 |
Снотворные средства. Классификация снотворных средств
|
|
|
|
Снотворные средства
Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению сна.
Согласно статистическим данным, в наше время с высоким ритмом жизни и большими эмоциональными нагрузками нарушения сна — болезнь миллионов людей. Отсутствие сна в течение 5—7 дней может привести к галлюцинациям, психозу и другим, в том числе соматическим, нарушениям, включая язву желудка, инфаркт и т. п. В патогенезе этих нарушений немалую роль играет расстройство биологического ритма («биологические часы»), сложившегося в процессе длительной эволюции. Механизм сна очень сложен. В изучение его большой вклад внес И. П. Павлов.
В настоящее время установлено, что сон не является однородным состоянием и в нем выделяются две фазы, несколько раз сменяющие друг друга.
1. «Медленный», или «синхронизированный», сон (МС). Характеризуется синхронной работой нейронов коры, наличием медленной, правильной высоковольтной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), снижением обменных процессов, секреции эндокринных желез, температуры тела, АД и преобладанием тонуса блуждающего нерва при одновременном повышении мышечного тонуса, непроизвольными движениями тела. Эта фаза периодически повторяется на протяжении сна и занимает в целом примерно 75 % общего времени.
2. «Быстрый», или «десинхронизированный», сон. Он характеризуется быстрой, неправильной, низковольтной активностью на ЭЭГ (свойственной состоянию бодрствования), движениями глазных яблок, наличием сновидений, повышением тонуса симпатической иннервации, обмена веществ, секреции катехоламинов и кортикостероидов, активацией сосудистого тонуса и работы сердца, резким снижением мышечного тонуса, отсутствием движений (симптомы парадоксальные по сравнению с другими, вследствие чего эту фазу еще называют «парадоксальной»). Эта фаза сна также периодически повторяется и занимает примерно 25 % общего времени.
|
|
|
Различают три основные формы нарушения сна.
1. В первом случае (чаще у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления) нарушен процесс засыпания. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и достаточно длительный сон. Этот тип нарушений сна связан с ослаблением функций восходящей тормозной системы ствола мозга и относительным преобладанием активирующей системы. В соответствии с патогенезом здесь предпочтение отдают снотворным короткой или средней продолжительности действия.
2. При другой форме бессонницы нарушен как процесс засыпания, так и сон в целом. Сон в этом случае поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Здесь имеет место изменение соотношений «медленного» и «быстрого» сна в пользу последнего. Больной отмечает, что «он всю ночь проворочался в постели», что сон «не принес освежения». Очевидно, в этом случае помощь могут оказать снотворные длительного действия, прицельно угнетающие фазу «быстрого» сна.
3. И, наконец, третья форма бессонницы (чаще встречается у пожилых больных со склерозом сосудов мозга) характеризуется затрудненным засыпанием и кратковременностью сна. При этом больной просыпается через 2—5 ч и больше заснуть не может («сон стариков»). Таким больным показаны снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью (что имеет определенный риск) либо снотворные длительного действия — перед сном.
К снотворным средствам предъявляются вполне определенные требования:
1) быстрота и надежность действия;
2) отсутствие неприятного вкуса, запаха и раздражающего влияния на ЖКТ;
|
|
|
3) достаточно быстрая инактивация и выведение из организма, отсутствие кумулятивных свойств и последействия;
4) снотворные не должны оказывать отрицательного влияния на различные органы и системы, а также вызывать привыкание и зависимость;
5) отсутствие тератогенного действия, поскольку снотворные нередко назначаются беременным женщинам.
Для действия снотворных средств, как и для наступления естественного сна, необходимы определенные условия. Снотворные должны приниматься в привычное для больного время отдыха. Кроме того, необходимо, чтобы больной находился в спокойном состоянии. Если бессонница связана с болевым синдромом, то следует, наряду со снотворными средствами, обязательно назначать болеутоляющие. В противном случае снотворный эффект не наступит.
Применяемые снотворные средства по химическому строению подразделяются на следующие группы:
— производные бензодиазепина и бензодиазепиноподобные средства;
— производные барбитуровой кислоты; — препараты других химических групп (табл. 4).
