 |
Всесторонняя диагностика старения предотвратила развитие сахарного диабета
|
|
|
|
Генетик Майкл Снайдер из Стэнфордского университета в качестве эксперимента исследовал большой набор показателей своего здоровья на протяжении 400 дней.
Использованный им подход включал определение полной последовательности собственной ДНК. Кроме того, он анализировал изменение спектра матричных и микро-РНК, а также уровня синтеза белков, различных метаболитов и аутоантител 20 раз в течение 14-месячного периода. Изначально Снайдер считал себя безукоризненно здоровым. В результате анализа сотен гигабайт собранной информации выявилась его предрасположенность к сахарному диабету 2-го типа, хотя никто из его родственников не страдает и не страдал от этой болезни. Поскольку Майкл был клинически здоров, то он прежде не задумывался о такой предрасположенности. Он понял, что увидел развитие сахарного диабета еще до его видимого проявления, после чего поспешил изменить образ жизни и питания – сел на диету и сбросил вес. Через некоторое время генетическая картина нормализовалась, а результаты своего исследования Снайдер опубликовал в ведущем биомедицинском журнале Cell.
Медицина будущего позволит диагностировать возрастные патологии еще на самых ранних стадиях, до развития видимых проявлений, что позволит легче предотвращать их необратимые последствия.
Геном
Современная наука выявила 1825 генов модельных организмов и 300 генов человека, связанных со старением и продолжительностью жизни. Этот список пополняется с каждым днем. К настоящему моменту также известно несколько вариантов определенных генов, наличие или отсутствие которых наблюдается у людей с наследственным долголетием, то есть способных прожить 90 и более лет.
|
|
|
В результате масштабных проектов по расшифровке последовательностей ДНК отдельных людей был выполнен полногеномный поиск связи особенностей генома (прежде всего однобуквенных замен в ДНК) с различными заболеваниями (более 300), в том числе возраст-зависимыми. Для этого сравнивают последовательности геномов больных и здоровых людей. Данный поиск позволил обнаружить более миллиона важных однобуквенных замен. Гены составляют лишь 3 % от длины ДНК хромосом человека. Как оказалось, более 90 % однобуквенных замен, связанных с заболеваниями, находятся в участках геномов, где вообще нет белок-кодирующих генов, и функция которых не совсем ясна.
Основная цель поиска таких связей заключается в идентификации генетических факторов риска, чтобы дать обоснованный прогноз предрасположенности к конкретным заболеваниям. Кроме того, они позволяют осуществлять индивидуальный подход к лечению, указывая на невосприимчивость или сверхчувствительность к тем или иным лекарствам.
Полногеномный анализ выявил у супердолгожителей (людей, которым исполнилось более 100 лет) еще одну интересную закономерность – в среднем у них столько же аллелей риска различных заболеваний, что и у обычных людей, хотя болеют они реже или начинают болеть позже остальных. По-видимому, долгожители обладают редкими защитными вариантами генов, которые подавляют функцию «вредных» аллелей. Эти защитные варианты требуют выявления и всестороннего изучения. Для более или менее целостной картины необходимо анализировать миллионы однонуклеотидных замен в ядерной и митохондриальной ДНК.
На мировом рынке существуют компании, где желающий может заказать анализ своего генома и узнать предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Например, это сервисы Pathway Genomics, Gene Essence, Navigenics. Недавно такую услугу качественно и недорого предоставляли deCODEme и 23andMe, однако из-за противоречий с существующим законодательством они временно прекратили работу с частными лицами по выявлению рисков заболеваний. Огромную проблему представляет также пересылка собственных образцов на анализ из России за рубеж. Она практически запрещена.
|
|
|
Российский рынок услуг в этой области пока не развит, но в Москве успешно проводятся различные виды генетической диагностики в таких компаниях, как Генотек, Институт стволовых клеток человека и Atlas biomed group. Услуги по генотипированию предоставляют и некоторые онкоцентры.
