Аминокислоты и другие субстраты

Прием белка или инфузия одной или многих аминокислот стиму­лирует секрецию инсулина. Как и в отношении глюкозы, стиму­ляция секреции инсулина аминокислотами, принятыми внутрь, превышает таковую при внутривенном введении аминокислот, что указывает на повышение секреции инсулина под воздействием желудочно-кишечных гормонов [45]. Этот эффект может опосре­доваться стимулируемой белком секрецией гастрина. Что касает­ся механизма, с помощью которого аминокислоты стимулируют секрецию инсулина, то показано, что неметаболизируемые анало­ги лейцина и аргинина сохраняют способность стимуляции секре­ции инсулина. Это свидетельствует о том, что триггером секреции инсулина может служить мембранное распознавание (взаимодей­ствие с рецептором), а не внутриклеточный метаболизм амино­кислот.

Что касается субстратов — производных жира, то у тучных людей одномоментная инъекция ацетоацетата вызывает неболь­шой подъем уровня инсулина в плазме, но у лиц, не страдающих ожирением, этого не наблюдается [46]. У здоровых лиц наблюдали небольшой прирост уровня инсулина после приема внутрь триглицеридов со средней длиной цепи жирных кислот. Однако все же не существует веских доказательств важной роли СЖК пли кетоновых тел в регуляции секреции инсулина у человека.

Нервная и нейрогуморальная регуляция

Катехоламины — адреналин и норадреналин — тормозят глюкозозависимую секрецию инсулина за счет действия, опосредуемого a-рецепторами островковых клеток. На присутствие в этих клетках и b-рецепторов указывает стимулирующее действие изопротеренола (изадрин), которое, в свою очередь, ингибируется b-адреноблокатором пропранололом (анаприлин). Несмотря на двойную систему рецепторов в b-клетках, преобладает a-адренергический эффект адреналина, и «чистым» результатом его действия явля­ется торможение глюкозозависимой секреции инсулина, особенно в отношении остро высвобождаемого пула. Адренергические ре­цепторы островковых клеток опосредуют влияния на секрецию инсулина, по-видимому, путем изменения внутриклеточного уров­ня цАМФ [47].

Регуляторная роль автономной нервной системы и циркули­рующих катехоламинов в контроле за секрецией инсулина прояв­ляется физиологической гипоинсулинемией, сопровождающей фи­зическую нагрузку, а также в патологических условиях, например при стрессорной гипергликемии. При умеренной или тяжелой фи­зической нагрузке снижение уровня инсулина в плазме коррели­рует с повышением содержания в ней катехоламинов. При стрес­сорной гипергликемии (например, при тяжелых ожогах тела или сложных переломах) отсутствие повышения исходного уровня ин­сулина на фоне увеличения содержания глюкозы в крови явля­ется, по всей вероятности, следствием действия катехоламинов. Катехоламины принимают участие также в снижении инсулино­вой реакции, наблюдаемой у больных с феохромоцитомой. С дру­гой стороны, весьма умеренный прирост уровня адреналина в плазме (в 2—3 раза, что наблюдают, например, при легкопроте­кающих вирусных заболеваниях) приводит к нарушению толе­рантности к глюкозе за счет препятствия эффекту инсулина, а не угнетения его секреции [48] (см. далее).

В отличие от действия адреналина стимуляция парасимпати­ческой нервной системы (например, блуждающего нерва) приво­дит к увеличению секреции инсулина. Однако введение атропина слабо влияет на секрецию инсулина у человека.

Об участии ЦНС в регуляции секреции инсулина свидетель­ствуют реакции на стимуляцию или разрушение гипоталамиче­ских ядер. Стимуляция вентромедиальных ядер подавляет секре­цию инсулина. Этот эффект не проявляется в условиях адренал­эктомии, что свидетельствует о его/опосредовании катехоламинами мозгового слоя надпочечников. В отличие от этого разрушение вентромедиальных ядер приводит к гиперинсулинемии и гиперфа­гии [49].

К другим нейрогуморальным агентам, обнаруженным в ост­ровковой ткани и влияющим на секрецию инсулина, относятся серотонин и дофамин [50]. Реакция на серотонин видоспецифична: стимуляция или отсутствие влияния на секрецию инсулина у собаки и человека и угнетение ее у золотистого хомячка и кро­лика. В отношении дофамина показано, что он снижает высво­бождение инсулина in vitro.

