Липопротеины очень низкой плотности

Липопротеины очень низкой плотности, служащие главным сред­ством транспорта экзогенных триглицеридов в плазме, по своим размерам меньше хиломикронов и представляют собой разнород­ную группу частиц, диаметр которых колеблется от 30 до 80 нм. Типичный состав ЛПОНП представлен в табл. 13—1 и 13—2. Раз­меры частиц ЛПОНП достаточны, чтобы рассеивать проходящий свет и придавать содержащей их плазме мутный вид. Однако в отличие от липемии, обусловленной хиломикронами, мутность обусловленная присутствием ЛПОНП, не отделяется в виде слоя при хранении плазмы в течение 12—18 ч при 4°С. Различными методами было показано, что гетерогенность размеров частиц ЛПОНП определяется различием содержания в них как липидов, так и белка. Более крупные частицы содержат относительно боль­ше неполярных триглицеридов и меньше фосфолипидов и холе­стерина, чем менее крупные. Таким образом, по мере уменьшения размеров частиц ЛПОНП относительное содержание в них как сво­бодного холестерина, так и его эфиров увеличивается. Доля апопротеинов-С непосредственно связана с размерами частиц ЛПОНП и содержанием в них триглицеридов, тогда как уровень белков се­мейства В обнаруживает обратную зависимость от этих парамет­ров.

Липопротеины низкой плотности

Липопротеины низкой плотности (бета-липопротеины) являются глав­ными переносчиками холестерина; эфиров холестерина и фосфо­липидов в плазме человека. Относительная молекулярная масса ЛПНП составляет 2,2 Х10⁶; состоят они на 20—25% из белка и на 75—80% из липидов (см. табл. 13—1 и 13—2). Апо-В составляет более 95% от общего белка ЛПНП, причем последние содержат в следы апопротеинов А, С и Е. Более легкая фракция ЛПНП содер­жит, однако, большее относительное количество апо-Е и апо-С, но апо-В в ней занимает более 90 % от общего белка.

Липопротеины высокой плотности

Липопротеины высокой плотности (a-липопротеины) представля­ют собой наиболее тяжелые (d= 1,063—1,21) и наиболее мелкие (диаметр 9—12 нм) липопротеины человека и содержат примерно» равные количества липидов и белка (см. табл. 13—2). Основными апопротеинами ЛПВП являются апо-А-I (55%) и апо-А-II (30%), но в меньших количествах присутствуют и апо-С, D и Е. Липопро­теины, входящие в состав ЛПВП, подразделяются на ЛПВП₂ (d=1,063—1,125) и ЛПВП₃ (d=l,125—1,21). Последние имеют меньшие размеры и содержат относительно больше апо-А-I и апо-А-II и меньше апо-С и апо-Е. Хотя физиологическое значение ЛПВП₂ и ЛПВП₃ остается неизвестным, у женщин в пременопаузе концентрация ЛПВП₃ почти в 3 раза выше, чем у мужчин. Изме­нения уровня ЛПВП под действием таких факторов, как усилен­ная физическая нагрузка, по-видимому, также сказываются на кон­центрации именно ЛПВП₃ в плазме.

АПОПРОТЕИНЫ

Структура

В настоящее время установлена полная аминокислотная последо­вательность апо-С-I, C-II, C-III, A-I и A-II (см. обзор Jackson a соавт. [5]. Исследования связывания липидов in vitro, проведенные с очищенными апопротеинами и их отдельными фрагментами, дока­зали образование стабильных липидно-белковых комплексов и фун­даментальную роль апопротеинов в структуре липопротеинов. Не­смотря на высокую концентрацию апо-В в плазме, он остается наи­менее охарактеризованным из всех главных апопротеинов, что в значительной мере объясняется выраженной нестабильностью лишенного липидов апопротеина в водном растворе. Апо-Е очи­щен и его удается с помощью изоэлектрической фокусировки раз­делить на 5 или 6 полос с одинаковым аминокислотным составом,. но предположительно разным содержанием углеводов. Как будет видно из дальнейшего, одна из этих фракций, называемая апо-Е-III, по-видимому, отсутствует в плазме больных с гиперли­пидемией III типа.

Функция

Помимо структурной роли в поддержании стабильности липопро­теинов, установлено, что два апопротеина обладают отчетливыми свойствами активаторов ферментов. Так, апо-С-II является мощ­ным активатором постгепариновой липопротеиновой липазы (ЛИЛ), высвобождаемой жировой тканью, тогда как апо-А-I акти­вирует лецитинхолестеринацилтрансферазу (ЛХАТ) — фермент, обусловливающий образование эфира холестерина в плазме. Роль этих двух ферментов в метаболизме липопротеинов обсуждается далее равно, как и возможная роль апо-Е в качестве необходимого кофактора метаболизма ЛПОНП.

СТРУКТУРА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Под электронным микроскопом все липопротеины имеют вид сфе­рических частиц без четко различимых субъединиц [5]. Неполяр­ные триглицериды и эфиры холестерина обнаруживаются в цен­тральном ядре липопротеиновой частицы, а более полярные фос­фолипиды и свободный холестерин—на ее поверхности. Апопротеины в a-спиральной конфигурации также, по-видимому, распо­ложены главным образом на поверхности частицы, хотя неполяр­ные участки белковой цепи вполне могут проникать в ее липидное ядро. Такая модель липидного ядра согласуется с фактом более быстрого обмена липопротеинов фосфолипидами и свободным холе­стерином, чем триглицеридами и эфирами холестерина.

СИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ

ЛИПИДЫ

Холестерин

Схема равновесия холестерина в организме (табл. 13—3) пред­ставлена исходя из того, что холестерин синтезируется из ацетата в печени и слизистой оболочке кишечника и высвобождается в плазму в составе липопротеинов. Биосинтез холестерина в печени регулируется ферментом 3-окси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазой, (ОМГ-СоА-редуктаза), катализирующим продукцию мевалоновой кислоты, которая превращается в холестерин. Холестерин пищи, всасывающийся в кишечник, также поступает в холестери­новый пул организма и является вторым главным источником холе­стерина плазмы. В кишечнике всасывается всего лишь около 40% холестерина пищи. Хотя все клетки организма обладают способно­стью синтезировать холестерин, в большинстве из них он использу­ется на внутренние нужды самой клетки (для образования мем­бран) и не влияет существенно на концентрацию холестерина в плазме.

Таблица 13—3. Равновесие холестерина в организме

	Холестерин, мг/сут
Поступление:
синтезируется	500—1000
всасывается в кишечнике	0-400
Расход:	500—1400
экскретируется с желчью (холестерин и желчные кислоты) и калом	400-1300
экскретируется через кожу расходуется на синтез стероидных гормо­нов	80—100 Непостоянное количест­во
теряется при беременности и лактации	То же
откладывается в тканях	»»
	500-1400

 

 

Биосинтезу холестерина способствует ряд условий. К ним от­носятся избыточная калорийность диеты, содержание в ней насы­щенных жиров и, вероятно, общее содержание жира. Низкокало­рийная и «голодная» диеты ингибируют синтез холестерина. Как будет показано далее, некоторые фармакологические средства дей­ствуют путем изменения биосинтеза холестерина, хотя ранее пред­ложенные мощные средства, такие, как трипаранол, обладающие этой активностью, оказались слишком токсичными, чтобы их мож­но было использовать в терапевтических целях.

Синтез холестерина может тормозиться также самим присут­ствием этого соединения в клетках печени, что известно под назва­нием торможения по механизму обратной связи. Подобно этому присутствие желчных кислот через аналогичный механизм тормо­зит дальнейший синтез желчных кислот из холестерина. У челове­ка, однако, торможение синтеза холестерина никогда не достигает такой„степени, чтобы предотвратить повышение его концентрации в плазме при достаточном содержании его в диете.

Отток холестерина из плазмы обусловливается его расходовани­ем не только на строительство мембран растущих клеток, куда он доставляется в виде ЛПНП, но и на синтез стероидных гормонов и желчных кислот.

Главный путь экскреции холестерина из организма начинается в печени, в которой он секретируется непосредственно в желчь и в которой из него синтезируются, а затем выделяются в желчь желч­ные кислоты. Таким образом, холестерин, покидает организм в основном с калом, где стероидное ядро находится либо в виде холестерина, либо в измененных бактериями продуктах: копростаноле и копростаноне, а также в виде желчных кислот. Содержание последних в кале обусловлено той их фракцией, которая выводится с желчью и не подвергается обратному всасыванию в кишечнике.

За сутки организм теряет приблизительно 600—1000 мг холесте­рина. Около 60% этого количества приходится на долю неизменен­ного холестерина (или копростанола), а остальные 40% --на долю вторичных желчных кислот.

Основной формой холестерина, присутствующей в крови, явля­ются его эфиры, которые образуются под действием ЛХАТ и со­ставляют 70—80% от общего холестерина плазмы. Эти эфиры представлены в основном линолеатом холестерина, затем олеатом,. пальмитатом и стеаратом холестерина. В эфирах холестерина со­держится небольшое количество арахидоновой кислоты. В тканях организма холестерин присутствует преимущественно в свободной форме, за исключением запасов эфиров холестерина в надпочеч­никах и других синтезирующих стероиды эндокринных железах,, откуда он легко высвобождается по мере надобности. Некоторое количество эфиров холестерина присутствует и в печени, но вооб­ще говоря, ткани содержат только свободный холестерин, находя­щийся главным образом в клеточных мембранах. Наконец, следует подчеркнуть и ту особенность холестерина, что, однажды появив­шись в организме, он сохраняет свою структуру вплоть до экскре­ции. Ткани лишены способности разрушать стероидное ядро, что происходит в отношении структуры других липидов, таких, как триглицериды.

Триглицериды

Подобно холестерину, триглицериды плазмы синтезируются либо в кишечнике (из всасываемых жирных кислот), либо в печени (из ацетата или жирных кислот), откуда они поступают в плазму в составе липопротеидов одного из четырех главных классов: хило­микронов, ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Триглицериды плазмы фор­мируют легко доступный для организма источник энергии, высво­бождаемой на клеточном уровне с участием липопротеиновой ли­пазы. Свободные жирные кислоты, образующиеся при гидролизе-триглицеридов, поглощаются клетками организма, либо отклады­ваясь «про запас» (как в жировой ткани), либо окисляясь (как в мышечных клетках). Понятно, что гипертриглицеридемия может быть следствием чрезмерного синтеза триглицеридов, нарушенного-их катаболизма или того и другого вместе. Избыток калорий и ожи­рение, по-видимому, способствуют как повышению синтеза тригли­церидов в кишечнике и печени, так и снижению их элиминации-периферическими тканями.

Фосфолипиды

Фосфолипиды могут синтезироваться во многих тканях организма,. но в плазму почти целиком поступают из печени и слизистой обо­лочки кишечника. Фосфолипиды пищи как таковые не всасывают­ся, а подвергаются гидролизу фосфолипазами в кишечном соке с образованием как лизофосфатидов, так и основного компонента; фосфорсодержащего амина, двух молекул жирных кислот и глице­рина. Фосфолипиды разрушаются, находясь в составе соответству­ющих липопротеинов, и столь же легко обмениваются между липо­протеинами и клеточными мембранами. Катаболизм отдельных фосфолипидов может происходить либо до их распада на основные компоненты, либо в ходе реакций деацилирования—реацилирования с изменением их жирокислотного состава. Под действием тка­невых фосфолипаз или в плазме под действием ЛХАТ может обра­зовываться лизолецитин; эта достаточно токсичная молекула быст­ро метаболизируется.

⇐ Предыдущая129130131132133134135136137138Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: