Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!

Ионизация, ее механизм, константа, степень и связь с биологической активностью ксенобиотиков.

В значительной степени биологическая активность чужеродных соединений определяет процессы ионизации веществ. Сильные кислоты и сильные основания полностью ионизированы при значениях pH от 0 до 14, в то время как слабые кислоты и основания в этих пределах pH имеют разную степень ионизации. Основные положения теории Аррениуса (теория ионизации электролитов):1. Соли, кислоты и основания при растворении в воде и некоторых других полярных растворителях диссоциируют на ионы.2. Ионы существуют в растворе независимо от того проходит через р-р электрический ток или нет. 3.Процесс диссоциации описывается законом действующих масс. При уменьшении концентрации диссоциация становится практически полной.4. Коэфициент Вант-Гоффа i изотонический коэфициент – связан со степенью электролитической диссоциации, i – среднее суммарное число частиц (ионов в молекуле), образующихся при диссоциации 1 молекулы. Реально степень ионизации в р-ре определяется только 2 факторами: рН р-ра и рКа кислоты (или основания).Рассмотрим слабую к-ту (уксусную):

Ка=1.7∙10-5 (при 25°С)

Состояние ионизации слабых оснований также может быть охарактеризовано константами кислотности.Чем сильнее кислота, тем ниже ее рН (чем сильнее основание, тем выше его рН). Степень ионизации любого в-ва можно рассчитать при известных величинах рН р-ра и рКа в-ва с помощью выражений:

В зависимости от степени ионизации ксенобиотики обладают различной биологической активностью и их можно разделить на 3 большие группы:1. Ксенобиотики, обладающие большей биологической активностью в ионизированном состоянии2. Более активные в неионизированном состоянии3. Проявляющие биологическое действие в виде ионов и неионизированных молекул. Выявление связи между химической структурой соединения и его физико-химическими свойствами, с одной стороны, и характеристиками биологической активности, с другой стороны, позволяет прогнозировать и предсказывать последствия при его попадании в организм, в биосферу и способствует целенаправленному синтезу в-в с заданными свойствами. Особенности показателей связи между структурой в-в и их биол.активностью:1. Гидрофобность (липофильность) 2. Ионизация 3. Содержание галогенов в молекуле ксенобиотика 4. Конформация молекул 5. Замена двойной связи в молекуле на эпоксигруппу приводит к увеличению биологической активности в-ва.

12. Механизмы транспорта ксенобиотиков через биологическую мембрану 1) Мембранотропное взаимодействие к/б Это прямая или косвенная модификация мембранных структур, которая приводит к изменению метаболических св-в мембраны.а)Рецепция - когда к/б только связывается с мембраной и здесь конц-ся. Сама рецепция - прямое мембранотропное действие.

б)Изменение барьерно-транспортных свойств мембраны. Оно связано с белково-липидным бислоем. 2) Функциональное вз-д-е к/б с в-ми функциональнозначимыми для мембраны. Три варианта взаимодействия самих к/б на уровне метаболизма а)Невоздействие (адитивность) б)синергизм (присутствие одного к/б усиливает д-е другого). в)Антогонизм. Возд-е к/б на внутр. среду зависит от: 1.Локализация к/б 2.Температ-й фактор 3.Возможности цивилизованного обнаружения к/б. Слабые места на поверхности многоклет-х сис-м: - слизистая киш-ка; - слиз-я легких; - слиз-я полов. Путей - слиз-я прямой кишки. К/б взаимод-т с разл-ми организмами (м.о, раст-я, жив.) и в конечном итоге перенос-ся по трофическим цепям.