Геномный анализ помогает определить индивидуальную непереносимость и пользу различных продуктов питания (потребность в витаминах, переносимость молочного сахара, кофеина, аминокислоты фенилаланина и др.), выбрать наиболее подходящий вид спорта, провести успешную профилактику множества возраст-зависимых заболеваний и подобрать индивидуальную дозировку лекарств.
Некоторые фирмы предоставляют услуги по выявлению генетически заданных личностных качеств, родословных, этнических корней по отцовской и материнской линиям и даже долю неандертальских генов.
Как относиться к данным о собственных рисках? Приятно обнаружить в своем геноме варианты последовательностей, свойственных долгожителям, однако вероятность этого низка. Более часто люди узнают о некотором превышении над средним уровнем рисков того или иного вида рака, диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера, дегенерации желтого пятна, инфаркта миокарда, псориаза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, артериальной гипертензии и др.
Повышенный риск – это не приговор, это информация, которая послужит сохранению здоровья. Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и разработать индивидуальные меры профилактики, в том числе основываясь на знаниях, почерпнутых из данной книги. Стоит более пристально отнестись к своему питанию, образу жизни и выполнять регулярное медицинское обследование, для того чтобы выявить возможное наступление болезни как можно раньше или вовсе предотвратить ее развитие.
Однобуквенные замены – это еще не все, что мы можем узнать из анализа своего генома. Очень часто заболевания связаны с выпадениями или удвоениями целых участков генома, хромосомными перестройками. Анализ таких нарушений может быть выполнен при помощи полногеномного секвенирования. В настоящее время эта услуга на мировом рынке является очень дорогой – порядка 5000 долларов, однако к концу года ожидается серьезное удешевление в связи с выходом на рынок более высокопроизводительных приборов для секвенирования.
|
|
|
Эпигеном
Свойства генома отражают предрасположенности, которые мы унаследовали от родителей. Однако нередко образ жизни, стресс, питание и случайные причины вносят свои коррективы.
В отдельных клетках и тканях могут происходить нежелательные отключения или, наоборот, гиперактивация определенных генов.
Понятие «эпигеном» отражает совокупность изменений, определяющих активность всех генов данной клетки. Среди таких изменений наиболее важны метильные метки в ДНК (напомним, они определяют «молчание» гена), а также спектр особых регуляторных микро-РНК. Как правило, эпигенетические изменения возникают в процессе жизнедеятельности клетки, а не достаются нам от родителей. За редким исключением, они не будут переданы последующим поколениям. Как оказалось, определенные виды рака во много раз чаще сопряжены с эпигенетическими метками, влияющими на работу определенных генов, чем с мутационными изменениями в этих генах.
Известны также эпигенетические маркеры фиброза, иммунных заболеваний, диабета, психических расстройств, сердечно-сосудистых патологий. Данное диагностическое направление еще недостаточно внедрено в повседневную клиническую практику, но, несомненно, имеет большие перспективы. Его развитие создает возможности не только для оценки риска, но и для анализа эффективности лечения и прогнозов развития заболевания, так как эпигенетические изменения являются обратимыми. Иными словами, именно на основании анализа эпигенома мы в ближайшем будущем будем судить об уровне контроля над процессом старения, который дает тот или иной геропротектор, метод лечения, диета, режим.
|
|
|
Транскрипто́м
Транскрипто́м – это совокупность матричных РНК. Матричные РНК – это молекулы, с помощью которых информация, закодированная в генах, переписывается в последовательность аминокислот, из которых построены белки. Другими словами, транскрипто́м – это посредник между «инженерными чертежами» (генами) и структурными блоками и «наномашинами» клетки – белками. В различных клетках и тканях транскрипто́м имеет свои особенности. Те белки, которые необходимы клеткам почек, не нужны клеткам сердца или мозга, и наоборот.
Важная закономерность была выявлена в поведении транскрипто́мов стареющих тканей в рамках проекта EuroBATs. В этом проекте изучали транскрипто́мы женщин-близнецов в жировой ткани, коже, лимфобластоидных клетках и цельной крови. Оказалось, что с возрастом происходит увеличение шума в активности генов.
