 |
II. Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина
|
|
|
|
ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ИЛИ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА
Антикоагулянтами прямого действия называют такие антитромботические препараты, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови сЬакторов свертывания, в противоположность антикоагулянтам непрямого действия, которые тормозят синтез протром-бина и некоторых других факторов свертывания в печени. Общим свойством применяющихся в настоящее время прямых антикоагулянтов является их способность тормозить ферментативную активность тромбина (или фактора Па), который, как известно, играет ключевую роль в тромбообразовании. Поэтому по основному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.
Классификация прямых антикоагулянтов.
Различают две основные группы прямых антикоагулянтов в зависимости от того, каким образом они тормозят активность тромбина. В первую группу входят гепарин, его производные и некоторые другие гликозаминогликаны (гепаран и дерматан), которые способны тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов и особенно антитромбина III. Это так называемые зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина, или, иначе говоря, непрямые ингибиторы тромбина.
Другую группу прямых антикоагулянтов составляют гирудин, его синтетические аналоги (гируген, гирулог и др.) и некоторые олигопептиды (РРАСК, аргатробан и др.), которые нейтрализуют тромбин, непосредственно связываясь с его активным центром. Эту группу прямых антикоагулянтов называют независимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, или прямыми (селективными, специфическими) ингибиторами тромбина.
|
|
|
Таким образом, по современным представлениям, существуют две различные по механизму действия группы антикоагулянтов прямого действия, или ингибиторов тромбина:
1) зависимые от антитромбина III и 2) независимые от антитромбина III (табл. 6).
Таблица 6. Классификация антикоагулянтов прямого действия
I. Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина
Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины:
ардепарин (нормифло)
дальтепарин (фрагмин, тедельпарин)
надропарин (фраксипарин)
парнапарин
ревинарин (кливарин)
сандопарин
тинзапарин (логипарин)
эноксапарин (клексан, ловенокс) и др.
Сулодексид (вессел)
Гепариноид данапароид (ломопарин, оргаран) и др.
II. Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина
Гирудин (нативный и рекомбинантньш)
Гируген
Гирулог
Олигопептиды:
РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone)
аргатробан
иногатран
новостан
тромстоп
эфегатран
DuP 714
Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина по химической структуре относятся к гликозаминогликанам, т.е. представляют собой нативные сульфатированные мукополисахариды, которых особенно много в легких, кишечнике и печени животных. Основными гликозаминогликанамй являются гепарин, гепарана сульфат, дерматана сульфат,
лнлооитины А и С, кератаны. Антитромботическими свойствами обладают лишь гепарин, гепаран и дерматан, кото-пые являются единственными гликозаминогликанамй, содержащими не только глюкуроновую, но и идуроновую кислоту. Ни хондроитины, ни кератаны не проявляют существенной антикоагулянтной активности.
Установлено, что выраженность антитромботической активности гликозаминогликанов в значительной мере зависит от трех факторов: содержания в них идуроновой кислоты типа гексозамина (гликозамина или галактозамина) и молекулярной массы. Наиболее активным из гликозаминогликанов является гепарин, в котором более 90% всех остатков уроновых кислот представлено идуроновой кислотой, соединенной с глюкозамином. В гепаране преобладает глю-куроновая кислота (70-80%), соединенная с глюкозамином. Антикоагулянтный эффект гепарана сульфата, как и гепарина, зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III, однако выраженность этого эффекта значительно меньше, чем гепарина. Хотя гепаран не используется в клинической практике, знать о его физико-химических свойствах необходимо, поскольку он является основным компонентом низкомолекулярного гепариноида данапароида, выпускаемого фирмой "Organon" (Нидерланды).
|
|
|
В дерматане преобладающей уроновой кислотой является идуроновая кислота (90-95%), однако гексозамин в нем (в отличие от гепарина и гепарана) представлен не глюкозамином, а галактозамином. Молекулярная масса дерматана сульфата больше, чем гепарина, и составляет около 25 000 дальтон (Д). Этими физико-химическими свойствами дерматана, по-видимому, объясняются особенности механизма его антитромботического действия. Как антикоагулянт дерматан более чем в 70 раз слабее гепарина, если сравнивать их по влиянию, на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Однако в отличие от гепарина дерматан инактивирует лишь тромбин, но не фактор Ха, причем его антитромбиновая активность зависит от наличия кофактора гепарина II, а не от антитромбина III. Кроме того, дерматан обладает уникальной способностью тормозить образование тромбина, а не только инактивировать его, как это делают гепарин или гепаран. Интерес к изучению дерматана в основном связан с двумя обстоятельствами. Во-первых, в опытах на животных показано, что при назначении в одинаковой антикоагулянтной дозе дерматан значительно реже, чем гепарин, вызывает геморрагические осложнения. Во-вторых, дерматана сульфат является одним из компонентов перспективного антитромботического препарата сулодек-сида, выпускаемого фирмой "Alfa Wassermann" (Италия).