13. Влияние ксенобиотиков на физико-химические свойства протоплазмы. Протоплазма — основное содержимое любой клетки, своеобразный реактор метаболических реакций. С физико-химической точки зрения протоплазму можно рассматривать как сложную коллоидную систему, обладающую всеми свойствами и признаками макромолекул в растворе. Наибольшее внимание привлекают: вязкость, движение цитоплазмы, концентрация водородных ионов и величина изоэлектрической точки. Вязкость. Взаимодействие гидроактивных ионов ксенобиотиков с заряжаными молекулами белков цитоплазмы может вызвать переходы золь – гель и обратно. Скорость движения цитоплазмы (СДЦ) сильно варьирует и зависит от условий окружающей среды. Индуцируемое химическими агентами движение скорости протоплазмы получило название хемодинеза. Заметное влияние на СДЦ оказывают ксенобиотики подавляющие обмен веществ. Изоэлектрическая точка цитоплазмы. Все амфолиты способны давать двойственные ионы: положительные и отрицательные. Такими веществами являются аминокислоты с группами NH2 и СООН. На ионизацию их сильно влияет рН среды. В кислой среде аминокислоты образуют положительный заряд, а в щелочной отрицательный. При определенном значение рН образуется одинаковое количество положительно и отрицательно заряженных молекул и белок становится нейтральным. Значение рН при котором белок имеет минимальный электрический заряд, принято называть Изоэлектрической точкой. В ИЭТ белок имеет минимальное значение вязкости, растворимости, степени гидратации, осмотического давления и электропроводности. Различные ксенобиотики, имеющие щелочные или кислотные свойства, способны сдвигать величину рН в ту или иную сторону и тем самым изменять ИЭТ цитоплазмы. Каждый белок имеет строго определенную величину ИЭТ в зависимости от преобладания диамино – или моноаминокарбоновых кислот.

14. Пути поступления и выведения ксенобиотиков в живых организмах. 1. Экзогенные (попадают в организм из окружающей среды) – пероральные (рот, ЖКТ); ингаляционные (органы дыхания); инъекционные; перкутантные (накожные); полостные (через полости организма). 2. Эндогенные (в резул насыщения организма токсинами, вырабатывающимися в нем при нарушении функций органов и систем) Распределение: Через дых с-му ксенобиотики поступают в организм в виде газов, паров и аэрозолей. Постоянный ток крови по легочным капиллярам способствует проник ве-в из альвеол в кровь, которая транспор-ет поступивший ксенобиотик по всему орган. (малый круг кровообращения, затем, минуя печень, через сердце в большой круг кров-ния). К реагирующим газам относятся такие ксенобиотики, как аммиак, сернистый газ, оксиды азота и др. В пищев-ом канале всасывание веществ может идти во всех отделах. Из полости рта всасываются все липидо- растворимые соединения, фенолы, некоторые соли, особенно цианиды. При всасывании через слизистые оболочки полости рта и прямой кишки химические агенты попадают в кровь, минуя печень. В кислой среде желудочного содержимого ксенобиотики могут распадаться с образованием более токсичных соединений. Очень опасны например, диоксины. Нитриты и нитраты. Сразу после поступления в кровь ксенобиотики разносятся по всем тканям и органам. В первой фазе распределения основное значение для накопления вредного вещества играет кровоснабжение этих тканей и органов – чем оно больше, тем больше содержание яда. Выведение ксенобиотиков из организма. Ксенобиотики выводятся из организма через легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, кожу. Через легкие выделяются летучие вещества, не изменяющиеся или медленно изменяющиеся в организме (бензин, бензол, этиловый эфир, хлороформ выделяются быстро; медленно выделяются спирты, ацетон, сложные эфиры). Наибольшее значение для выведения ксенобиотиков имеют почки. При многих отравлениях с помощью специальных средств, усиливающих мочеотделение, добиваются быстрого удаления вредных веществ из организма.

15. Биоаккумулирование КБ. Способность накапливать различные элементы даже при очень низком содержании их в среде обычно наз. биоаккумулированием. Способность орг-мов к накоплению в-в характ-ся таким параметром, как коэффициент накопления.