Под шумом имеется в виду увеличение разброса в уровнях матричных РНК определенных генов. Это прежде всего важные гены, отвечающие за окислительно-восстановительные реакции, функционирование митохондрий, метаболизм жиров и РНК. Иными словами, «строительные фабрики» клетки старого человека руководствуются чертежами, которые больше не соответствуют заданному стандарту, присущему молодому зрелому индивиду. Данные изменения могут быть вызваны уменьшением точности регуляции и служить причиной возникновения возраст-зависимых патологий.
Измерение уровней матричных РНК методами ПЦР[13], экспрессионных чипов и РНК секвенирования постепенно входят в повседневную медицинскую практику, прежде всего в онкодиспансерах. В перспективе этот подход станет рутинным методом анализа эффективности применения тех или иных лекарств и методов лечения. В идеале, медицинское вмешательство должно приводить транскрипто́м пожилого человека в состояние, максимально приближенное к транскрипто́му молодого здорового индивидуума.
Метаболом
Метаболо́м[14]представляет собой все промежуточные соединения обмена веществ в организме. В разделе про питание мы рассмотрели возрастные изменения уровней определенных жиров, аминокислот, сахаров, микронутриентов с возрастом человека и связь этих перемен с возраст-зависимыми заболеваниями. Измерение отдельных метаболитов с целью диагностирования заболеваний имеет старинные корни – например, биохимические анализы крови и мочи. Однако современные технологии, такие как спектроскопия ядерного магнитного резонанса и липидо́мика[15], методом дробовика позволяют анализировать одновременно более 15 000 метаболитов. К сожалению, таких методов вы еще не найдете в ближайшей клинической лаборатории, лишь в нескольких ведущих университетах мира.
|
|
|
С возрастом наблюдается снижение скорости метаболизма, а также накопление связанных со старением изменений. Подробные исследования метаболомов людей разных возрастов позволили выявить надежные метаболические биомаркеры старения. Например, с возрастом меняется соотношение в плазме крови определенных полисахаридов, аминокислот, липидов. В результате реализации европейского проекта MARK-AGE выявлено около 300 биомаркеров биологического возраста человека, оцениваемых в крови и моче, которые дают очень высокую корреляцию с паспортным возрастом, то есть позволяют предсказывать его с точностью до 90 %. Как показал в своих исследованиях профессор Клаудио Франчески из Университета Болоньи, долгожители также характеризуются особым метаболическим профилем.
В некоторой перспективе метаболомное профилирование станет незаменимым подспорьем при применении геропротекторных терапий. Их эффективность можно будет отслеживать по сближению метаболомного профиля пациента с профилем молодого человека или даже долгожителя.
Протео́м
Протео́м – это совокупность всех белков тела. В то время как транскриптом отражает активность генома клетки, известно, что не все матричные РНК покидают клеточное ядро и успевают участвовать в биосинтезе белков. Поэтому изменения в протеоме наиболее полно отражают отклонения в функционировании клеток и тканей. Разнообразие протеома во много раз превышает размах метаболома. Известно, что в среднем один ген у человека способен кодировать около 3 разных белков.
Модификации белков уже по окончании их синтеза, такие как ферментативное гликозилирование, фосфорилирование, еще больше увеличивают размер протеома. Предполагается, что в организме человека сосуществует более миллиона форм белковых молекул.
Ряд новейших технологий для исследования протеома позволяет с высокой точностью определять изменения в спектрах белков. Однако самое сложное в подобных исследованиях – проанализировать весь массив полученных данных. Поэтому большинство исследователей ограничивается анализом связи малых белков и пептидов сыворотки крови и мочи со старением и различными возраст-зависимыми патологиями.