Таблица 4
Классификация снотворных средств
| Производные бензодиазепина и бензодиазепиноподобные средства | Производные барбитуровой кислоты | Препараты других групп |
| Нитразепам Оксазепам (нозепам) Мидазолам (дормикум) Залеплон (анданте) Золпидем (ивадал) Зопиклон (имован) | Фенобарбитал Циклобарбитал + + диазепам (реладорм) | Доксиламин (донормил, реслип) Мелатонин (мелаксен, циркадин) Бромкамфора |
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
Препараты этой большой и популярной сейчас группы характеризуются в первую очередь противотревожным (анксиолитическим) действием и в этом качестве будут подробно рассмотрены в соответствующей главе. Кроме того, многим из них присущи выраженное снотворное, противосудорожное действие, а при внутривенном введении больших доз — свойства, близкие к общим анестетикам. Противотревожный эффект их как дополнение к снотворному действию оказывается весьма полезным, так как бессонница очень часто возникает на невротическом фоне (психоэмоциональное напряжение, тревога, конфликтные ситуации, умственное переутомление и т. п. ). Вторым аргументом в пользу снотворных этой группы является меньшее по сравнению с барбитуратами влияние на структуру сна. Однако ранее существовавшее мнение о полном отсутствии такого влияния, как и синдрома «отдачи», сейчас оставлено.
|
|
|
Из производных бензодиазепина в качестве снотворных средств применяются препараты, имеющие наиболее короткий период Т1/2. По продолжительности собственно снотворного эффекта бензодиазепины подразделяются на препараты длительного действия (~8 ч) — нитразепам и короткого действия (~4 ч) — оксазепам, мидазолам. Оптимальным был бы Т1/2 (включая Т1/2 активных метаболитов) до 8 ч, в этом случае на следующий день можно практически избежать нежелательных остаточных явлений сонливости, вялости и других, однако таких препаратов мало. Т1/2 нитразепама (и его активных метаболитов) составляет 16—48 ч, оксазепама — 5—11 ч (активных метаболитов не образует), наиболее короткий Т1/2 (1, 5—5 ч) у мидазолама. У других производных бензодиазепина — диазепама, хлордиазепоксида, феназепама, — которые также могут иногда назначаться при нарушениях сна, Т1/2 вместе с активными метаболитами достигает 48—100, 30—95 и 10—18 ч соответственно.
Механизм снотворного действия (и других эффектов) бензодиазепинов связан с усилением тормозного влияния ГАМК в ЦНС. ГАМК — основной тормозной медиатор, выполняющий эту функцию во всех отделах мозга, включая гипоталамус, гиппокамп, кору головного мозга, спинной мозг и т. д. По данным нейрохимиков, от 30 до 50 % нейронов мозга являются тормозными ГАМКергическими. Выделяют два типа ГАМК-рецепторов — ГАМКА и ГАМКВ. Структура ГАМКАрецептора, с которым взаимодействует ГАМК, во многом похожа на структуру N-холинорецептора (см. рис. 10, Б), но в центре ГАМКА-рецептора находится хлорный канал. Производные бензодиазепина, взаимодействуя со специфическим бензодиазепиновым рецептором, входящим в состав одной из субъединиц ГАМКАрецептора, повышают чувствительность последнего к своему медиатору. При этом под влиянием ГАМК происходит более частое открытие хлорного канала, усиленный вход в клетку ионов хлора вызывает гиперполяризацию мембраны и снижение активности нейронов во многих отделах мозга. Предполагают, что тормозной медиатор ГАМК, а также серотонин и пептид «дельта-сна» отвечают за возникновение и поддержание «медленного» сна.
|
|
|
Производные бензодиазепина укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна, при этом «медленный» сон характеризуется преобладанием его неглубокой 2-й стадии; «быстрый» сон под влиянием нитразепама укорачивается, под действием оксазепама и мидазолама изменяется незначительно. Эффект наступает через 20—30 мин. Продолжительность снотворного действия у нитразепама в среднем 6—8 ч, у мидазолама и оксазепама — около 4 ч. Производные бензодиазепина могут быть рекомендованы при затруднении засыпания (особенно связанном с повышенной тревожностью) — оксазепам и мидазолам, а также при нарушении сна в целом; при коротком сне у пожилых людей — нитразепам.
