 |
Свободнорадикальная теория старения
|
|
|
|
Молекулярные механизмы старения
1) Популяционная генетика старения
Геронтология-наука о старении и профилактике старения.
Один из ключевых вопросов геронтологии заключается в выяснении роли генетических факторов в старении. Другими словами, определяется ли генами продолжительность жизни животных и человека?
В ходе исследований было установлено, что наследуемость параметров продолжительности жизни составила 80%, что характерно для признаков, детерминируемых не более чем тремя генами
Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи; включая приемных детей (для учета роли условий среды), а также у близнецов.
Описано множество случаев семей-долгожителей, большая часть членов которой прожила более 100 лет. При этом все семьи жили в различных условиях, включая образ жизни и окружающую среду. Так же оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин.
Наследственное преждевременное старение
Если стопроцентных доказательств, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека не получено, то наследственное сокращение продолжительности жизни несомненно существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения (прогериях).
-Выделяют две основные формы наследственных прогерий: синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). В первом случае они начинают развиваться с рождения, и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания, и продолжительность жизни может достигать 30-40 и даже 50 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций, либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания.
|
|
|
Репродуктивное поведение и эволюция продолжительности жизни
Еще одним фактором, влияющим на продолжительность жизни является репродуктивное поведение.
-Было показано, что женщины, которые прожили 100 лет и более, в 4 раза чаще рожали детей после 40 лет, чем те, которые прожили не более 73 лет.
- Ранние роды и большое число детей негативно сказывались на продолжительности жизни женщины.
- Шансы дожить до 100 лет имели больше те женщины, которые родили первенца после 40 лет. Интересно, что и мужья жили дольше, если число произведенных ими детей было не слишком велико.
- Другим аспектом проблемы продолжительности жизни потомства является оценка генетического груза мутаций, полученных родителями в процессе старения. Частота мутаций в половых клетках мужчин много выше, чем у женщин, и пропорциональна возрасту. В случае отцовства в позднем возрасте потомство подвергается большему риску генетических нарушений и соответственно риску иметь меньшую продолжительность жизни.
Особенно это касается дочерей старых отцов. Продолжительность жизни у таких дочерей явно короче.
Гены смерти и долголетия человека.
В последние годы ведутся активные поиски кандидатов на роль генов старения человека.
- В настоящее время принято считать, что только один ген аполипопротеина Е (АпоЕ) имеет существенное значение для долгожительства человека.
У столетних выявлено отчетливое преобладание аллеля АпоЕ Е2 над аллелем Е4. Преобладание аллеля Е4, напротив, предрасполагает к коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера. Его полиморфизм существенно модифицирует продолжительность жизни.
|
|
|
Ген bcl-2
Показано, что ген bcl-2 блокирует программируемую клеточную смерть, в клетках, что продлевает их жизнь.
Было установлено, что ген bcl-2 кодирует белки мембраны митохондрий, и его функция проявляется в фенотипе бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется.
Ген белка p53
-Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию.
Молекулярные механизмы старения
- Молекулярные события, определяющие транскрипцию, имеют решающий интерес для геронтологов, поскольку регуляция экспрессии генов коренным образом влияет на старение и старческие изменения. Факторы, влияющие на экспрессию гена, но не прямо вызывающие изменения в генетическом коде, могут играть роль в старении. Одним из них является метилирование ДНК.
Метилирование ДНК
- Метилирование ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину
До 5% всех остатков цитозина в ДНК млекопитающих метилировано по 5' позиции с образованием 5-метилцитозина (5мЦ). Это единственное постоянно модифицированное основание в ДНК высших эукариот. Метилирование происходит в обеих нитях ДНК симметрично, и остатки 5мЦ всегда фланкируются остатками гуанина со стороны З'-конца. Метилированные остатки цитозина выполняют различные функции, но что еще более важно, метилирование ДНК вовлечено в регуляцию активности генов.
У крыс было обнаружено возрастное снижение 5мЦ в легких и культурах фибробластов кожи, для последних была показана связь деметилирования со снижением возможности к росту.
Деметилирование может привести к опухолевым трансформациям.
Гиперметилирование –к раку.
Полное выключение (knockout) ДНК-метилазного гена - остановку развития, апоптоз, смерть (без метилирования ДНК жизни нет!)
Гликозилирование белков
Еще одним важным фактором старения является неэнзиматическое (неферментативное) гликозилирование белков.
|
|
|
Белки организма гликозилируются – соединяются с молекулами углеводов. При этом изменяются их функции, что может приводить к развитию осложнений, таких как воспалительные процессы и преждевременное старение организма
Так же белки обеспечивают тканям эластичность (стенки артерий), прозрачность (хрусталик) или высокую прочность на растягивание (связки). Поначалу случайные связи с другими молекулами почти не влияют на эти функции.
Однако со временем образуются перекрестные связи. Белки, которые могли свободно скользить друг относительно друга, сшиваются. В результате теряется эластичность тканей.
Одним из нескольких эффективных способов предупреждения старения является снижение калорийности пищи, возможным механизмом влияния такой диеты является снижение концентрации глюкозы в крови и уменьшение неэнзиматического присоединения глюкозы к долгоживущим белкам, например к гемоглобину. Снижение концентрации глюкозы приводит к снижению гликозилирования белков. Определяющим негативный эффект гликозилирования является не собственно присоединение глюкозы к долгоживущим белкам, а происходящее вследствие этого их окислительное повреждение. Нуклеотиды и ДНК также подвергаются неэнзиматическому гликозилированию, что приводит к мутациям из-за прямого повреждения ДНК и инактивации систем репарации ошибок рекомбинации. Это также вызывает повышенную ломкость хромосом.
Свободнорадикальная теория старения
Свободные радикалы могут повреждать нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы
Согласно этой теории, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О-2), Н2О2, гидроксильного радикала (НО) и, возможно, синглетного кислорода (
О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды). Полагают, что активные формы кислорода вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков и участвуют в регуляции внутриклеточного уровня кальция и т. д.
Повреждение макромолекул (и клетки вцелом) в результате действия активных форм кислорода называется оксидативным стрессом.
Выявлена положительная зависимость между продолжительностью жизни млекопитающих и резистентностью их клеток к окислительному стрессу, вызываемому различными агентами.
|
|
|