В результате подобных исследований были выделены десятки новых маркеров, свидетельствующих о ранних стадиях развития сахарного диабета, определенных заболеваний почек, опухолей, сердечно-сосудистых болезней. Их внедрение в диагностику старения и возраст-зависимых патологий ждет своего часа.
Физиом
Физиом – совокупность моделей функционального поведения биологических молекул, клеток, тканей, органов и организмов. В более узком понимании – это совокупность всех физиологических функций организма.
Как мы знаем, с возрастом происходит спад функциональных возможностей большинства систем организма (рис. 30), что вызывает утрату гомеостаза и повышает вероятность болезней и смерти.
Рис. 30. Изменение физиологической функции (%) в возрасте 75 лет относительно значения у здорового индивидуума в возрасте 20–40 лет
Измерение функциональных возможностей организма по сравнению с возрастной нормой, скорости возвращения функций сердечно-сосудистой системы в норму после физических нагрузок, тест на толерантность к глюкозе давно используются в оценке биологического возраста.
Микробио́м
C возрастом происходит изменение разнообразия микрофлоры кишечника. Это связано с изменением стиля питания, в частности, со снижением в рационе доли трудно пережевываемых пищевых волокон, приемом некоторых лекарств, воспалительными процессами в стенках желудочно-кишечного тракта, падением иммунитета.
Прежде всего наблюдается снижение разнообразия некоторых клостридий и бифидобактерий и увеличение доли патогенных анаэробных видов протеобактерий и бацилл. Изменения микрофлоры приводят к образованию провоспалительных цитокинов. С другой стороны, системные воспалительные процессы в организме также вызывают изменения в составе микробиоты, что замыкает патологический порочный круг.
Найдена связь между составом микрофлоры и сахарным диабетом, старческим слабоумием и гастритом. Оказалось, что микрофлора кишечника людей, отличающихся здоровым долголетием, существенно отличается от старческой микрофлоры. В частности, в кишечнике долгожителей по сравнению с обычными пожилыми людьми более распространены такие бактерии, как кишечные палочки и руминококки.
Развитие новейших методов анализа видового разнообразия микрофлоры по генетическим образцам вывело исследования микрофлоры кишечника, ротовой полости, кожи и урогенитального тракта на новый уровень. Благодаря данным подходам, можно изучать полный видовой состав микрофлоры в образце за считаные часы.
Новые знания открывают целое направление диагностики и лечения старениезависимых заболеваний за счет выявления и приведения микрофлоры кишечника в состояние, свойственное более молодым людям или долгожителям.
Для настоящего ученого знакомство с новыми исследованиями, лекарствами, методами лечения – будничная обязанность. Научный поиск продвигается быстро, и каждый день мы читаем несколько свежих статей по своей тематике, просто чтобы успевать следить за развитием своей отрасли. В некотором смысле ученым свойственна привычка к новизне, поэтому даже самые смелые гипотезы, самые амбициозные и необычные проекты и подходы скорее вызывают у нас симпатию и любопытство, чем настороженность.
Кроме того, принадлежа к сфере медицины, мы связаны обещанием сохранять и защищать жизнь человека и потому приветствуем появление новых средств и способов лечения.
Многие из идей, изложенных ниже, могут показаться читателю сложными для восприятия, почти фантастичными, немного пугающими или находящимися на грани приемлемого. Таково влияние новизны. Наша психика устроена так, что мы воспринимаем новое с опаской. К новому необходимо немного привыкнуть, чтобы в полной мере принять наше будущее и суметь воспользоваться его возможностями. Именно поэтому последняя глава посвящена передовым технологиям контроля над старением. Она познакомит вас с перспективными областями науки, которые в ближайшем и отдаленном будущем будут оказывать самое непосредственное влияние на жизнь людей.
Лекарства от старости
Удачные эксперименты по продлению жизни лабораторных животных генетическими методами доказали, что возможны вмешательства, способные приводить к многократному увеличению продолжительности жизни и замедлению развития возраст-зависимых патологий. Большим соблазном является воспроизведение подобных результатов фармакологическими методами, ведь большинство генетических эффектов было обусловлено мутациями определенных генов. Все эти гены кодируют ферменты, для которых возможно разработать вещества-ингибиторы. Это один из возможных фармакологических подходов к созданию лекарств от старости, который в исследованиях на лабораторных животных уже привел к обнадеживающим результатам.