После пробуждения от препаратов длительного и в меньшей степени короткого действия остается типичный синдром последействия: вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, затруднение концентрации внимания, снижение настроения, нарушение памяти, сонливость и пр. По этой причине нитразепам и тем более диазепам, феназепам и другие бензодиазепины длительного действия не следует назначать в качестве снотворных средств водителям транспорта, строителям, работающим на высоте, а также операторам, у которых работа требует внимания и точности психомоторных реакций, и людям сходных профессий.
При длительном применении (более 1 мес. ) бензодиазепинов к ним постепенно развивается привыкание, что требует увеличения дозы. Имеется опасность развития лекарственной зависимости и синдрома «отдачи». Синдром «отдачи» как результат нарушения структуры сна (сокращение продолжительности «быстрого» сна) чаще развивается на 2—3-й неделе после прекращения приема бензодиазепинового снотворного и проявляется бессонницей, беспокойством, потерей аппетита, тремором, расстройством восприятия и т. д. (мидазолам может вызывать синдром «отдачи» через несколько часов).
Следует иметь в виду, что бензодиазепины значительно потенцируют депрессивный эффект алкоголя. Прием их на фоне алкогольного опьянения может привести к глубокому угнетению ЦНС и к дыхательной недостаточности.
БЕНЗОДИАЗЕПИНОПОДОБНЫЕ СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Залеплон, золпидем, зопиклон имеют другую химическую структуру, но также взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами и повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к медиатору. Препараты отличаются более избирательным действием на бензодиазепиновые рецепторы подтипа 1 (омега-1) в области лимбической системы (гипногенных структур мозга). Обладают снотворным действием и слабо выраженными седативным, противотревожным, миорелаксирующим эффектами. Улучшают качество сна: ускоряют засыпание, нормализуют «медленный» сон (восстанавливают его наиболее глубокую 4-ю стадию), не укорачивают «быстрый» сон. Снотворный эффект наступает обычно через 30 мин после приема препарата.
|
|
|
Залеплон (анданте) — препарат короткого действия (2—4 ч), Т1/2 около 1 ч, применяется при затруднении засыпания.
Золпидем (ивадал) имеет среднюю продолжительность действия (6 ч), Т1/2 1, 4—4, 5 ч, применяется при различных нарушениях сна, в том числе хронических.
Зопиклон (имован) взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами подтипов 1 и 2 (омега-1 и омега-2), обладает более выраженным седативным, противотревожным, миорелаксирующим действием, Т1/2 5, 5—6 ч, длительность снотворного действия около 8 ч. Применяется при различных тяжелых нарушениях сна (затрудненном засыпании, частых ночных и ранних утренних пробуждениях).
Бензодиазепиноподобные снотворные средства не обладают способностью к кумуляции, практически не вызывают последействия. Побочные эффекты возникают редко (слабость, головная боль, нарушение памяти, сонливость, психические расстройства и др. ). Однако их не рекомендуется применять непрерывно длительно (не более 4 нед., залеплон — 7—10 дней), возможно развитие привыкания, лекарственной зависимости, синдрома «отдачи» (отменять препараты следует постепенно). Возможны индивидуальные реакции непереносимости.
ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ
Ранее эта группа снотворных средств была очень многочисленной. С появлением более безопасных производных бензодиазепина и других снотворных препаратов основная часть производных барбитуровой кислоты была исключена из медицинской практики. В настоящее время в качестве снотворных средств применяются лишь два препарата:
1) барбитурат средней продолжительности действия, эффект которого длится около 6 ч, — циклобарбитал — в составе комбинированного препарата реладорма
(содержит циклобарбитала 100 мг и диазепама 10 мг); 2) барбитурат длительного действия (8 ч) — фенобарбитал.
Основными недостатками этой группы снотворных средств, ограничивающими их применение, являются следующие:
— малая терапевтическая широта (доза, в 5—10 раз превышающая снотворную, вызывает глубокий наркоз с опасным угнетением дыхания);
— негативное влияние на структуру сна с тяжелым синдромом «отдачи» после прекращения приема;
— быстрое развитие лекарственной зависимости;
— барбитураты (особенно фенобарбитал) являются мощными индукторами ферментативных систем печени, поэтому при повторном применении снотворное действие их падает; ускоряется также метаболизм ряда других лекарственных веществ при комбинированной терапии.
Механизм снотворного действия барбитуратов сложен. По-видимому, они имеют много точек приложения в ЦНС. Показано, что барбитураты усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет взаимодействия со специфическим барбитуратным рецептором, входящим в состав ГАМКА-рецептора. Кроме того, блокируют действие активирующих аминокислотных медиаторов (глутамата, аспартата). Снотворный эффект связывают с угнетающим влиянием барбитуратов на восходящую активирующую систему ствола мозга. Поток тонизирующих импульсов в кору ослабевает, функциональная активность ее снижается, и при отсутствии сильных внешних раздражителей возникает состояние сна.
Барбитураты укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна и долю «медленного» сна в его структуре, при этом (как это ни парадоксально) укорачивают наиболее глубокую стадию «медленного» сна; избирательно подавляют фазу «быстрого» сна и все связанные с ней физиологические проявления. Именно поэтому барбитураты целесообразно применять при нарушении сна в целом, где явно преобладает фаза «быстрого» сна.
Следствием нарушения структуры сна является характерный синдром «отдачи», возникающий сразу после отмены препарата. В той или иной мере он свойствен любому снотворному, но наиболее выражен при применении барбитуратов в течение 5—7 дней подряд. Отмена препарата сопровождается:
— отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;
— резким увеличением доли ранее подавленного барбитуратами «быстрого» сна — с 4—5 эпизодов в норме до 10—15 и даже до 20—30 (длительный прием) эпизодов за ночь;
— медленным восстановлением обычной физиологической структуры сна;
— повышением частоты и длительности эпизодов пробуждения среди ночи, преобладанием поверхностного сна, что в сочетании с обрывками сновидений часто создает у больного впечатление, что он не спал вообще;
— раздражительностью, тревожностью, угнетенным настроением, утомляемостью, снижением работоспособности, что можно трактовать как следствие дефицита «медленного» сна, особенно глубоких его стадий.
Снотворный эффект барбитуратов наступает обычно через 30—40 мин (после приема фенобарбитала — через 60—90 мин). Продолжительность снотворного действия во многом определяется скоростью инактивации препаратов в печени и выведения их почками и зависит от функционального состояния этих органов. В среднем Т1/2 для фенобарбитала составляет 85 ч, циклобарбитала — 12—24 ч. После пробуждения все барбитураты оставляют длительное и более выраженное, чем у бензодиазепинов, последействие: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т. д.
В дозах порядка 1/2—1/3 снотворной барбитураты оказывают лишь успокаивающее (седативное) действие. Для получения последнего выгоднее применять препарат длительного действия — фенобарбитал (входит в состав корвалола и аналогичных комбинированных препаратов).
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА ДРУГИХ ГРУПП
Доксиламин (донормил) — снотворное средство средней длительности действия (6 ч), Т1/2 11—12 ч. Обладает выраженным седативным и снотворным эффектом за счет центрального Н1-антигистаминного и М-холиноблокирующего действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна, при этом не нарушает структуру сна, вызывает последействие (сонливость, слабость в течение следующего дня). Побочные эффекты препарата и противопоказания к применению связаны с периферическим М-холиноблокирующим действием (сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, запор и т. д. ).
Мелатонин (мелаксен, циркадин, меларена) — синтетический аналог гормона эпифиза мелатонина, производное серотонина. Мелатонин вырабатывается эпифизом в темное время суток. Считается, что он обеспечивает синхронизацию биологических (циркадных) ритмов (цикла сон-бодрствование, фаз сна, температуры тела, колебаний обменных процессов, иммунных реакций и др. ). Мелатонин усиливает синтез ГАМК и серотонина в структурах мозга, способствует наступлению сна, улучшает качество сна, уменьшает количество ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения. Применяется при нарушении цикла сон-бодрствование в случае быстрой перемены часового пояса (например, при перелете на дальнее расстояние).
Образование эндогенного мелатонина с возрастом снижается, поэтому препарат мелатонин (мелаксен) может применяться для лечения бессонницы у пациентов старше 55 лет. Назначается внутрь в таблетках по 2 или 3 мг 1 раз в сутки перед сном. Имеет короткий период полувыведения (Т1/2 3, 5—4 ч). Не вызывает последействия, привыкания и лекарственной зависимости. Побочные эффекты возникают редко (головная боль, утренняя сонливость, тошнота, отеки в первую неделю приема), возможны аллергические реакции. Противопоказан при беременности. Мелатонин, кроме снотворного, проявляет адаптогенное, иммуностимулирующее и выраженное антиоксидантное действие.
