 |
Антибиотики, нарушающие синтез белка на 50Б-субъединице рибосом
|
|
|
|
Антибиотики, нарушающие синтез белка на 50Б-субъединице рибосом
Макролиды (бактериостатические или бактерицидные)
Первый антибиотик группы макролидов - эритромицин - выделен в 1952 г. из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces erythreus, обитающего в почве Филиппинского архипелага. В структуру макролидов входит 14-16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров, 15-членный макролид (азалид) ази-тромицин содержит атомы азота. Макролиды классифицируют по химическому строению (табл. 76. 3).
Макролиды в зависимости от вида микроорганизмов и дозы препарата оказывают бактериостатическое или бактерицидное влияние.
· Липофильные молекулы макролидов проникают в цитоплазму микроорганизмов, где связываются с 50S-субъединицей рибосом.
· Ингибируют транслокацию - перемещение растущего полипептида от акцепторного участка рибосомы к пепти-дильному участку. Связываются на рибосоме с рецептором в туннеле, через который выходят полипептиды.
· Нарушение транслокации сопровождается торможением синтеза белка и ослаблением вирулентности. Рибосомы грамположительных микроорганизмов связывают макролиды в 100 раз сильнее, чем рибосомы грамотрицательных.
· Макролиды подавляют грамположительные бактерии, продуцирующие β -лактамазы узкого спектра, а также микроорганизмы, локализованные вну-триклеточно.
· Они эффективны против метициллинчувствительных штаммов золотистого стафилококка, клостридии газовой гангрены, менингококка, гонококка, моракселлы, листерии, гемофильной палочки, спирохет, хламидий, легионеллы и микоплазмы пневмонии.
· Оказывают бактерицидное действие на гемолитические стрептококки, пневмококк, коринебактерию дифтерии, возбудитель коклюша. Кларитромицин тормозит размножение Helicobacter pylori и атипичных микобактерий, азитромицин сильнее других макролидов действует на гемофильную палочку. Рокситромицин, азитромицин и спира-мицин подавляют простейших - токсоплазмы и криптоспоридии.
|
|
|
Природная резистентность к макролидам характерна для энтерококков, синегнойной палочки, ацинетобактера. Макролиды не нарушают колонизационную активность кишечных бактерий.
Приобретенная резистентность к макролидам обусловлена мутацией генов, локализованных в плазмидах и хромосомах микроорганизмов. Ее механизмы:
· уменьшение проницаемости цитоплазматической мембраны;
· продукция метилазы, нарушающей связывание антибиотиков с 50S^6^ е диницей рибосом
· гидролиз эстеразами;
· ускоренное удаление (эффлюкс) из клеток.
Джозамицин не удаляется из микроорганизмов, к нему чувствительны штаммы пневмококка, не реагирующие на другие макролиды.
Макролиды подавляют адгезию и инвазивную активность микроорганизмов, усиливают их фагоцитоз, в том числе возбудителей, обладающих природной резистентностью (например, синегнойной палочки), сохраняют высокую противомикробную активность в кислой среде очагов воспаления - экссудате среднего уха, бронхиальной слизи.
Таблица 76. 3. Пути введения и фармакокинетика макролидов
Макролиды вызывают плейотропные эффекты, независимые от противомикробного действия:
ü препятствуют гиперсекреции бронхиальной слизи (при сухом непродуктивном кашле антибиотики комбинируют с секретолитическими средствами);
ü являются антиоксидантами, тормозят синтез простагландинов и лейко-триенов, оказывают противовоспалительное действие;
ü уменьшают продукцию интерлейкинов-1, -6, -8, ФНОа, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, молекул клеточной адгезии, стимулируют образование интерлейкинов-4 и -10.
|
|
|
Макролиды всасываются в кровь из тонкой кишки.
Эритромицин в значительной степени разрушается желудочным соком, его применяют в таблетках с кишечнорастворимым покрытием и капсулах. Другие макролиды устойчивы в кислой среде, всасываются быстро и полностью, хотя многие препараты подвергаются пресистемной элиминации. Пища уменьшает биодоступность макролидов на 40-50%.
Связь макролидов с белками плазмы варьирует от 7 до 90%. Они плохо проникают через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, накапливаются в экссудате среднего уха, миндалинах, легких, селезенке, печени, почках, костях, секрете предстательной железы, преодолевают плацентарный барьер, поступают в грудное молоко (50%). Содержание макролидов значительно выше внутри клеток, чем в плазме.
Нейтрофилы поглощают макролиды и доставляют их в очаги инфекции. В печени макролиды преобразуются при участии изофер-ментов 3А4 и 3А5 цитохрома Р450 в активные и неактивные метаболиты. Метаболиты и неизмененные антибиотики элиминируются преимущественно с желчью (см. табл. 76. 3).
Макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, полости рта, мочеполовой системы, вызванных внутриклеточными возбудителями и грамположительными бактериями, резистентными к пени-циллинам и цефалоспоринам.
Основные показания к их назначению следующие (в скобках указаны антибиотики выбора):
ü инфекции верхних дыхательных путей: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит и средний отит;
ü инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, включая атипичную;
ü коклюш;
ü дифтерия (применяют совместно с противодифтерийной сывороткой);
ü инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стрептококками
ü инфекции полости рта: периодонтит, периостит, гингивит;
ü эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни (кларитромицин);
ü трахома (азитромицин);
ü инфекции, передаваемые половым путем: хламидиоз, сифилис без поражения нервной системы, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема;
ü болезнь Лайма (азитромицин);
|
|
|
ü инфекции, вызванные атипичными микобактериями на фоне ВИЧ-инфекции (кларитромицин);
ü паразитарные инвазии: токсоплазмоз (спирамицин), криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).
Макролиды оценивают как малотоксичные противомикробные средства. Изредка они вызывают аллергические реакции в виде лихорадки, кожной сыпи, крапивницы, эозинофилии.
Эритромицин и в меньшей степени джозамицин и спирамицин активируют рецепторы мотилина и вызывают диспепсические расстройства.
ü Через 10-20 дней лечения эритромицином и кларитромицином может развиться холестатический гепатит с тошнотой, рвотой, спастической болью в животе, лихорадкой, желтухой, ростом активности аминотрансфераз в крови.
ü Симптомы проходят спустя несколько дней после прекращения антибиотикотерапии. При внутривенном вливании макролиды могут вызывать тромбофлебит, обратимо ухудшают слух, удлиняют интервал Q-T на ЭКГ.
|
|
|
