 |
Если возникает - распространяется и на многие антибиотики
|
|
|
|
(поэтому фторхинолоны - препараты глубокого резерва)
В связи с наличием у хинолонов двух мишеней действия устойчивость к ним формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, дальнейшее повышение МПК.
Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.
Распространение приобретенной устойчивости. Формирование приобретенной устойчивости к хинолонам описано практически у всех микроорганизмов, обладающих природной чувствительностью к этим препаратам. Однако распространение устойчивости среди некоторых микроорганизмов приобретает особое значение.
Устойчивость среди грамотрицательных бактерий. У грамотрицательных бактерий основной мишенью действия всех фторхинолонов является ДНКгираза; топоизомераза IV менее чувствительна. Соответственно, при селекции устойчивости как in vitro, так и in vivo вначале формируются штаммы с мутациями в генах ДНКгиразы, а затем и в генах топоизомеразы IV. Среди клинических штаммов грамотрицательных бактерий (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus, Neisseria и Moraxella), проявляющих сниженную чувствительность к фторхинолонам, чаще всего выявляют замену серина, находящегося в 83м положении ДНКгиразы, на какуюлибо другую аминокислоту (тирозин, фенилаланин, или изолейцин).
|
|
|
У грамотрицательных бактерий, в подавляющем большинстве случаев, выявляют полную перекрестную резистентность между пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлоксацином, гатифлоксацином и моксифлоксацином. В отношении небольшого количества штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к перечисленным препаратам, активность могут сохранять клинафлоксацин, ситафлоксацин и гемифлоксацин [29]. Некоторые уропатогенные энтеробактерии могут быть устойчивыми к норфлоксацину, но сохранять чувствительность ко всем другим фторхинолонам.
Перечисленные закономерности в формировании перекрестной устойчивости к фторхинолонам среди грамотрицательных микроорганизмов важны для планирования рациональной антибактериальной терапии и интерпретации результатов микробиологических исследований.
Среди грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей (H.influenzae, M.catarrhalis) устойчивость к фторхинолонам до настоящего времени является казуистикой и не имеет практического значения.
Для грамотрицательных микроорганизмов возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей устойчивость к фторхинолонам также не характерна. Так, среди уропатогенных E.coli в России частота устойчивости к налидиксовой кислоте не превышает 5,5%, а к ципрофлоксацину 2,2%.
Устойчивость к хинолонам описана среди возбудителей кишечных инфекций сальмонелл, шигелл и кампилобактерий, однако частота значительно варьирует в различных географических регионах.
Важной проблемой в ЮгоВосточной Азии является устойчивость к фторхинолонам N.gonorrhoeae, достигающая 3070% [32-36]. На территории России устойчивость гонококков к фторхинолонам до последнего времени не являлась значимой проблемой, однако недавно в Москве начали регистрировать штаммы гонококков со значительно сниженной чувствительностью к фторхинолонам (собственные неопубликованные данные). Эти наблюдения требуют пересмотра существующей практики лечения гонореи.
|
|
|
В отличие от возбудителей внебольничных инфекций, среди некоторых госпитальных патогенов частота устойчивости к фторхинолонам достигает значимого уровня, существенно сказывающегося на клинической эффективности этих препаратов. В первую очередь, речь идет о P.aeruginosa. Так, по данным Национальной системы по контролю за нозокомиальными инфекциями (США) в отделениях интенсивной терапии устойчивость к фторхинолонам среди этих микроорганизмов в среднем составляет 23% [30]. Высокий уровень устойчивости к фторхинолонам характерен и для других неферментирующих микроорганизмов. На территории России в отделениях реанимации частота устойчивости к ципрофлоксацину среди P.aeruginosa и Acinetobacter spp. варьирует от 13 до 53%
Устойчивость среди грамположительных микроорганизмов. Наибольшее значение грамположительных микроорганизмов имеет устойчивость к фторхинолонам S.pneumoniae, связана практически только с мутациями в генах gyrA и parC. Мутации в генах gyrB и parE существенного значения не имеют. Причем, чем больше мутаций присутствует в генах ДНКгиразы и топоизомеразы IV, тем выше значения МПК всех фторхинолонов.
Однако клиническое значение повышения МПК определяется не только микробиологическими параметрами, но и фармакокинетикой и фармакодинамикой препаратов (проблемы фармакодинамики будут рассмотрены в соответствующем разделе). При низких исходных значениях МПК конкретного фторхинолона даже после нескольких мутаций в мишенях действия и значительном повышении величины МПК препарат может сохранять клинически значимую активность. Таким образом, в результате нескольких мутаций штамм пневмококков может приобрести клинически значимую устойчивость к офлоксацину, но сохранить чувствительность к спарфлоксацину и моксифлоксацину, несмотря на повышение МПК этих препаратов. Величины МПК указанных препаратов в отношении S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и офлоксацину, как правило, менее 1 мкг/мл.
|
|
|
До недавнего времени проблема устойчивости пневмококков к фторхинолонам не рассматривалась как достаточно актуальная, несмотря на сообщения из отдельных географических регионов о выделении устойчивых штаммов. Так в Гонконге в 1998 г 5,5% штаммов проявляли сниженную чувствительность к левофлоксацину, а 2,2% к тровафлоксацину [37]. Однако наибольший резонанс вызвала публикация из Канады о росте резистентности к ципрофлоксацину от 0 в 1993 г до 1,7% в 1997-1998 гг. Среди пациентов старше 65 лет частота выделения устойчивых штаммов достигает 2,6%. Авторы связывают этот рост с общим увеличением потребления фторхинолонов в стране от 0,8 до 5,5 назначений на 100 человек населения в год [38].
Данных об устойчивости пневмококков к фторхинолонам на территории России ограничены, однако снижение чувствительности к офлоксацину не является редкостью. Так в Москве в 19992000 гг. снижение чувствительности к офлоксацину было обнаружено у 8%, единичные штаммы проявляют устойчивость к левофлоксацину, спарфлоксацину и моксифлоксацину [39].
Анализируя складывающуюся ситуацию, прежде всего, следует напомнить, что устойчивость пневмококков к левофлоксацину нельзя рассматривать изолированно от устойчивости к другим фторхинолонам. Селекция устойчивости, скорее всего, происходит на фоне применения фторхинолонов с низкой антипневмококковой активностью. Причем применяться они могут по показаниям, не связанным с инфекциями дыхательных путей. Основной причиной, вероятно, является широкое применение фторхинолонов при инфекциях мочевыводящих путей и другой локализации.
Учитывая изложенные факты, весьма обоснованными представляются рекомендации о замене при инфекциях дыхательных путей "старых" фторхинолонов на препараты, обладающие повышенной антипневмококковой активностью и низким потенциалом к селекции устойчивости, такие как левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин.
Препараты вводят внутривенно,
готовят ex tempore (возможна фотодеструкция в растворе)
При введении обеспечивают защиту от света.
|
|
|
Все препараты можно назначать внутрь.
Таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком, принимать
одновременно с антацидами, сукралфатом и препаратами железа,
так как это уменьшает всасывание препарата.
Есть препараты для местного применения.
Ультраширокий спектр
ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ Кишечная палочка
Энтеробактер
Клебсиеллы
Протей
Сальмонеллы
Шигеллы
Легионеллы
Гемофильная палочка
Менингококк
Гонококк
Хламидии
Микоплазмы
Уреаплазмы
ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ
Стрептококки групп А, В, С
Стрептококки пневмонии
Стафилококк (золотистый и эпидермальный)
АНАЭРОБНЫЕ БАКТЕРИИ
В отношении грамположительных кокков наиболее активен спарфлоксацин.
В отношении хламидий и микоплазмы – спарфлоксацин,
На микобактерии туберкулеза и лепры – спарфлоксацин.
|
|
|