содержание (концентрация) вещества в организме

N = –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

содержание (концентрация) в окружающей среде

С явлением значительной аккумуляции КБ в орг-ме специалисты столкнулись при изучении накопления пестицидов, в частности хлорированных углеводородов. В больших кол-вах идет накопление орг-мами ПХБ (полихлорбифенила). Обладая низк. скоростью разложения в окр. среде (период полураспада около 5 лет), ПХБ поступают в пищевые цепи и в значительных кол-вах аккумулируются в живых орг-мах. Включение ПХБ в трофические цепи типа: водоросли (планктон) – ракообразные – рыбы – человек может привести к поступлению в орг-м человека с продуктами питания до больших кол-в этих токсикантов. Велика накопительная способность и у Р-ий, особенно водных. Н-р, накопление йода водорослью ламинарией. Накопительные св-ва Р-ий используются для поиска полезных ископаемых (так наз. фитогеохимические методы). Повышенное содержание многих элементов в почве приводит к резкому увеличению их содержания в Р-ях. Анализ золы Р-ий-концентраторов позволяет осуществлять выделение биогеохимических провинций. Более того, определенные виды Р-ий имеют склонность произрастать в местах с преобладанием тех или иных элементов (мать-и-мачеха, вьюнок – почвы, богатые Са, опред. виды лебеды – на засоленных почвах). Накопительные св-ва водорослей использ. для контроля радиоактивности вод Мирового океана – радиоальгологический анализ. Одноячеечная система. Разовая доза и период полувыведения из орг-ма. Введение в орг-м разовой дозы в-ва приводит к появлению опред. кол-ва этого в-ва в тканях. В процессах метаболизма и экскреции это в-во выводится из орг-ма с опред. скоростью. Н-р, была изучена скорость выведения ДДТ из орг-ма человека. Добровольцы проглатывали опред. кол-во ДДТ, после чего это в-во появлялось в тканях. Период полувыведения составил 3,7 года. Многократное дозирование. В прир. среде воздействие в-ва на орг-м редко ограничивается разовой дозой. Если в окр. среде в-во распределено повсеместно, орг-м подвергается его воздействию непрерывно. Рассмотрим, что произойдет, если орг-м ежедневно получает дозу в 1 г в-ва, период полувыведения кот. в этом орг-ме сост.24 ч. Для упрощения предположим, что орг-м поглощает все в-во и что доза вводится за короткий промежуток времени. В нач. момент (1-й день) в-во в орг-ме отсутствует. После введения дозы содержание в-ва в орг-ме сост. 1 г. На 2-й день, спустя 24 ч после приема первой дозы, орг-м содержит лишь 0,5 г в-ва. Введение еще 1 г в-ва повышает его общее содержание до 1,5 г. На 3-й день, перед введением в-ва, его содержание снижается вновь наполовину, до 0,75 г, а после введения новой порции составит 1,75 г и т. д. Важно отметить, что со временем содержание в-ва в орг-ме достигает некоторого предельного max значения, т.к. при повышении концентрации в тканях ежедневное его выведение увел-ся и становится равным дозе, вводимой ежедневно. При увел-ии первонач. вводимой дозы повышается кол-во выводимого в-ва и его содержание в орг-ме, т. е. устанавливается новое равновесие. Max. содержание в-ва можно связать с периодом его полувыведения t_1/2, массой ежедневной дозы Q₀, частью этой дозы, кот. поглощается орг-мом f, и интервалом между введением доз t:

, при t_1/2 = 24 ч, t = 24 ч, Q₀ = 1 и f = 1 максимальная средняя нагрузка на орг-м сост. 1,44 г. Это средняя величина между max и min содержанием в-ва в данный день. Мах. концентрация в-ва в тканях зависит от размера дозы (повышается при ее увеличении) и от периода полувыведения или скорости выведения. В-ва с большим периодом полувыведения накапливаются в больших концентрациях, чем в-ва с меньшим периодом полувыведения. Другим важным фактором явл. время, необходимое для достижения состояния равновесия. Орг-мы, т. о., накапливают в-во в своих тканях в соответствии со скоростями его введения и выведения. Причем степень накопления в-ва в орг-ме изменяется в широких пределах и во многих случаях коррелирует с коэффициентом распределения в-ва. Многоячеечные системы. Одноячеечную систему м. распространить на значительно более сложную систему, включающую ряд различных взаимосвязанных ячеек. Каждая ткань животного – почки, печень, сердце, мозг или жировые отложения (ткани) – рассматривается как ячейка. После того как в-во попадает в орг-м, оно начинает перемещаться током крови. Каждая ячейка характ-ся своим размером, содержанием жира, скоростью тока крови, коэффициентом распределения, определяющим способность в-ва перемещаться из крови в ткань. Определив скорость поглощения и скорость выведения (обычно включающую скорость метаболизма в печени) в-ва, а также подобрав соответ-щие матем. соотношения, можно с помощью ЭВМ создать модели многоячеечной системы. Соответствие таких моделей реальным системам необходимо подтверждать экспериментальными данными. Когда модель разработана, несложно оценить влияние таких переменных, как величина дозы, длительность воздействия в-ва, изменение скорости выведения и т. д. Можно также оценить возможную реакцию орг-ма на изменение величины дозы. В рамках разработанной модели возможно провести анализ взаимного влияния различных переменных и прогнозировать те ситуации, кот. невозможно воспроизвести экспериментально.