У собаки и человека наблюдали ингибиторное действие про­стагландина А на секрецию инсулина. В недавно опубликован­ной работе сообщается, что снижение секреции инсулина при инсулинонезависимом диабете может отчасти быть опосредовано синтезом простагландинов f[51].

Соматостатин

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид, выделенный впервые из гипоталамуса в качестве фактора, ингибирующего высвобождение гормона роста, а впоследствии идентифицированный с помощью иммунофлуоресцентных методов в островковых клет­ках поджелудочной железы, а также в желудочно-кишечном тракте: клетках привратника желудка и тощей кишки [52]. Поми­мо своего тормозящего влияния на высвобождение гормона роста, соматостатин является мощным ингибитором секреции как инсулина, так и глюкагона. Этот эффект соматостатина на островковые гормоны служит проявлением его прямого действия, что по­казано в опытах in vitro. В островках Лангерганса соматостатин локализуется в D-клетках (A₁-клетках), расположенных по пе­риферии островков. У крыс со стрептозотоциновым диабетом, а также при некоторых формах генетического диабета у экспе­риментальных животных наблюдали увеличение содержащих со­матостатин клеток.

Что касается механизма, с помощью которого соматостатин влияет на секрецию инсулина, то противоречивость имеющихся данных пока не позволяет решить, снижает ли соматостатин кон­центрацию цАМФ в b-клетках, изменяет ли он приток кальция или увеличивает a-адренергическую активность [52].

Соматостатин не только изменяет секрецию островковых кле­ток, но и угнетает высвобождение различных гормонов желудочно-кишечного тракта, в том числе гастрина, панкреозимина и сек­ретина [52]. Отмечалось также торможение всасывания глюкозы и белка, снижение кровотока в органах брюшной полости [53] и угнетение перистальтики кишечника. Кроме того, у больных с островковоклеточными опухолями, состоящими из содержащих со­матостатин клеток (соматостатинома), ведущим симптомом явля­ется стеаторея [54].

 

 

Рис. 10—18. Мультисистемные ингибиторные эффек­ты соматостатина, угнетаю­щего не только секрецию гормона роста, инсулина и глюкагона, но и различные функции желудочно-кишеч­ного тракта, в том числе секрецию желудочно-ки­шечных гормонов, кровоток в брюшной полости, пери­стальтику и всасывание глюкозы и аминокислот.

 

Главный нерешенный вопрос касается физиологической роли соматостатина в регуляции секреции инсулина и глюкагона, а так­же всасывания пищевых веществ. Результаты проведенных до сих пор исследований трудно интерпретировать из-за отсутствия специфического радиоиммунологического метода определения со­матостатина. Тем не менее сообщалось о повышении уровня со­матостатина после приема глюкозы и жира, что рассматривалось как механизм модуляции всасывания пищевых веществ [55]. Предполагается также, что соматостатин является регулятором секреции инсулина и глюкагона при выделении в интерстициаль­ное пространство b- и a-клеток. Этот феномен был назван паракринным эффектом [52]. Несомненно, что многочисленные инги­биторные эффекты соматостатина на эндокринную секрецию и функцию желудочно-кишечного тракта (секреция, всасывание и перистальтика), по крайней мере частично, имеют фармакологи­ческий характер (рис. 10—18).

Другие гормоны

У карликов с дефицитом гормона роста наблюдается снижение исходной, глюкозо- и аргининзависимой секреции инсулина. На­против, при акромегалии характерным признаком считают гипер­инсулинемию. На перфузируемой поджелудочной железе был продемонстрирован стимулирующий эффект глюкагона на секре­цию b-клеток. Однако небольшой прирост уровня инсулина в плаз- ме, наблюдаемый при инфузии физиологических доз глюкагон» in vivo, является, вероятно, результатом сопутствующего повы­шения содержания глюкозы в плазме.

Гиперинсулинемию наблюдали при экзогенном введении или эндогенном повышении уровня адренокортикостероидов, эстроге­нов, прогестинов и паратиреоидного гормона. Поскольку во всех этих случаях уровень глюкозы не снижался, можно полагать, что соответствующие гормональные нарушения сопровождаются резистентностью к инсулиновым эффектам. Не ясно поэтому, ока­зывают эти гормоны непосредственное влияние на секрецию ин­сулина или некий сигнал от инсулинорезистентных тканей по механизму обратной связи оказывается инсулинотропным стиму­лом для b-клеток. В отношении кортикостероидов, например, не удается показать прямого эффекта на ткань поджелудочной железы.

Ожирение

Ожирение — наиболее частое гиперинсулинемическое состояние у человека.. Повышенный уровень инсулина наблюдается как нато­щак, так и после приема пищи. О том, что гиперинсулинемия является следствием, а не причиной ожирения, свидетельствует тот факт, что уменьшение массы тела приводит к снижению уров­ня инсулина, тогда как увеличение ее сопровождается повыше­нием уровня инсулина в плазме. К факторам, определяющим ве­личину гиперинсулинемии при ожирении, относятся: 1) степень. ожирения; 2) калорическая ценность потребляемых пищевых про­дуктов и содержание углеводов в них; 3) степень физической активности. Между уровнем инсулина в плазме и массой тела наблюдается прямая корреляция, если только увеличение массы тела обусловлено ожирением, а не ростом мышечной ткани (на­пример, у спортсменов-тяжеловесов). С другой стороны, уменьше­ние содержания углеводов в потребляемой пище или общее огра­ничение ее калоража приводит к нормализации уровня инсулина задолго до достижения идеальной массы тела (табл. 10—3). Кро­ме того, физические упражнения могут способствовать снижению. инсулина независимо от уменьшения массы тела [56].

Таблица 10—3. Исходный уровень инсулина в плазме у тучных лиц до уменьшения массы тела и после

	Обследованные
Г. А.	М. М.	Ф. С.
Дата	10/70 1/71	9/70 12/70	10/71 1/72 12/72-
Масса тела, кг	119,5 92,3	177,3 129,5	104,5 91,4 101,8
инсулин плазмы, мкЕД/мл	70 20	58 22	56 19 37

 

 

Природа сигнала, определяющего гиперинсулинемию натощак и после еды при ожирении, точно не установлена. В качестве возможного механизма предполагали гипераминоацидемию [57]. Поскольку ожирение не сопровождается гипогликемией и, более того, связано с предрасположенностью к развитию диабета, оно, очевидно, представляет собой состояние инсулинорезистент­ности.

ДЕЙСТВИЕ ИНСУЛИНА

Инсулин представляет собой основной фактор, контролирующий накопление и метаболизм поступающих в организм энергетиче­ских субстратов. Секреция инсулина после еды облегчает погло­щение, утилизацию и накопление глюкозы, жира и аминокислот. Напротив, снижение циркулирующего инсулина приводит к мо­билизации эндогенных энергетических субстратов и снижает вса­сывание поступающих пищевых веществ. Действие инсулина за­трагивает все главные энергетические субстраты — углеводы, белки и жиры и реализуется в основном в печени, мышцах и жировой ткани. В каждой из них инсулин оказывает как антика­таболическое, так и анаболическое действие, усиливающее друг друга (табл. 10—4).

Таблица 10—4. Действие инсулина

 

 

Обмен углеводов

С количественной точки зрения, наиболее важным объектом дей­ствия инсулина в ликвидации гипергликемии, создаваемой перо-тральной нагрузкой глюкозой, является печень [58]. Поскольку глюкоза всасывается в воротной системе, постольку перифериче­ские ткани смогут поглотить только то ее количество, которое попадает из сосудов брюшной полости в системную циркуляцию. В течение 3 ч после приема 100 г глюкозы примерно 60 г ее поглощается печенью и используется на синтез гликогена и обра­зование триглицеридов. Общее количество глюкозы, не захвачен­ной за это время печенью (40 г), превышает исходную скорость выхода глюкозы из печени только на 15 г. Таким образом, общее количество глюкозы для инсулинозависимой утилизации на пе­риферии (т. е. вне печени) составляет лишь 15% от принятой дозы.

В условиях потребления смешанной пищи уровень глюкозы в крови у здорового человека колеблется в течение 24 ч не больше чем на 30—40 мг/100 мл (см. рис. 10—13). Столь «тонкая на­стройка» регуляции глюкозы в крови обусловлена крайней чув­ствительностью печени к небольшим изменениям секреции ин­сулина. При повышении уровня глюкозы в крови всего на 10— 15 мг/100 мл уровень инсулина на периферии повышается на 60—100%, что приводит к полному прекращению выхода глюко­зы из печени (т. е. экономии печеночного гликогена) без стиму­ляции утилизации глюкозы на периферии [33]. Таким образом,, по сравнению с печенью мышцы и жировая ткань играют отно­сительно небольшую роль в элиминации глюкозы при значитель­ных сахарных нагрузках и гораздо менее, чем печень, чувствительны к небольшим изменениям уровня инсулина в плазме. Од­нако при высокой периферической гиперинсулинемии поглощение глюкозы жировой и мышечной тканью способствует минимизации колебаний уровня глюкозы в системном кровотоке.

Ввиду проницаемости гепатоцитов для глюкозы поглощение сахара печенью не лимитирует скорость процесса. Первый по­тенциальный пункт контроля локализуется в начале метаболизма глюкозы, при ее фосфорилировании в глюкозо-6-фосфат. Как уже отмечалось, фосфорилирование в печени происходит под влия­нием двух ферментов — гексо- и глюкокиназы. Гексокиназа при нормальных физиологических концентрациях глюкозы уже в зна­чительной степени насыщена. С другой стороны, активность глю­кокиназы достигает всего половины насыщения при увеличении глюкозы в крови до 180 мг/100 мл. Поглощение глюкозы печенью может «подстраиваться» к меняющимся концентрациям сахара в крови за счет изменения глюкокиназной активности. Активность этого фермента зависит от присутствия инсулина и относительна высокоуглеводной диеты.

Второй важнейший этап гликолиза — это фосфорилирование фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназой. В отсутствие инсулина активность этого фермента снижается, что имеет значение не толь­ко для гликолиза, но и для глюконеогенеза. Снижение фосфо­фруктокиназной активности способствует направлению гликоли­тической последовательности реакций в обратном направлении с образованием фруктозо-1-фосфата и в конце концов глюкозы (см рис. 10—4).

Содержание гликогена в печени больных с диабетическим ацидозом значительно снижено и быстро восстанавливается пocле введения инсулина. Этот эффект инсулина обусловлен его спо­собностью активировать гликогенсинтетазу уже через несколько минут после введения. Накоплению гликогена способствует так­же торможение инсулином фосфорилазы — фермента, катализи­рующего ограничивающий скорость этап разрушения гликогена (см. рис. 10—3).

Инсулин тормозит выход глюкозы из печени не только за счет своего влияния на синтез и распад гликогена, но и за счет ингибиторного действия на глюконеогенез. Ключевой промежуточ­ный этап глюконеогенеза — превращение пирувата в фосфоенолпируват — зависит от пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (см. рис. 10—4). Последний фермент в? присутствии глюкозы и инсулина ингибируется. Активность пи­руваткарбоксилазы под действием инсулина также снижается, вероятно, вследствие торможения высвобождения и распада жир­ных кислот (см. далее), что ограничивает количество ацетил-СоА. аллостерического активатора пируваткарбоксилазы.

Уже давно предполагали, что влияние инсулина на глюконео­генез не ограничивается регуляцией содержания жирных кислот, а включает также снижение поступления аминокислотных пред­шественников. Более поздние исследования, однако, не сумели подтвердить эту гипотезу. Так, экзогенный инсулин не угнетает высвобождения аланина — главного аминокислотного предшест­венника глюконеогенеза из периферической мышечной ткани. По­добно этому при стимуляции секреции эндогенного инсулина уровень аланина в плазме также не обнаруживает закономерного снижения. Однако стимулируемая глюкозой секреция инсулина обусловливает снижение поглощения аланина печенью, несмотря на нормальный уровень этой аминокислоты в артериальной кро­ви. Таким образом, большинство данных позволяет заключить, что инсулин регулирует глюконеогенез путем влияния прежде всего на внутрипеченочные процессы, а не на снабжение предшествен­никами [58]. Для торможения глюконеогенеза нужны большие количества инсулина, чем для торможения гликогенолиза. Так, увеличение концентрации инсулина в сыворотке на 60—100% полностью подавляет гликогенолиз, тогда как поглощение алани­на, лактата и пирувата печенью и их превращение в глюкозу при таких небольших приростах уровня инсулина продолжается [33, 59].

Главный вопрос, касающийся общего контроля за метаболиз­мом глюкозы в печени, заключается в оценке относительного зна­чения гиперинсулинемии и гипергликемии в качестве регулятор­ных сигналов. Более 30 лет назад Soskin и Levine постулирова­ли, что основным стимулом, определяющим поглощение или высвобождение глюкозы печенью, является концентрация глюко­зы в крови. Позднее были получены данные в пользу этой гипотезы, свидетельствующие о том, что, во-первых, гликогенсинте­таза и фосфорилаза крайне чувствительны к концентрации глю­козы [4]; во-вторых, гипергликемия, даже в отсутствие изменений концентрации инсулина, тормозит выход глюкозы из перфузируе­мой печени [60], а также из печени человека in vivo [7]; в-треть­их, в отсутствие гипергликемии гиперинсулинемия не вызывает поглощения глюкозы печенью [5]. Другие данные подчеркивают значение именно инсулина в регуляции высвобождения глюкозы печени: 1) у больных с инсулинозависимым диабетом гипергликемия, вызываемая инфузией сахара, не угнетает выход глюкозы из печени [61]; 2) в перфузируемой печени инсулин активирует гликогенсинтетазу даже в отсутствие глюкозы в перфузате [62]; 3) для эффективного подавления продукции глюкозы в печени в условиях повышения уровня инсулина требуются гораздо мень­ший прирост концентрации глюкозы в крови (на 10— 15 мг/100 мл), чем в условиях поддержания концентрации инсу­лина на постоянном уровне (60 мг/100 мл). Позднее было пока­зано, что даже на фоне гипергликемии и гиперинсулинемии по­глощение глюкозы печенью относительно невелико (менее 15% от общей утилизации сахара в организме), если только глюкоза не принята внутрь [5]. Эти наблюдения поднимают вопрос о воз­можности опосредования действия инсулина на печень гормонами желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, все эти данные свидетельствуют о том, что в регуляции баланса глюкозы в печени принимают участие гипер­инсулинемия, гипергликемия и, возможно, сигналы из желудоч­но-кишечного тракта. Повышение уровня инсулина отчетливо увеличивает чувствительность печени к тормозящему влиянию глюкозы на ее печеночную продукцию. Подобно этому повыше­ние концентрации глюкозы облегчает стимуляцию инсулином по­глощения глюкозы печенью и, вероятно, играет существенную роль в этом эффекте. Преобладание поглощения глюкозы печенью становится еще более выраженным при приеме сахара внутрь, а не при внутривенном его введении [5].

В отличие от ситуации с гепатоцитами скорость поглощения глюкозы мышечными клетками при ее физиологических концентрациях в плазме наиболее медленная. Основной эффект инсулина на эту ткань заключается в регуляции транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Кроме того, инсулин повышает активность фосфофруктокиназы, вероятно, вследствие своей спо­собности увеличивать образование АДФ и АМФ, стимулирующих этот фермент, и снижать уровень АТФ, угнетающего его. Главным конечным продуктом глюкозы, поглощаемой неработающей мышцей, является гликоген. Следует подчеркнуть, что поглоще­ние глюкозы работающей мышцей не зависит от увеличения секреции инсулина (см. далее).

Действие инсулина в жировой клетке также сводится прежде всего к стимуляции транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Наблюдаются и эффекты в отношении гликогенсинте­тазы и фосфофруктокиназы. Главными конечными продуктами метаболизма глюкозы в жировой клетке являются жирные кис­лоты и a-глицерофосфат. Последний играет важную роль в на­коплении жира, так как обеспечивает присутствие молекулы гли­церина, необходимой для синтеза триглицеридов. Как будет от­мечено, у человека синтез жирных кислот из глюкозы происхо­дит в основном не в жировой -ткани, а в печени (см. рис. 10—6).

⇐ Предыдущая89909192939495969798Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: