Применение НУП с лечебными целями

Лечебный потенциал НУП изучен мало. Несомненно, здесь есть немало вопросов, но могут быть и немалые перспективы. Внутрикоронарное введение ПНП здоровым людям вызывает снижение давления в легочной артерии, давления заклинивания легочных капилляров, сопротивления легочных сосудов, конечного диастолического давления в ЛЖ и среднего АД. При этом происходит увеличение просвета эпикардиальных коронарных артерий, кровотока в коронарном синусе и снижение сопротивления коронарных сосудов. При введении ПНП больным ИМ отмечено (в сравнении с действием нитроглицерина) отсутствие как рефлекторной тахикардии, так и тахифилаксии при длительной инфузии. Введение ПНП при острой СН давало положительный клинический эффект. При внутривенном введении ПНП больным стабильной стенокардией и с нормальной функцией ЛЖ при нагрузочной пробе уменьшаются размеры и выраженность дефекта перфузии миокарда (по данным радионуклидного исследования) и предотвращается снижение сегмента ST на ЭКГ.

Системное введение МНП как здоровым людям, так и больным с СН снижает и пред-, и по-сленагрузку, а Внутрикоронарное введение дает эффект, аналогичный таковому ПНП. ПНП и МНП устраняют загрудинную боль и изменения ЭКГ, возникающие при вызванном гипервентиляцией приступе вариантной стенокардии. У больных с легочным сердцем при введении МНП происходит расширение легочных артерий без заметного влияния на системное кровообращение.

Методами рекомбинантной технологии создан гомологичный эндогенному МНП пептид несиритид (натрекор), обладающий всеми свойствами МНП. В клинических исследованиях с участием более чем 1000 больных с острой и декомпенсированный СН внутривенное введение его значительно снижало системное сосудистое сопротивление, давление в правом предсердии, а также давление заклинивания легочных капилляров, увеличивало сердечный выброс, натрийурез и диурез, что способствовало быстрому улучшению состояния больных. Несиритид у этих больных устранял повышение уровней нейрогормонов в крови, характерное для состояния стимуляции симпатической нервной системы и РААС. Препарат не влияет на частоту сердечных сокращений, не повышает потребления кислорода миокардом, не оказывает в отличие от добутамина проаритмического действия и в отличие от нитроглицерина не вызывает тахифилаксию. Побочным действием его является зависимое от дозы снижение АД. Но это как раз можно использовать для лечения больных АГ. За последние полтора года в США более чем 55 000 больных получали лечение этим препаратом.

Следует отметить, что больные с СН могут оказаться резидентными к натрийуретическому действию экзогенных НУП при более длительном введении их. Причинами этого теоретически могут быть даунрегуляция (интернализация, т. е. исчезновение с поверхности мембраны) почечных рецепторов этих пептидов, уменьшение поступления натрия в канальцы из-за снижения скорости клубочковой фильтрации, усиленный распад пептидов под влиянием НЭП в проксимальных канальцах и в итоге повышенная реабсорбция натрия в дистальных канальцах. У больных циррозом печени резистентность к действию ПНП удается устранить увеличением доставки натрия к дистальным канальцам с помощью внутривенного введения осмотического диуретика маннитола.

Учитывая, что ЦНП является более мощным, нежели ПНП и МНП, ингибитором пролиферации ГМК в ответ на влияние различных факторов роста, можно ожидать, что синтетический ЦНП пролонгированного действия со временем можно будет использовать для профилактики рестенозирования сосудов после баллонной ангиопластики и стентирования, тем более что теперь уже есть опыт создания стентов, содержащих медленно высвобождающиеся химиотерапевтические препараты (макролидный антибиотик рапамицин, а также таксол), которые препятствуют пролиферации ГМК и угнетают формирование неоинтимы в просвете стентов.

Необходимость вводить НУП парентерально является препятствием для регулярного их применения при лечении больных с хроническими заболеваниями, кроме того, период полураспада НУП невелик. Поэтому логичной оказалась попытка хотя бы частично защитить эндогенные НУП от их катаболического разрушения. Создан принимаемый внутрь ингибитор НЭП кандоксатрил. Его уже применяли у больных с дисфункцией ЛЖ, он снижал при нагрузке давление заклинивания легочных капилляров и увеличивал переносимость нагрузки. У больных стабильной стенокардией кандоксатрил способствовал увеличению длительности физической нагрузки и времени до появления клинических признаков ишемии, а также уменьшал степень снижения сегмента ST на ЭКГ при ней. Изучалась эффективность применения кандоксатрила при АГ. За последние 2 года не было сообщений о результатах клинических испытаний этого препарата.

При лечении больных АГ ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) была отмечена положительная динамика изменений плазменной концентрации МНП, коррелировавшая с реверсией гипертрофии ЛЖ. Теперь появилось предложение под контролем динамики концентрации МНП оптимизировать лечение больных с ХСН: титровать дозы ИАПФ, петлевых диуретиков, спиронолактона, дигоксина.

Перспективным представляется сочетанное применение ИАПФ с ингибиторами НЭП при лечении больных с СН. Одновременное ингибирование этих двух вазопептидаз усиливает натрийуретическое и вазодилатирующее действие НУП и увеличивает период полураспада других вазодилатирующих пептидов, включая брадикинин и адреномедуллин. Недавно созданный гетероциклический дипептид омапатрилат подавляет одновременно АПФ и НЭП. Подобно ингибиторам НЭП у крыс со спонтанной АГ он давал выраженный и стойкий антигипертензивный эффект. На экспериментальных моделях ИМ омапатрилат эффективнее, нежели ИАПФ, улучшал функцию сердца, снижал частоту развития желудочковых аритмий, препятствовал ремоделированию ЛЖ и повышал выживаемость. В несравнительных (с другими препаратами) клинических исследованиях омапатрилат оказался несколько эффективнее при лечении больных АГ, нежели больных с СН. Установлено, что антигипертензивное действие препаратов этого класса не зависит от возраста, этнического происхождения, ренинового и солевого статуса больных. Предполагается, что лекарства этого класса будут полезны и при лечении ИБС. Но, к сожалению, выявились и побочные действия, в их числе потенциально опасный для жизни ангионевротический отек, развитие которого связывают с повышением активности брадикинина. Применение омапатрилата у больных ИБС и АГ снижало АД, но при этом хотя и снижалась активность АТФ, зато повышалась активность ренина плазмы и, что более существенно и нежелательно, повышались концентрации эндотелина и гомоцистеина. Доложенные в прошлом году предварительные результаты исследований OVERTURE и OCTAVE показали, что омапатрилат не имеет преимуществ перед ИАПФ (эналаприлом) при лечении пациентов как с ХСН, так и с АГ, а частота развития ангионевротического отека при лечении омапатрилатом значительно выше. И все же в настоящее время проводится клиническое изучение эффективности целого ряда препаратов этой группы: гемопатрилата, сампатрилата, фазидотрила.

После идентификации уродилатина (уларитида) было проведено большое количество фармакологических и клинических (I и II фазы) исследований, нацеленных на использование его в качестве лекарства, в частности при ОПН, СН и бронхиальной астме. В неконтролируемых испытаниях уларитид оказывал благоприятное действие при олигурической ОПН. Однако в многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании положительного результата не было получено. Предпринимаются попытки применять уродилатин с профилактической и лечебной целями при ОПН, возникшей после трасплантации сердца или печени. Введение синтетического уродилатина больным циррозом печени с асцитом (и без него) вызывало значительное увеличение натрийуреза и диуреза за счет подавления реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона.