Гормоны поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Инсулин, строение, синтез и секреция, регуляция. Механизм действия инсулина. Глюкагон. Эффекты глюкагона

Строение. Представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, массой 5,7 кД, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками. Синтез. Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.

Образованию и секреции инсулина способствуют: · повышение уровня глюкозы в крови, · приём пищи, причём не только глюкозы или углеводов, · аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, · некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, ГПП-1, а также такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ, эстрогены и др., · препараты сульфонилмочевины, · повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови.. Понижается секреция инсулина под влиянием соматостатина.. Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы: ♦ парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина ♦ симпатическая часть (активация α 2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.

В крови инсулин может быть в двух формах: свободной и связной. Органы- мишени свободного инсулина: печень, скелетная мускулатура, кишечник; связного - жировая ткань. В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т.н. инсулинозависимые ткани. Они вместе составляют почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела. Головной мозг - инсулиннезависимый В крови инсулин транспортируется при помощи белков крови (альбуминов, глобулинов).

Механизм рецепции инсулина мембранный. Он осуществляет свое действие на клетку-мишень через белок-рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками. Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а- субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с аутофосфорилирования рецептора. На промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и11 активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ. Усиление поступления глюкозы в клетки-мишени связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GLUT 4. Комплекс инсулин-рецептор после образования погружается в цитозоль и в дальнейшем разрушается в лизосомах. Причём деградации подвергается лишь остаток инсулина, а освобождённый рецептор транспортируется обратно к мембране и снова встраивается в неё.

Биологическая роль инсулина I. Влияние на обмен углеводов: 1. Обеспечивает поступление глюкозы в клетки

2. Активирует гликолиз – дихотомический распад глюкозы, повышая активность глюкокиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. 3. Активирует цикл трикарбоновых кислот, так как увеличивает активность пируватдегидрогеназного и α – кетоглутаратдегидрогеназного комплексов. 4. Активирует процесс биосинтеза гликогена, так как увеличивает активность гексокиназы, глюкокиназы, гликогенсинтазы. 5. Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы, так как увеличивает активность глюкозо – 6 – фосфатдегидрогеназы. 6. Ингибирует распад гликогена, т.к. активация фосфодиэстеразы приводит к разрушению ц - АМФ и инактивации через ряд ферментов гликогенфосфорилазы.12 7. Ингибирует глюконеогенез, снижая активность трех ферментов обходных реакций: пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы и фруктозо – 1,6 – ди (бис)фосфотазы. В результате инсулин снижает уровень глюкозы в крови. Инсулин - единственный гипогликемический гормон.

II. Влияние на обмен липидов. 1. Активирует биосинтез высших жирных кислот (ВЖК 2. Активирует биосинтез триацилглицеринов и липопротеинов. 3. Ингибирует распад ВЖК в процессе β – окисления. 4. Ингибирует распад триацилглицеринов. 5. Снижает биосинтез кетоновых тел (кетогенез) за счет активации ЦТК и уменьшения количества субстрата – ацетил-КоА, который расходуется в ЦТК. В целом инсулин оказывает на обмен липидов анаболический эффект.

III. Влияние на обмен белков: В целом инсулин оказывает на обмен белков анаболический эффект.

***Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Глюкагон синтезируется в основном А – клетками панкреатических островков поджелудочной железы, а также рядом клеток кишечника. Глюкагон синтезируется в виде крупного предшественника. Проглюкагон активируется в глюкагон путем частичного протеолиза. Глюкагон представляет собой линейно расположенную полипептидную цепь, в состав которой входят 29 аминокислот.

В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембран клеток, глюкагон действует на аденилатциклазныую систему, состоящую из трех частей:. Гормон взаимодействует с рецептором, в результате чего изменяется конформация рецептора, что ведет к изменению конформации N – белка который с использованием энергии ГТФ или ГМФ активирует фермент – аденилатциклазу (АДЦ). АДЦ начинает нарабатывать из АТФ 3,5АМФ – циклическую, которая активирует протеинкиназу и превращается в активную, при этом начинают запускаться механизмы фосфорилирования. Органы – мишени для глюкагона: ♦печень, ♦миокард, ♦жировая ткань, ♦скелетная мускулатура

Эффекты глюкагона противоположны эффектам инсулина: инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, а глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. 2. Основная мишень глюкагона - печень: ♦ активируя фосфорилазу ускоряет распад гликогена, ♦одновременно ингибируя гликогенсинтетазу тормозит образование гликогена, ♦ активно стимулирует глюконеогенеза; Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образованию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влиянием глюкагона повышается..Глюкагон - мощный липолитический агент: в адипоцитах, он активирует гормон-чувствительную липазу. Все действия глюкагона направлены на быстрое увеличение количества глюкозы в крови.

Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов. Концентрация основных метаболитов: пределы изменений в норме и при патологии. Пункты взаимосвязей метаболизма глюкозы и липидов, углеводов и аминокислот, аминокислот и липидов. Значение в этих процессах цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного пути, глюконеогенеза.