В литературе отличающиеся от гепарина гликозаминогликаны с антикоагулянтными свойствами — гепарана сульфат и дерматана сульфат — иногда называют гепариноидами.
|
|
|
В настоящее время из зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина в качестве антитромботических препаратов используются обычный (стандартный, нефракцио-нированый) гепарин, низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (эноксипарин, фраксипарин, дальтепарин и др.), низкомолекулярный гепариноид данапароид и комбинированный препарат сулолексид.
Гепарин
Гепарин открыт американским студентом-медиком J. McLean в 1916 г. Он представляет собой гликозаминогликан, состоящий из нескольких цепей сульфатированных мукополиса-харидов различной длины и молекулярной массы. Молекулярная масса отдельных фракций коммерческих препаратов гепарина колеблется в широких пределах — от 3000 до 40 000 Д, составляя в среднем около 15 000 Д.
Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками (мастоцитами), расположенными во всех тканях организма:
наибольшая его концентрация имеется в легких, кишечнике и печени. Для клинического применения гепарин получают из слизистой оболочки свиньи и легких крупного рогатого скота (быка). Установлены определенные различия в биологической активности препаратов гепарина свиного и бычьего происхождения. Для нейтрализации гепарина бычьего происхождения требуется больше протаминсульфата, вероятно потому, что этот препарат содержит больше хондроитинов чем гепарин из слизистой оболочки кишечника свиньи Влияние свиного гепарина на инактивацию фактора Ха является более выраженным и более продолжительным, чем действие бычьего гепарина. Кроме того, препараты свиного происхождения, по-видимому, реже вызывают развитие тромбоцитопении, чем препараты бычьего происхождения (по сводным данным, в 5,8 и 15,6% больных соответственно).
Существуют различные соли гепарина (натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая). Наиболее широко используются натриевая и кальциевая соли гепарина. На основании результатов нескольких исследований можно предположить, что клиническая эффективность этих двух солей гепарина практически одинакова, однако гематомы в области введения препарата, по некоторым данным, наблюдаются в 3,6% случаев при использовании натриевой соли гепарина и в 4,5% — при введении его кальциевой соли.
|
|
|
В связи с тем что коммерческие препараты обычного гепарина различаются по происхождению, степени очистки и содержанию, воды, дозы их должны выражаться не в миллиграммах, а в международных единицах (ЕД).
Механизм антикоагулянтного действия гепарина хорошо изучен и заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин некоторые другие реакции в системе гемостаза. В 1939 г. К. Brinkhous и соавт. показали, что антитромбиновая активность гепарина зависит от наличия плазменного белка, прежде носившего название "кофактор гепарина", а теперь —"антитромбин III". Антитромбин III является альфа2-глобулином с молекулярной массой 65 000 Д, синтезируется в печени и в избыточном количестве имеется в плазме крови. При связывании гепарина с антитромбином III в молекуле последнего происходят конформационные изменения, которые позволяют ему быстрее соединяться с активным центром тромбина и других сериновых протеаз (факторы IXa, Xa, XIa и ХПа свертывания, калликреин и плазмин). Таким образом, гепарин тормозит тромбообразование, способствуя инак-тивации тромбина его физиологическим ингибитором антитромбином III. Так, показано, что в присутствии гепарина инактивация тромбина антитромбином III ускоряется примерно в 1000 раз.
Недавно был обнаружен второй гепаринзависимый ингибитор тромбина, отличающийся от антитромбина III и получивший название "кофактор гепарина II". Кофактор гепарина II имеет меньшее значение для проявления антикоагулянтного действия гепарина, поскольку он нейтрализует тромбин лишь при высоких концентрациях гепарина в плазме крови.
