Хирургическое вмешательство

До недавнего времени чаще всего применяемой методикой была двусторонняя адреналэктомия. Предпринимаемые в прошлом по­пытки оставлять часть одного надпочечника, чтобы сохранить остаточную функцию коркового слоя, были оставлены из-за час­того развития рецидивов заболевания вследствие гиперплазии оставленного фрагмента под действием продолжающейся и уси­ливающейся секреции АКТГ. Подобно этому попытки трансплан­тировать надпочечниковую ткань в легко доступные участки тела (например, в предплечье), хотя и были успешными в некоторых случаях [235, 236], но либо удовлетворительная функция транс­плантата устанавливалась лишь через несколько лет, либо возни­кала повторная гиперплазия. После нормализации уровня корти­зола с помощью частичной адреналэктомии секреция АКТГ резко увеличивалась из-за уменьшения тормозного эффекта гиперкортизолемии по механизму обратной связи. Со временем при­мерно у 10% больных проявлялись АКТГ-секретирующие опухо­ли, характеризующиеся генерализованной гиперпигментацией [224]. Срок между адреналэктомией и появлением опухоли широ­ко варьирует (от 1 года до 16 лет), причем в небольшом проценте случаев опухоль может прорастать окружающие ткани и даже метастазировать [237]. Хотя в качестве меры профилактики при адреналэктомии предлагалось облучать гипофиз, немногочислен­ные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности этого способа [224].

Наиболее рациональным методом в настоящее время является транссфеноидальный подход с аденомэктомией [177, 225, 238]. В отличие от того что наблюдают в отношении других гиперфунк­ционирующих опухолей гипофиза, в данном случае операция показана при установлении диагноза даже у больных с неизме­ненным на томограмме турецким седлом. Опухоль может иметь крайне малые размеры (2—3 мм) и располагаться в любых участ­ках передней доли гипофиза [225], а не только по средней линии, как отмечалось ранее [146]. Хотя одни хирурги, учитывая час­тоту мультицентрических очагов гиперплазии, рекомендуют пол­ное удаление передней доли гипофиза [177], большинство из них считают предпочтительной в качестве первой операции простую аденомэктомию. При этом методе эффективность операции, судя по послеоперационному снижению гиперсекреции кортизола, до­стигает 80—90% [225, 238]. После операции обычно появляются симптомы гипофункции коры надпочечников, требующие приме­нения заместительной глюкокортикоидной терапии; это считают результатом подавления опухолью гипоталамо-гипофизарной оси подобно тому, что наблюдается после удаления аденомы надпо­чечников. Время, необходимое для восстановления функции этой оси, может достигать 2 лет, а частота рецидивов остается неиз­вестной. Результаты операции у больных с синдромом Нельсона не столь обнадеживающи; уменьшение гиперпигментации и сни­жение уровня АКТГ наблюдается лишь в 30% случаев [225].

Лучевая терапия

В качестве основного метода лечения АКТГ-секретирующих опу­холей гипофиза можно применить и обычную рентгенотерапию. Эффективность этого метода, согласно недавно полученным ре­зультатам обследования большой группы детей с болезнью Ку­шинга, составляет 80% [239]. Облучение пучком протонов приво­дит к снижению секреции кортизола у 90% больных и полностью нормализует его уровень примерно у 60% [150, 153]. Применяе­мые дозы облучения (от 60 до 150 Дж/кг) выше, чем при других опухолях гипофиза. Динамические реакции гипоталамо-гипофи­зарной оси после облучения изучены недостаточно, хотя частота рецидивов, по-видимому, довольно низка.

Фармакотерапия

Для лечения болезни Кушинга применяются фармакологические средства, действующие либо на биосинтез кортизола в надпочеч­никах (аминоглютетимид, метопирон, о, pр -DDD или используе­мое в эксперименте средство трилостан), либо на метаболизм нейротрансмиттеров в ЦНС. Различия в механизме действия, применяемых дозах, эффективности и побочных эффектах инги­биторов синтеза стероидов не описаны в данном разделе. Внача­ле они применялись как основной способ лечения, направленного на надпочечники, затем—в качестве дополнительного средства при облучении гипофиза, а в настоящее время — как альтерна­тивный метод при противопоказаниях к операции или ее безус­пешности, а также для нормализации уровня кортизола перед операцией.

Сочетание облучения с ингибиторами биосинтеза стероидов позволяет быстрее добиться нормализации секреции кортизола, чем применение одного облучения, и обеспечивает особенно обна­деживающие результаты у больных с умеренно выраженной кли­нической симптоматикой.

Метопирон при отсутствии других видов лечения обладает быстрым эффектом, но иногда вызывает гирсутизм [240], а у не­которых больных наблюдается «феномен ускользания», т. е. при уменьшении действия кортизола по механизму отрицательной обратной связи усиливающаяся секреция АКТГ преодолевает блокаду синтеза стероидов. Метопирон, назначаемый вместе с аминоглютетимидом и дексаметазоном, является эффективным средством подавления секреции кортизола как на короткий, так и на длительный срок [241]. Такое сочетание рекомендовалось для нормализации секреции кортизола до хирургического удале­ния АКТГ-секретирующей аденомы. Хотя у большинства боль­ных этого, вероятно, не требуется, в некоторых выраженных слу­чаях заболевания предварительная медикаментозная терапия может снижать опасность операции. С другой стороны, о, рp -DDD обладает гораздо более медленным действием и применяется преимущественно для длительного лечения в меньших дозах, чем рекомендуется при раке надпочечников [242].

Большее понимание нейротрансмиттерной регуляции секреции АКТГ обусловило возможность применения ряда нейрофармакологических средств для снижения его секреции за счет изменения центральных механизмов. Использование дофаминергических средств (L-ДОФА и бромкриптина) приводит к получению нечет­ких результатов [243, 244]; у большинства больных реакция на эти препараты либо незначительна, либо полностью отсутствует. Учитывая многочисленные данные о роли серотонина в опосредо­вании стимуляции секреции АКТГ (см. главу 6), для лечения бо­лезни Кушинга с обнадеживающими результатами был применен ципрогептадин — блокатор серотониновых рецепторов [232]. При этом наблюдении снижение уровня АКТГ и кортизола в плазме, восстановление скорости секреции кортизола, подавляющего эф­фекта дексаметазона и суточной периодичности. Одновременно с биохимическими нарушениями наступала ремиссия клиниче­ской симптоматики. Суточные дозы составляли 24—32 мг, а по­бочные эффекты сводились к сонливости и гиперфагии. Устранить последнюю, особенно у детей, может быть трудно. Наибольшая эффективность лечения достигала 50%, причем на фоне лечения у некоторых больных развивались рецидивы, а при отмене пре­парата это наблюдалось во всех случаях. В настоящее время невозможно предсказать, у кого из больных ципрогептадин ока­жется эффективным. Положительный эффект этого препарата наблюдался у больных с синдромом Нельсона. Ципрогептадин применялся и в качестве дополнительного средства у больных, получавших лучевую терапию, и способствовал более быстрому наступлению эффекта.