Второй подход заключается в переборе (скрининге) целых библиотек химических соединений для поиска наиболее подходящих из них, способных замедлять старение. В качестве изучаемого параметра наиболее часто используют продолжительность жизни модельных животных – нематод, дрозофил или мышей. Первые два объекта дают наиболее быстрый результат, но физиологически далеки от человека. Мыши биологически более близки к людям, но исследования на мышах более длительные и дорогие. Важно проверять действие веществ с наиболее «выдающимися» результатами, полученными на более простых животных, на мышах и крысах. Возможно существенно сократить затраты и сроки экспериментов, если исследуемым параметром при скрининге будут биомаркеры старения. При наличии биомаркеров старения можно было бы сразу проводить исследования на клетках человека. В частности, можно осуществить поиск лекарств, которые будут максимально «приближать» показатели активности генов, спектр белков или метаболитов клеток человека в культуре к «идеальному» состоянию, характерному либо для молодого здорового организма, либо для людей-долгожителей, либо даже для практически не стареющих видов млекопитающих или животных, которые живут значительно дольше людей (например, гренландские киты).
Анализ большого количества научных источников позволил собрать сведения о некоторых потенциальных веществах-геропротекторах. Их оказалось не менее двухсот. Интересно отметить, что среди геропротекторов есть фармакологические препараты, которые уже разрешены к применению при различных медицинских показаниях у человека. Однако необходимо оговориться, что все перечисленные далее препараты имеют противопоказания и не могут применяться без назначения врачом. Информация о лекарственных препаратах, размещенная в данном разделе, предназначена исключительно для информационных целей. Их геропротекторные свойства показаны только для лабораторных животных. Эта информация не может быть использована в качестве рекомендации по самолечению. Перед применением лекарственных средств обязательно проконсультируйтесь у врача.
Рапамицин
Антигрибковый антибиотик и иммунодепрессант рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и старых мышей. Эффект, полученный на мышах, в настоящее время воспроизведен в восьми независимых исследованиях с использованием трех разных линий мышей. В модельных экспериментах рапамицин подавляет различные возраст-зависимые патологии (рис. 31). Кроме того, рапамицин одобрен Управлением по продовольствию и медикаментам США (FDA) и применяется в клинике, правда пока не в связи со старением. Рапамицин ингибирует определенный белок[16], вызывая изменения, сходные с ограничением калорийности питания.
Рис. 31. Возраст-зависимые патологии, подверженные влиянию рапамицина (по результатам доклинических исследований)
Метформин
Метформин – это препарат, назначаемый при лечении диабета 2-го типа прежде всего у тучных людей с нормальной функцией почек. Помимо снижения уровня сахара в крови, он уменьшает вероятность сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака. В исследованиях метформин доказал способность увеличивать среднюю и максимальную продолжительность жизни нематод, дрозофил и мышей. Метформин снижает образование глюкозы в печени и увеличивает чувствительность тканей к инсулину. Предполагают, что он является активатором фермента[17], участвующего в запуске адаптивного ответа клетки на голодание. Тем самым метформин запускает защитные механизмы клетки, подобные влиянию ограничительной диеты.
Передозировка препарата может вызвать накопление молочной кислоты в крови и связанные с этим побочные эффекты. Его нельзя употреблять вместе с алкоголем. Другим побочным эффектом метформина являются кишечные расстройства. Однако, возможно, это невысокая плата за его геропротекторные свойства: как оказалось, влияние данного препарата на кишечную микрофлору и связанный с ней метаболизм витамина фолиевой кислоты и аминокислоты метионина является одним из механизмов его воздействия на продолжительность жизни модельных животных.
|
|
|