Среди ферментов свертывающей системы крови наиболее чувствительными к инактивации комплексом гепарин — антитромбин III являются тромбин (т.е. фактор IIа) и фактор Xa. Различные фракции гепарина обладают неодинаковой биологической активностью. В то время как высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени тормозят активность как тромбина, так и фактора Xa, низкомолекулярные его фракции (молекулярная масса меньше 7000 Д) способны нейтрализовать лишь фактор Xa.
Кроме инактивации тромбина и других сериновых протеаз, гепарин оказывает гиполипидемическое действие, тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и глад-комышечных клеток сосудистой стенки. Гиполипидемическое действие гепарина связано с его способностью активировать липопротеидлипазу — фермент, который гидролизует триглицериды, входящие в состав хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности. Подавляя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, гепарин потенциально может замедлять прогрессирование атеросклеротических поражений, т.е. при длительном применении оказывать антиатерогенное действие.
|
|
|
Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов вызванную другими индукторами (помимо тромбина), причем это его свойство в определенной мере зависит от молекулярной массы — способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций гепарина с короткими мукополисахаридными цепями и низкой молекулярной массой Недавние исследования показали, что высокомолекулярные фракции гепарина имеют два активных центра: один — для связывания с антитромбином III, другой — реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомолекулярные его фракции обладают только одним центром связывания, аффинным к антитромбину III.
В 80-е годы стали появляться сообщения о том, что гепарин может улучшать коллатеральное кровообращение у животных с ишемией миокарда. Такое же влияние на коллатеральное кровообращение оказывает длительная ишемия миокарда, которую у животных вызывают путем частичной перевязки коронарной артерии, а у человека можно воспроизвести с помощью повторных физических упражнений.
Доказан синергизм действия гепарина и ишемии миокарда на развитие коллатерального кровообращения у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Однако до недавнего времени антиишемическое действие длительной гепаринотерапии практически не использовалось при лечении стабильной стенокардии напряжения, так как для получения клинического эффекта обычный гепарин необходимо было вводить несколько раз в день на протяжении нескольких недель.
И лишь с появлением низкомолекулярных гепаринов, которые можно вводить 1 раз в день, появилась возможность доказать, что и у человека гепаринотерапия и физические упражнения оказывают синергическое действие на коллатеральное Кровообращение. Гиполипидемическое действие гепарина стало возможным использовать в клинической практике при лечении ИБС и других клинических форм атеросклероза благодаря разработке антитромботического препарата гепаринового ряда сулодексида, который в отличие от других гепаринов и гепариноидов можно длительно назначать внутрь.
Многие годы считалось, что гепарин и другие гликозаминогликаны не всасываются в желудочно-кишечном тракте, так как у животных не наблюдалось заметных изменений показателей свертывающей системы крови даже после назначения больших доз обычного гепарина внутрь. В 80-е годы было обнаружено, что как гепарин, так и другие гликозаминогликаны довольно хорошо всасываются в желудке и кишечнике, причем всасывание гликозаминогликаминов, по-видимому. является пассивным процессом. Другое дело, что в процессе всасывания гепарина при его контакте со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта происходит частичное десульфатирование значительной части принятой внутрь дозы препарата. В результате частичного десульфатирования гепарина в желудочно-кишечном тракте снижается его антикоагулянтная активность. Но самое главное, десульфатированный гепарин утрачивает сродство к мембранам эндотелиальных клеток и большая его часть остается в кровяном русле. Циркулирующий в крови гепарин легко захватывается печенью, где разрушается под действием гепариназы, а частично выводится почками в неизмененном или деполимеризованном виде. Таким образом, при приеме обычного или низкомолекулярного гепарина внутрь в результате частичного десульфатирования снижается его антитромботическая активность и значительно ускоряется элиминация из организма. Поэтому для пероральной гепаринотерапии потребовалось создание особой фармацевтической формы гепарина, которая ускоряла бы его всасывание и тем самым уменьшала степень его десульфатирования. Такие лекарственные формы гепарина для приема внутрь в 80 — 90-е годы были созданы в США, Японии, Германии и Италии, однако по неизвестным причинам клиническое применение нашел пока лишь препарат сулодексид
Несмотря на появление в последние годы разнообразных титромботических препаратов, область клинического при-рния обычного гепарина остается довольно широкой: профилактика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей, лечение острой ТЭЛА, нестабильной стенокардии острого ИМ, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта и некоторых других заболеваний и состояний. С профилактической целью гепарин широко используется у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей (а значит, и ТЭЛА), у больных, находящихся на гемодиализе, а также во время операций с использованием аппарата искусственного кровообращения (табл 7).