16. Факторы, влияющие на аккумулирование ксенобиотиков. Т.к. аккумулирования включает взаимодействие вещ-ва с организмом, то факторы, определяющие степень его накопления, должны включать характеристики как самого ксенобиотика, так и организма. У стойчивость - любое аккумулирующееся вещ-во должно быть устойчивым к возможным в данной среде процессам разрушения. Те ксенобиотики, которые устойчивы в окружающей среде, в большинстве организмов имеют относительно продолжительные периоды полувыведения и способны накапливаться в сравнительно больших количествах, но при достаточно высокой концентрации их в окружающей среде. Площадь поверхности - если процесс аккумулирования включает физические стадии (адсорбция, диффузия), степень накопления чужеродного вещ-ва зависит от площади поверхности контакта организма с окр. средой. Величина поверхности на единицу массы или объема повышается при уменьшении размера частицы. Если адсорбция в процессе аккумулирования играет значительную роль, то можно ожидать, что более мелкие организмы будут накапливать в единице объема большее количество вещества, чем более крупные. Распределение - большинство организмов содержит значительные жировые отложения; в этих тканях накапливаются ксенобиотики с большими значениями коэффициента распределения. Содержание жира в организме также указывает на его способность аккумулировать данный тип веществ. Жировые ткани в процессах метаболического преобразования являются не самыми активными. Если вещ-во распределилось в таких тканях, оно может сохраняться там пока организм не израсходует весь жир. Среда обитания конкретного организма может существенно влиять на его способность аккумулировать ксенобиотики. Размер частиц - на более мелких частицах, адсорбированное на их поверхности чужеродное вещество содержится в более высоких концентрациях, организмы, проглатывающие такие частицы, будут подвергаться воздействию более высокого содержания ксенобиотика. Количество потребляемой пищи. Организмы, нуждающиеся в относительно большом количестве пищи, могут аккумулировать чужеродное вещество из окружающей среды в большей степени при условии, что процесс накопления ксенобиотика не компенсируется более активным процессом его выведения. Цепь питания. Ксенобиотики в массовых количествах поступают в неорганические элементы биосферы (воздух, воду, почву). Находясь во внешней среде, чужеродные соединения взаимодействуют с различными органическими элементами биогеоценозов – микроорганизмами, растениями, животными, поступая в конечном итоге по трофическим цепям в организм человека. Любая экологическая система является совокупностью абиотических элементов, а также живых организмов, обменивающихся химическими компонентами, энергией и связанных между собой пищевыми (трофическими) цепями. По мере движения ксенобиотика по пищевой цепи к следующему консументу, в организме которого он метаболизируется в незначительной степени, происходит существенное увеличение концентрации чужеродного вещества.

17.Биотрансформация ксенобиотиков,ее скорость,основные этапы,связь с полярностью. Дезинтоксикация и токсификация. Ксенобиотики - все чужеродные вещества,попадающие в организм из окружающей среды,т. е они являются веществами экзогенного происхождения.При этом ксенобиотики могут быть как полезными так и вредными. Детоксификация вредных веществ в организме,в том числе и ксенобиотиков- это одна из биохимических основ устойчивого развития организма в условиях воздействия различных химических факторов. Многие ксенобиотики подвергаются различным превращениям в организме и выделяются в окружающую среду в виде продуктов обмена.Это сложный многостадийный процесс, эффективность которого зависит от 1)структуры ксенобиотика (от размера молекулы,ее конформации,физических и химических свойств), 2)от активности ферментных систем организма. Липофильные ксенобиотики в настоящее время вызывают особенное внимание экологов и токсикологов, так как, накапливаясь в жировых тканях, способны переходить по пищевой цепи в организмы животных и человека, превращаясь в более полярные и, следовательно, более легко усваиваемые или экскретируемые вещества. Биологический смысл биотрансформации ксенобиотиков- это превращение химического вещества в форму удобную для выведения из организма, а также уменьшения (снижения) времени действия ксенобиотика.Биотрансформация включает две фазы. 1 фаза – это модификация их химической структуры. Эту фазу обеспечивает ферментная система. Ферменты локализованы на мембранах ЭПР, чаще это оксиредуктазы, а гидролазы в основном локализованы в микросомах. Во 2 фазе происходят процессы биологической коньюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами (глутадион, глюкуроновая кислота и т. д.), в результате чего липофильный (трудновыводимый) ксенобиотик становиться гидрофильным продуктом. Что обуславливает возможность его быстрой экскреции. Скорость реакции биотрансформации зависит не только от организма – она обусловлена также природой вещества.Это связано с ограниченной доступностью активных мест на поверхности фермента и со стереохимическими свойствами субстрата; изменения скоростей реакций объясняются различиями в структуре и физических параметрах молекул субстрата. Процесс образования токсичных продуктов метаболизма называется – токсификация,а продукты биотрансформации –токсичные метаболиты. Дезинтоксикация -комплекс реакций организма, направленных на уменьшение биологической активности и концентрации ядов, а также на нормализацию нарушенных ими структур и функций. Нередко, промежуточные продукты биотрансформации могут быть более токсичными, обладать более выраженной мутагенной, канцерогенной и даже тератогенной активностью, чем исходные соединения, и, вследствие этого, быть причиной различных патологических состояний и болезней.

18 Ксенобиотики (чужеродные соединения) - природные или синтетические вещества, не используемые в организме в качестве источников энергии или структурных компонентов тканей. К этой категории веществ могут быть отнесены многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Биотрансформация -химические превращения ксенобиотиков. Продукты превращения ксенобиотиков, введённых в организм, называются метаболитами. Они могут быть более активными в фармакологическом или токсикологическом отношении, но чаще обладают меньшей активностью или совсем теряют её. Биотрансформация в подавляющем большинстве случаев осуществляется под контролем ферментов. Возможно и неферментативное превращение, например, гидролиз под действием соляной кислоты желудочного сока. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы главным образом в печени, хотя немаловажную роль могут играть ферменты кишечника, лёгких, почек, кожи и других тканей. Некоторые лекарственные препараты специально созданы с учётом того, что их активное начало освобождается только в желудочно-кишечном тракте. Например, антибиотик левомицетин обладает очень горьким вкусом. Это создаёт неудобство в его применении, особенно в педиатрической практике. Поэтому левомицетин применяют в виде сложного эфира стеариновой кислоты (левомицетина стеарат), который безвкусен. В кишечнике происходит гидролиз сложного эфира под действием панкреатической липазы и препарат становится активным. Механизм микросомального гидроксилирования Система микросомального гидроксилирования состоит, по меньшей мере, из двух каталитических компонентов: цитохрома Р-450 и флавопротеида. Последний катализирует восстановление этого цитохрома посредством НДФН₂ и называется НАДФН-цитохром-Р-450-редуктазой. Некоторые авторы предполагают, что данный флавопротеид помимо своей основной функции (переноса электронов в гидроксилирующей системе) может катализировать и некоторые оксигеназные и редуктазные реакции. Этот фермент обладает абсолютной специфичностью к НАДФН, однако его природный акцептор электронов еще не установлен. Цитохром Р-450 представляет собой фосфолипидпротогемсульфидпротеиновый комплекс, который в восстановленной форме имеет сродство к оксиду углерода. Свое название этот цитохром получил ввиду того, что в восстановленном состоянии он образует довольно прочный комплекс с СО, имеющий максимум поглощения при 450 нм. При помощи меченого кислорода было показано, что, во-первых, в реакциях гидроксилирования участвует молекулярный кислород воздуха, во-вторых, один атом кислорода восстанавливается до воды, а другой инкорпорируется в составе гидроксильной группы в молекулу метаболизируемого субстрата. Процесс можно представить в виде следующего уравнения: RH + НАДФН + Н⁺+ О₂ → RОH + НАДФ⁺+ Н₂О, -(RH — фармакологический препарат). По современным представлениям, роль цитохрома Р-450 заключается в связывании с субстратом, что ведет, по-видимому, к изменению электронной структуры как самого цитохрома, так и субстрата. С другой стороны, цитохрому Р-450 отводится большая роль в активации молекулярного кислорода. Образующийся цитохром-субстратный комплекс обладает спектром поглощения.

