
- органические кислоты, мочевая кислота и т.д.;
- сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид и т.д.;
Реабсорбция:
- пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ;
- неионизированные молекулы органических кислот;
- активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов.
Фильтрация
Некоторые вещества практически полностью отфильтровываются в клубочках почек в течение нескольких часов. Так как в течение минуты фильтрации подвергается около 130 мл плазмы, скорость почечной элиминации веществ, выделяющихся посредством фильтрации, можно рассчитать по формуле:
|
|
|
t1/2 = ln2 (VD/FR)
t1/2 - период полувыведения;
FR - скорость фильтрации (130 мл/мин);
VD - объем распределения.
Если объем распределения вещества известен, то на основе величины периода полувыведения можно судить, насколько быстро элиминируется вещество.
Канальцевая реабсорбция
Гломерулярный фильтрат с растворенными в нем ксенобиотиками переходит из боуменовой капсулы по извитым канальцам, петле Генле, дистальному отделу канальцев в собирательные трубки. Длина каждого из 2 млн канальцев равна 3 - 5 см. Общая площадь поверхности канальцев равна примерно 7 - 8 м2.
Первичная моча (фильтрат плазмы крови) в значительной части распространяется по этой поверхности в виде тонкой пленки. Благодаря этому удается достичь высокой эффективности процесса диффузии через клеточный слой канальца. По своим свойствам первичная моча ничем не отличается от сыворотки крови. Она содержит такую же концентрацию ксенобиотика, как и плазма. Следовательно, между жидкостями не существует градиента концентрации веществ. Из 130 мл первичной мочи в канальцах реабсорбируется 129 мл воды (99%). Это приводит к очень значительному повышению концентрации растворенных в моче веществ и среди них ксенобиотиков. Таким образом, формируется высокий градиент концентрации веществ между содержимым канальцев и плазмой крови. Именно он является движущей силой обратной диффузии веществ из первичной мочи в кровь. Реабсорбции, прежде всего, подвергаются:
а) жирорастворимые вещества;
б) неионизированные молекулы водорастворимых веществ;
в) вещества с низкой молекулярной массой.
Канальцевая секреция
Многие органические кислоты (глюкурониды, салициловая кислота, пенициллин и т.д.) быстро переходят из крови в мочу. В основе быстрого переноса таких соединений в просвет почечных канальцев лежит активный транспорт. Транспортные системы находятся в проксимальном отделе почечных канальцев. Этот процесс направлен против градиента концентрации вещества, является насыщаемым, зависит от интенсивности обмена веществ.
|
|
|
Совместное действие механизмов почечной экскреции
Количество отфильтрованного вещества в единицу времени можно рассчитать по формуле:
GFR Cp = V Cn, где,
GFR - скорость гломерулярной фильтрации (мл/мин),
Cp - концентрация вещества в плазме крови,
Cn - концентрация вещества в моче,
V - объем мочи (мл).
Формула справедлива для веществ, не подвергающихся реабсорбции (например, для инулина с МВ - 5500). При достижении равновесного состояния концентрации вещества в плазме (Cp) имеем:
GFR = V Cn/Cp = Clин
Получаемая величина называется клиренсом (клиаренсом).
|
|
|