Из других снотворных средств при нетяжелой эпизодической бессоннице иногда используют бромкамфору (камфору бромистую). Однако препарат обладает скорее седативным и очень слабым и ненадежным снотворным действием, улучшает сердечную деятельность. При затруднении засыпания можно использовать и другие седативные средства: настойку валерианы, пустырника, экстракт пассифлоры жидкий, комбинированные препараты ново-пассит, корвалол и др.
Осложнения и токсические эффекты снотворных средств:
1. Последействие — вялость, сонливость, нарушение работоспособности и другие проявления возникают при применении снотворных средств средней продолжительности и длительного действия, имеющих большой (более 8 ч) период полувыведения (Т1/2). При непрерывном повторном приеме таких препаратов симптомы последействия могут усиливаться. Не вызывают этого явления препараты быстро метаболизирующиеся, не образующие активных метаболитов и быстро выводящиеся из организма (залеплон, золпидем, мелатонин, мидазолам).
2. Синдром «отдачи» — продолжительное (до нескольких недель) нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает после прекращения приема снотворных средств. Этот синдром может возникать уже после непродолжительного (несколько дней) приема барбитуратов, реже — производных бензодиазепина (см. выше).
3. Привыкание. При непрерывном длительном применении снотворных средств одной химической группы их терапевтический эффект постепенно ослабевает и для получения необходимого действия дозу препарата приходится увеличивать. Развитие устойчивости отчасти связывают с усилением продукции ферментов, которые участвуют в инактивации этих снотворных. Скорость обезвреживания последних может резко возрастать. Особенно быстро привыкание возникает к производным барбитуровой кислоты. Если такому больному необходимо назначать снотворные средства, то следует обратиться к препаратам других групп (бензодиазепинам, золпидему). С целью предупреждения этого осложнения в терапии снотворными средствами необходимо делать перерывы и не применять подобных средств без достаточных оснований.
4. Лекарственная зависимость. При длительном употреблении снотворных (для барбитуратов примерно через 2 нед. после начала систематического приема) возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической), что вызывает необходимость в определенном ограничении их отпуска из аптек. Чаще зависимость вызывают препараты короткого (мидазолам) и средней продолжительности (циклобарбитал) действия. Вероятность этого осложнения возрастает с увеличением дозировки препарата. В случаях далеко зашедшей зависимости (наркомании) лишение снотворного может вызывать тяжелые судороги и психические нарушения (бред, галлюцинации). Лечение зависимости от снотворных производится психиатрами.
5. Аллергические реакции. У 3—5 % больных, систематически принимающих снотворные средства, развиваются осложнения аллергической природы (кожные высыпания, лихорадка, желтуха и др. ). Более характерны они для фенобарбитала.
6. Острое отравление снотворными. Картина интоксикации различными препаратами этой группы довольно сходна. Ведущими симптомами ее являются коматозное состояние с резким угнетением дыхания и нарастающими признаками кислородного голодания. Все виды рефлекторной активности подавлены. Зрачки вначале узкие и реагируют на свет; в последующем наступает их паралитическое расширение. АД понижено. В результате нарушения дыхания и кровообращения развивается ацидоз и резко страдает функция почек. Застойные явления в легких могут вызывать ателектазы, пневмонию и отек. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра, но чаще является следствием острого расстройства кровообращения.
Отравление снотворными требует неотложной помощи. Выведение барбитуратов при интоксикации в значительной степени определяется функцией почек. Но даже при сохраненной функции почек скорость элиминации не превосходит 50—60 мг/сут для барбитуратов средней продолжительности действия и 150—180 мг/сут — для барбитуратов длительного действия. Выведение ускоряется при назначении щелочей (раствора натрия гидрокарбоната внутривенно капельно).
При отравлении снотворными — производными бензодиазепина и бензодиазепиноподобными средствами — в качестве антидота используют антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (анексат), вводят внутривенно медленно.
|
|
|