19. Мех-мы немикросомального окисления: окисление спиртов и альдегидов, окислительное дезаминирование, ароматизация ациклических соединений. Немикросомальные реакции окисления, восстановления и гидролиза катализируются многими ферментными системами. 1. Окисление спиртов осуществляется альдегидодегидрогеназой и тебует восстановления НАД.

R-СН2-ОН + НАД---- R- СОН + НАД·Н2

Альдегид

У млекопитающих легко окисляется этанол, бутанол, циклогексанол и др., но плохо окисляется метанол.

2.Окисление альдегидов до карбоновых к-т альдегидоксидазой с НАД.

R-CОН + НАД + Н2О --- R-СООН + Н2О

3. Окисление аминов происходит с помощью аминооксидаз и аминооксигеназ

R-СН2-NН2 --- R-CH=NH --- R-COH + NH3

Процесс дегидрирования лежит в основе превращений целого ряда ароматических соединений. Так, в ходе метаболизма бензойной кислоты образуется гиппуровая кислота. Участвующие в превращении энзимы локализуются в митохондриях.

20.Микросомальное окисление - совокупность реакций 1-й фазы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений, катализирующихся ферментными системами мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при участии цитохрома Р-450. При дифференциальном центрифугировании эндоплазматический ретикулум оказывается в микросомальной фракции, поэтому эти реакции получили название микросомальных, а соответствующие ферменты - микросомальных оксигеназ. Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы. В р-тате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. В-ва, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой, чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями. Система обезвреж-я включ. множество разнообразных ферментов, под действием кот-х практич. любой ксенобиотик может быть модифицирован. Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования. Возможные модификации ксенобиотиков в первой фазе обезвреживания

Превращения ксенобиотиков (первая фаза)	Схема реакции
Гидроксилирование	RH → ROH
Окисление по атому серы (сульфоокисление)
Окислительное дезаминирование	RNH₂ → R=O + NH₃
Дезалкилирование по азоту, кислороду, сере	RNHCH₃ → RNH₂ + H₂C=O ROCH₃ → ROH + H₂CO RSCH₃ → RSH + H₂CO
Эпоксидирование

В мембранах ЭР практически всех тканей локализована система микросомального окисл-я (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из кот-х образует замкнутый пузырёк - микросому, отсюда и название – микросом-е окисление. Эта система обеспечивает первую фазу обезвреживания В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.

21.Механизмы дезалкирования При дезалкилирова-нии происходит отщепление алкильных групп, находящихся в молекулах чужеродных соеджжинений. Наиболее часто дезалкилированию подвергаются соединения, содержащие алкильные группы при атомах кислорода, азота и серы. В зависимости от этого процессы отщепления алкильных групп подразделяются на О-, N- и S-дезалкилирование. При дезалкилировании указанных соединений образуются соответствующие фенолы, амины и тиолы (тиофенолы, тиоспирты). О Дезалкилирование. Процесс О-дезалкилирования можно показать на примере фенацетина. При О-дезалкилировании фенацетина образуется парацетамидофенол (парацетамол) и аце-тальдегид:

Путем О-дезалкилирования в организме происходит превращение кодеина в морфин. N-дезалкилирование. Чужеродные соединения, являющиеся вторичными и третичными аминами, в организме подвергаются N-дезалкилированию. В результате этого образуются соответствующие амины и альдегиды. Так, диметиланилин метаболизируется с образованием метиланилина, превращающегося в анилин и формальдегид: В организме N-дезалкилированию подвергаются морфин и его производные. При N-дезалкилировании морфина образуются норморфин и формальдегид: S-дезалкилирование. Под влиянием соответствующих ферментов тиоэфиры подвергаются S-дезалкилированию с образованием тиоспиртов и альдегидов: RSCH ₃ ---> RSH + HCHO.

22. Механизмы немикросомального восстановления: орг. к-т, альдегидов, крат. связей, дисульфидов, сульфоксидов, ароматич-е дегидроксилирование Восстановление альдегидов - алкогольдегидрогеназа, группа ферментов — карбонильные редуктазы

Восстановление дисульфидов - глутатионредуктаза, глутатион - S-трансфераза; неферментативно

Восстановление сульфоксидов - цитохром Р450 и НАДФН

Может происходить отщепление фенольных гидроксильных групп от ароматического кольца - дегидроксилирование. Формулу не нашла.

23. Механизмы микросомального восстановления: нитросоединений, азот-, восстановительное дегалогенирование Восстановление азо- и нитросоединений - цитохром Р450 НАДФН-хинон оксидоредуктазы. Р-я ингибируются кислородом

В микросомах печени содержится фермент, который в присутствии НАДФН и молекулярного кислорода удаляет галоген из его алифатической части с одновременным восстановлением субстрата. Так, хлороформ восстанавливается следующим образом:

СНС13=>СН2С12 (или СН3С1) + С1-

Следует отметить, что наряду с восстановительным дехлорированием хлороформ может терять атом хлора, окисляясь при этом:

СНС13 => НСНО (или НСООН) + Сl, СНС13 — С02 + С1-

24.Механизмы реакций гидролиза ксенобиотиков: сложные эфиры, амиды, гидразиды, карбаматы, нитрилы. Сложн ксенобиотики могут гидролизоваться рядом гидролитических фер-в, наход в печени и плазме крови. Некот-е из них находятся в микросомальной фракции печени. В зависимости от субстратной специф ферменты, катализирующие данные процессы, относятся к различным группам. 1. Гидролиз эфиров карбоновых кислот. Наиболее распространены в живых орган фермты, катализ гидролиз эфиров карбоновых кислот (эстеразы). Их классиф по группам веще, на которые они воздействуют, и по их отношению к ингибиторам: а)арилэстеразы гидролизуют ароматические эфиры; б)карбоксилэстеразы гидролизуют преимущественно алифатические эфиры; участвуют в метаболизме многочисленных фосфорорганических инсектицидов; в)холинэстергидролазы действуют наиболее эффективно на эфиры холина; г)ацетилэстеразы подобны ферментам, указанным в первой группе, однако они по-другому реагируют на воздействие ингибиторов. Гидролиз эфирной связи — начальный этап микробио-ой деградации многих пестицидов. 2. Гидролиз амидов, гидразидов и нитрилов. Эти реакции происходят в дополнение к другим реакциям биотрансформации. Гидролиз амидной связи происходит с участием амидаз. Многие из изученных амидаз являются внеклет гидролазами. Гидролиз амидов происходит с меньшей скоростью, чем эфиров карбоновых кислот. Иногда на этом эффекте основано действие лек препаратов, имеющих большой период разложения. Фермент, гидролизующий связь углерод-кислород в оксирановом кольце, называется эпоксидгидратазой; локализован фермент в ЭР клеток печени, почках, легких и кишечника. Среди гидролитич ф-в, участв в метаболизме ксенобиотиков, особое место занимают р-глюкуронидаза и сульфатаза. Р-глюкуронидаза катал расщепл-е эфирных и сложноэф связей в глюкуронидах и в незначит степени - эфирные связи серной кислоты. Обнаружен фермент в микросомах и лизосомах печени, почках, селезенке, пищеварительном тракте и половых железах жив-ных. Сульфатаза, гидролизирующая эфирсульфат, находится в микросомах печени человека и животных.