С лечебной целью гепаринотерапия обычно применяется в тех случаях, когда тромболитическая терапия неэффективна (например, при нестабильной стенокардии) или недоступна.
В настоящее время существуют три способа назначения обычного гепарина: 1) подкожный; 2) внутривенный прерывистый; 3) внутривенный непрерывный.
Подкожное введение гепарина в малых или средних дозах, как правило, используется с профилактической целью. Малые дозы гепарина (10 000-15 000 ЕД/сут) назначаются для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а следовательно, и тромбоэмболических осложнений у больных общехирургического профиля. Первая доза гепарина (5000 ЕД) вводится за 2 ч до операции, затем он назначается по 5000 ЕД каждые 8 или 12 ч на период до 7 дней, причем желательно захватить и первые 2 дня от начала полного восстановления двигательной активности больного. Некоторые хирурги ограничиваются подкожным введением 3500 ЕД гепарина 3 раза в день. Контроль за терапией малыми дозами гепарина не требуется, если только у больного нет указаний на геморрагический диатез в анамнезе.
Таблица 7 Основные показания к назначению гепарина в кардиологии
1. Острая ТЭЛА (лечение)
2. Нестабильная стенокардия (лечение)
3. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение)
4. Острый ИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском)
5. Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки)
6. Преходящее нарушение мозгового кровообращения (лечение в случае неэффективности аспирина и других препаратов)
7. Острый тромбоэмболический инсульт кардиогенного происхождения (лечение, например, больных с мерцанием предсердий или протезами клапанов сердца)
8. Другие артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика)
Подкожное введение средних доз гепарина (10 000-15 000 ЕД каждые 12ч или 7000-10 000 ЕД каждые 8-10 дней под контролем АЧТВ обычно применяется с профилактической целью у ортопедических, гинекологических или урологических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Средние дозы гепарина назначаются таким больным после операции, однако некоторые хирурги рекомендуют ввести 5000 ЕД препарата подкожно за 2 ч до операции.
С целью профилактики тромбоэмболических осложнений средние дозы гепарина назначают в виде 3 — 10-дневного курса после венозного тромбоза или в остром периоде ИМ.
Результаты недавно завершенных исследований не исключают терапевтической эффективность гепаринотерапии в виде подкожных инъекций под контролем АЧТВ при нестабильной стенокардии и тромбозе глубоких вен нижних конечностей. Так D. Hirsch и соавт, (1996г.) использовали подкожные инъекции обычного гепарина для начальной терапии тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Первая доза гепарина составляла 500 ЕД/кг в сутки в виде 3 инъекций (по 167 КД/кг) с интервалом в 8 ч. Инъекции гепарина делали в 6 14 и 22 часов, забор крови для определения АЧТВ — в середине междозового интервала, т.е. в 2, 10 и 18 часов. Для подбора дозы гепарина в зависимости от величины АЧТВ использовали номограмму, приведенную в табл. 8.
Таблица 8. Номограмма для подкожной гепаринотерапии
| АЧТВ, с | Изменение дозировки |
| Менее 50 50-55 56-80 81-95 Более 95 | Увеличить не 2000 ЕД каждую из трех инъекций Увеличить не 1000 ЕД каждую из трех инъекций Дозу не изменять Увеличить не 1000 ЕД каждую из трех инъекций Увеличить не 2000 ЕД каждую из трех инъекций |
С лечебной целью гепарин рекомендуется, как правило, вводить внутривенно под контролем АЧТВ, которое следует увеличить не менее чем в 1,5-2 раза по сравнению с нормальными значениями (25-38 с). При невозможности регулярного определения АЧТВ внутривенную гепаринотерапию проводят под контролем времени свертывания крови, которое должно быть увеличено в 2-2,5 раза по сравнению с нормой (11-14 с).
При назначении терапевтических ("высоких") доз гепарина следует отдавать предпочтение внутривенному непрерывному способу его введения, который позволяет поддерживать оптимальные значения АЧТВ на протяжении суток. Для точной дозировки препарата удобнее пользоваться автоматической капельницей (инфузоматом). Вначале 5000 ЕД гепарина вводят внутривенно в виде болюса, затем начинают непрерывную инфузию со средней скоростью 1000 ЕД/ч. Скорость инфузии изменяют в зависимости от значений АЧТВ, которое определяют до введения гепарина, а в дальнейшем через 6 и 12 ч после болюсного введения в 1-е сутки, затем не менее 1 раза в день. Предложены схемы дозирования гепарина при внутривенной непрерывной его инфузии под контролем АЧТВ (табл 9).
Из-за отсутствия автоматических капельниц нередко используется прерывистое внутривенное введение гепарина, когда препарат назначается в виде болюса каждые 4 или 6 ч. Следует помнить, что такой способ введения гепарина вызывает резкие колебания его концентрации в крови на протяжения суток: антикоагулянтный эффект препарата значительнее выражен непосредствено после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения. Внутривенный прерывистый способ назначения гепарина таит в себе более высокий риск возникновения кровотечений по сравнению с непрерывной инфузией, с одной стороны, и, по-видимому, не обеспечивает необходимого антитромботического лечебного эффекта, с другой стороны. Во всяком случае, при нестабильной стенокардии непрерывная инфузия гепарина с успехом предупреждала развитие ИМ и смерти, в то время как внутривенная прерывистая терапия в большинстве исследований оказалась неэффективной.
По некоторым наблюдениям, колебания концентрации гепарина в крови менее выражены, если его назначают по 5000 ЕД каждые 4 ч, чем по 10 0000 ЕД каждые 6 ч. Иногда рекомендуют выбирать дозу гепарина для внутривенного прерывистого введения таким образом, чтобы непосредственно перед следующей инъекцией АЧТВ было увеличено в 1,5 раза по сравнению с нормой, однако в повседневной практике редко придерживаются таких рекомендаций.
Таким образом, по современным представлениям, наиболее эффективный способ введения гепарина с лечебной целью внутривенная непрерывная инфузия препарата.
Таблица 9. Схема подбора скорости инфузии во время гепаринотерапии
| АЧТВ, с | Схема дозирования* | |||
| доза при введении повторного болюса, ЕД | прекращение инфузии, мин | изменение скорости инфузии, мл/ч** | сроки следующего определения АЧТВ | |
| Менее 50 | 5 000 | +3 | Через 6 ч | |
| 50-59 | +3 | То же | ||
| 60-95 | На следующее утро | |||
| 86-95 | -2 | То же | ||
| 96-120 | -2 | Через 6 ч | ||
| Более 120 | -4 | То же |
* Для удобства 20 000 ЕД гепарина разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида.
** При рекомендованной схеме разведения гепарина в 1 мл раствора содержится 40 ЕД гепарина, поэтому при изменении скорости инфузии на 1 мл/ч общая доза вводимого гепарина изменится (увеличится или уменьшится соответственно) на 960 ЕД/сут.
Самое частое осложнение гепаринотерапии — это кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких пределах в зависимости от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Так, например, риск возникновения кровотечений при лечении гепарином повышен у пожилых лиц, больных с почечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами.
Другое серьезное осложнение гепаринотерапии — тромбоцитопения, которая обычно развивается между 3-м и 15-ц днем после начала лечения. Частота тромбоцитопении составляет в среднем 2,4% при терапевтическом применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью. Свиной гепарин, как отмечалось выше, реже вызывает тромбоцитопению, чем бычий. Примерно у 0,4% больных индуцированная гепарином тромбоцитопения сопровождается развитием артериальных или венозных тромбозов.
Чтобы насколько возможно снизить риск развития кровотечений и тромбоцитопении во время гепаринотерапии в средних или высоких дозах, необходимо не только учитывать противопоказания к назначению гепарина (табл.10), но и до начала плановой терапии определить АЧТВ, протромбиновое время и число тромбоцитов.
Таблица 10. Противопоказания к назначению гепарина*
1. Острое внутреннее кровотечение
2. Недавнее (в течение 10 дней) серьезное кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей
3. Геморрагический инсульт, ишемический инсульт в(если нельзя исключить его перехода в геморрагический), недавняя (в течение 2 мес) травма или операции на головном либо спинном мозге
4 Недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов
5. Геморрагический диатез
6. Геморрагический инсульт в анамнезе
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 180/120 мм рт.ст.)
8. Индуцированная гепарином тромбоцитопения в анамнезе
9. Подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит
10. Острый перикардит, инфекционный эндокардит, диабетическая геморрагическая ретинопатия
Примечание.* — При наличии такого бесспорного показания к назначению гепарина, как острая массивная тромбоэмболия легочной артерии, и располагая антидотом гепарина протамина сульфатом, перечисленные противопоказяния к назначению гепарина в большинстве случаев можно рассматривать как относительные. Иными словами, лечащий врач в каждом конкретном случае решает, насколько ожидаемая от применения гепарина польза превосходит связанный с этим риск возникновения серьезных кровотечений.
В первые дни гепаринотерапии рекомендуется ежедневно определять число эритроцитов и тромбоцитов в крови, а каждые 3 дня — число эритроцитов в моче и наличие крови в кале. Ежедневно следует осматривать кожные покровы и слизистые оболочки носа и полости рта, а также мочу и кал, чтобы не пропустить кровотечения. Отменяют все внутримышечные инъекции и препараты, способные нарушить функцию тромбоцитов, особенно аспирин, индометацин, сульфинпиразон и дипиридамол. Гепаринотерапию немедленно прекращают при обнаружении кровотечения или снижении числа тромбоцитов более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем или ниже 100 000 в 1 мм3.
При возникновении серьезного кровотечения во время лечения гепарином в качестве его антидота используют протамина сульфат или хлоргидрат. Протамина сульфат в дозе 1 мг может нейтрализовать эффект 100 ЕД гепарина. Обычно протамина сульфат вводится внутривенно медленно в дозе не более 50 мг. Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать анафилактическую реакцию, а его избыток антикоагулянтный эффект. В случаях выраженной анафилактической реакции на протамина сульфат рекомендуется внутривенное введение адреналина в сочетании с глюкокортикоидами. У больных с аллергией к протамина сульфату в качестве антидота гепарина можно использовать метиленовый синий или толуидиновый синий.
Побочные эффекты гепаринотерапии включают также кожную сыпь и другие аллергические реакции, некроз кожи, аллопецию, остеопороз и гипоальдостеронизм.
Особое внимание следует обратить на такой частый побочный эффект гепарина, как повышение активности аминотрансфераз (трансаминаз), который наблюдается у 60-80% больных. Активность аланиновой аминотрансферазы повышается в значительно большей степени по сравнению с спарагиновой — ее уровни могут увеличиться в 15 раз по сравнению с верхней границей нормы. Повышение активности аминотрансфераз обычно происходит на 5 — 10-й день гепаринотерапии; уровни ферментов у 20% больных нормализуются во время лечения, у всех больных — после отмены препарата. Имеются сообщения о повышении при лечении гепарином активности лактатдегидрогеназы, у-глютамил. транспептидазы и щелочной фосфатазы. Повышение активности различных ферментов во время гепаринотерапии может создавать определенные трудности в диагностике ТЭЛА, острого ИМ (или его рецидива), гепатита и/или гемолитической анемии.
Понимание механизма антикоагулянтного действия гепарина имеет важное практическое значение. Резистентность к гепарину наблюдается у больных со сниженным уровнем антитромбина III. Дефицит антитромбина III может быть наследственным и приобретенным. Основными причинами приобретенного дефицита антитромбина III являются терапия высокими дозами гепарина, гепатит, цирроз печени, нефротический синдром, беременность, прием пероральных противозачаточных средств, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острый тромбоз глубоких вен, острое воспаление и др.
Внутривенная инфузия нитроглицерина в высоких дозах также может вызвать развитие резистентности к гепарину, что следует учитывать при лечении, например, нестабильной стенокардии.
При лечении гепарином важное клиническое значение имеет феномен отмены, или "реактивации", впервые описанный Р. Theroux и соавт. (1991 г.) у больных ИБС с нестабильной стенокардией. Эти авторы обратили внимание на значительное увеличение риска обострения заболевания и развития ИМ или смерти после прекращения гепаринотерапии У больных с нестабильной стенокардией по сравнению с больными, леченными аспирином. Поэтому больным с нестабильной стенокардией после окончания курса гепаринотерапии они рекомендуют назначать небольшие дозы аспирина с целью предупреждения феномена "реактивации". Более чем вероятно, что феномен "реактивации" имеет место также у больных с острым ИМ или ТЭЛА после гепаринотерапии, однако клинически он не проявляется, поскольку при этих состояниях после гепарина традиционно принято назначать аспирин или непрямые антикоагулянты.
|
|
|