25.общая хар.коньюгац.механизмов биотрансформ. Кс явл р-ми синтеза, посредством которых КС или его метаболиты соед с эндогенными мол-ми или группировками (такими, как глюкуроновая и серная кислоты, АК, метильные и другие алкильные группировки), обычно делающими молекулу более полярной и менее жирорастворимой и поэтому легче выводимой. С хематически реа-цию конъ-ции можно представить в следующим виде: RX+эндогенное соед-е (донорное в-во) → конъюгат. Как и большинство биосинтети-ких реа-ций, это энергозависимые процессы, подразде-ся на 2 группы: 1) процессы, в результате к-х образуются активированные конъю-щие агенты: конъю-щие агенты (энергия)→ актив. конъю-щий агент (субстрат)→ продукт конъю-ции. относят р-ции метилирования, ацелирования, образования глюкуронидов, гликозидов и сульфатов, 2)образуется активированный субстрат: субстрат (энергия)→ активированный субстрат (конъю-щий агент)→ продукт коньюгации. относится- аминокислотная коньюгация. Р-ции катализир фермент. трансферазами, переносящие заместитель в др. соед-е. В определ ситуациях р-ции конъюгации считаются высокоэффективными путями снижения токсич некоторых КС. Наиболее изучены следующие реа-и конъюгации: 1) конъюгация ацетата при участии ацетил-КоА с некоторыми аром аминами и сульфонамидами; 2) конъюгация глицина с бензойной кислотой, описанная Келлером в 1842 г., – одна из первых изученных реакций биотрансформации, 3) конъюгация трипептида глутатиона. Глутатион – эффективный конъюгирующий агент для конденсирования кольцевых систем — нафталина, антрацена, фенантрена. Глутатион принимает участие в реакциях биотрансформации таких устойчивых ксенобиотиков, как нафталин. При переходе ксенобиотиков из гидрофильной среды в гидрофобную (и обратно) изменяется доступность молек для ферментов. Подавляющее больш фер-в действует в водной среде. Переход молекулы КС из водной среды в гидрофобную означает уменьш его доступности для ферментов, а это в свою очередь снижает вероятность его биотрансформации и детоксикации.

26.Мех-мы конъюгации с участием уридиндифосфат-коферментов:образование О-,N-,S- глюкуронидов и их гидролиз. При образовании глюкуронидов переносчиком (коферментом) остатка глюкуроновой кислоты является УДФ-глюкуроновая кислота. Процесс образования глюкуронидов происходит при помощи фермента глюкуронилтрансферазы. Под влиянием указанного фермента глюкуроновая кислота с фенолами и спиртами образует О-глюкурониды:

Глюкуроновая кислота с рядом азотсодержащих соединений (аминами, амидами, производными карбаминовых кислот, азотсодержащими гетероциклами и др.) образует N-глюкурониды. Образование из них можно представить следующими схемами:

Тиофенолы и ряд других органических соединений, содержащих атомы серы, с глюкуроновой кислотой образуют S-глюкурониды:

Глюкурониды под влиянием фермента β-глюкуронидазы могут подвергаться гидролизу с образованием глюкуроновой кислоты и соответствующего вещества, ранее вступившего в реакцию конъюгации с этой кислотой.

27.Механизмы конъюгации с участием аденозиновых коферментов:образование арилсульфатов, сульфаматов, стероидных и углеводных сульфатов и их гидролиз. Сульфатная конъюгация (сульфатирование) - эволюционно один из древних видов биотрансформации. В нее вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, некоторые стероиды. Происходит с участием сульфат-аденилтрансферазы, аденил-сульфаткиназы, возможно, и других ферментов группы сульфотрансфераз, локализованных в цитоплазме гепатоцитов и других клеток. В этом случае донорной молекулой является 3'-фосфоадено-5'-фосфосульфат (ФАФС).В некоторых случаях сульфатная конъюгация приводит к появлению канцерогенного вещества, взаимодействующего с нуклеиновыми кислотами. Фенолы и спирты в организме конъюгируются с сульфатами. При этом образуются конъюгаты, представляющие собой эфиры этих веществ. В организме источником сульфатов, вступающих в реакции конъюгации, является З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат. Реакция образования конъюгатов спиртов и фенолов катализуется ферментомсульфотрансферазой. Конъюгаты фенолов с сульфатами представляют собой сложные эфиры —

12 Следующая ⇒

Воспользуйтесь поиском по сайту: