Исследование других органов 9 глава

Запомните Современная концепция медикаментозного лечения больных ХСН основана на двух главных принципах. 1. Использование ЛС с положительным инотропным действием на сердце (в случае систолической ХСН). 2. Всесторонняя разгрузка сердечной деятельности, которая включает: снижение преднагрузки (уменьшение ОЦК, притока крови к сердцу и т.п.); снижение постнагрузки (уменьшение ОПСС); снижение активности нейрогуморальных систем организма (САС, РААС и др.) (“нейрогуморальная разгрузка”); миокардиальная разгрузка (снижение работы сердца и потребности миокарда в кислороде).

В соответствии с этой концепцией все ЛС, применяемые при ХСН, можно разделить на 3 группы.

1.

Основные (базисные) ЛС, эффективность и безопасность применения которых у больных ХСН хорошо доказана и не вызывает сомнений. К их числу относят 4 класса препаратов:

• ингибиторы АПФ;
• диуретики;
• сердечные гликозиды;
• b-адреноблокаторы.

2.

Дополнительные ЛС, эффективность которых также достаточно высока, но требуют уточнения некоторые вопросы показаний и противопоказаний, а также влияния этих препаратов на отдаленный прогноз больных ХСН. К дополнительным ЛС относятся:

• антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан и др.);
• антагонисты рецепторов альдостерона (альдактон и др.);
• блокаторы медленных кальциевых каналов;
• амиодарон (кордарон) и др.

3.

Вспомогательные ЛС, применение которых необходимо в определенных конкретных клинических ситуациях:

• периферические вазодилататоры (ИБС, АГ);
• антиаритмические ЛС (при наджелудочковых и желудочковых аритмиях);
• ацетилсалициловая кислота (например, у больных, перенесших ИМ);
• непрямые антикоагулянты (при выраженной дилатации сердца, внутрисердечных тромбах, мерцательной аритмии);
• статины (при гиперлипидемиях, атеросклерозе).

Рассмотрим применение у больных ХСН базисных и некоторых вспомогательных (дополнительных) лекарственных препаратов.

Ингибиторы АПФ

По современным представлениям, ингибиторы АПФ являются “золотым стандартом” терапии больных ХСН (T. Cohn, 1988, E. Braunwald, 1991). В последние годы были получены убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование ХСН, снижать летальность, улучшать прогноз и качество жизни больных ХСН.

Механизм действия

Механизм действия ЛС, относящихся к классу ингибиторов АПФ, связан с их способностью блокировать эффекты ключевого фермента РААС, “запускающего” целый каскад изменений в органах и тканях, которые закономерно приводят к развитию и прогрессированию СН (см. выше). При этом речь идет о действии ингибиторов АПФ как на ренально-надпочечниковую (гуморальную) РААС, так и на тканевые РАС (рис. 2.37). Последнее обстоятельство имеет особенно важное значение, поскольку активация именно тканевых нейрогормонов лежит в основе ремоделирования сердца и формирования систолической и диастолической дисфункции миокарда.

Рис. 2.37. Основные эффекты гуморальной (почечной) и тканевых ренин-ангиотензиновых систем (РАС) при ХСН

Напомним, что повышение в миокарде содержания тканевого АII сопровождается вазоконстрикцией коронарных сосудов, развитием гипертрофии миокарда, быстрым прогрессированием интерстициального фиброза, нарушением кальциевого обмена в кардиомиоцитах, что приводит к развитию диастолической ригидности миокарда и повышает риск развития аритмий.

Кроме того, активация тканевых РАС в сосудистой стенке различных органов ведет к пролиферации гладкомышечных клеток, гипертрофии и утолщению стенки сосудов, а также уменьшает высвобождение эндотелиальных факторов релаксации. Повышается также агрегация тромбоцитов и риск тромбообразования, что еще больше усугубляет нарушения перфузии жизненно важных органов (сердце, головной мозг, почки).

Запомните Эффективность ингибиторов АПФ при ХСН связана, прежде всего, с устранением активации тканевых РАС и выражается в следующих положительных реакциях (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1995): замедление процессов ремоделирования сердца, сосудов и других органов; обратное развитие гипертрофии миокарда; предотвращение прогрессирования дилатации ЛЖ; замедление формирования интерстициального фиброза миокарда; снижение диастолической ригидности ЛЖ; коронарная вазодилатация; улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетных мышцах и других органах; уменьшение риска возникновения аритмий.

Кроме того, воздействие ингибиторов АПФ на гуморальную (эндокринную) РААС и уменьшение образования циркулирующего А I I также имеют несколько важных следствий.

1. Расширение сосудов (артериол и вен) обусловлено, прежде всего, уменьшением сосудосуживающих влияний самого АII. Однако следует помнить, что АПФ не только катализирует превращение АI в АII, но одновременно регулирует функциональное состояние калликреин-кининовой системы, являясь ферментом (кининаза II), инактивирующим один из наиболее мощных вазодилататоров организма — брадикинин (рис. 2.38). В результате подавления активности АПФ лекарственными препаратами, относящимися к его ингибиторам, увеличивается концентрация в крови брадикинина и развивается вазодилатация. Брадикинин, в свою очередь, стимулирует секрецию эндотелиальных факторов расслабления (PGI₂, NO, ЭГПФ), также обладающих выраженным вазодилатирующим и антиагрегантным эффектами.

В результате происходит системная артериальная вазодилатация, сопровождающаяся снижением ОПСС, системного АД и величины постнагрузки на ЛЖ. Венозная дилатация, развивающаяся под действием ингибиторов АПФ, способствует уменьшению притока крови к сердцу, снижению давления наполнения и, соответственно, величины преднагрузки.

2. Под действием ингибиторов АПФ уменьшается синтез альдостерона в надпочечниках, что сопровождается снижением альдостеронзависимой реабсорбции Nа⁺ и воды в дистальных канальцах почек. Одновременно уменьшается секреция ионов К⁺.

3. Снижая содержание циркулирующего АII, ингибиторы АПФ уменьшают ангиотензинзависимую реабсорбцию Nа⁺ и воды в проксимальных канальцах. Таким образом, происходящее под действием ингибиторов АПФ уменьшение задержки Nа⁺ и воды также ведет к уменьшению ОЦК и величины преднагрузки.

4. Наконец, ингибиторы АПФ подавляют стимулированное АII образование норадреналина и, соответственно, снижают активность САС.

Запомните Ингибиторы АПФ, воздействуя на гуморальную (эндокринную) РААС и угнетая образование циркулирующего ангиотензина II, способствуют выраженной гемодинамической разгрузке сердца и снижению величины пред- и постнагрузки. Эти эффекты ингибиторов АПФ обеспечиваются: системной вазодилатацией артериол (уменьшение постнагрузки) и вен (уменьшение преднагрузки); уменьшением синтеза альдостерона в надпочечниках и снижением альдостеронзависимой реабсорбции Nа+ и воды в дистальных канальцах почек (снижение ОЦК и величины преднагрузки); уменьшением ангиотензинзависимой реабсорбции Nа+ и воды в проксимальных канальцах почек (снижение ОЦК и преднагрузки); уменьшением активности САС.

Рис. 2.38. Функциональная взаимосвязь ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой систем. Показано влияние ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) на функциональное состояние обеих систем. Объяснение в тексте

Показания

Лечение ингибиторами АПФ показано у большинства больных ХСН, независимо от генеза, стадии сердечной недостаточности и функционального класса ХСН. К числу наиболее частых клинических ситуаций, при которых целесообразно назначение ингибиторов АПФ (в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиками, сердечными гликозидами и/или b-адреноблокаторами), относятся:

• бессимптомная систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ менее 40%), не сопровождающаяся явными клиническими симптомами недостаточности (например, больные, перенесшие ИМ);
• начальные стадии ХСН (ФК I–II NYHA) с минимальными клиническими проявлениями;
• ХСН ФК III–IV как на фоне синусового ритма, так и в случае фибрилляции и трепетания предсердий или желудочковых нарушений сердечного ритма;
• ХСН на фоне АВ-блокады или синдрома слабости синусового узла (СССУ);
• ХСН на фоне артериальной гипертензии (АГ);
• ХСН на фоне сахарного диабета, в том числе при диабетической нефропатии.

В настоящее время доказана эффективность ингибиторов АПФ практически у всех больных с сердечной недостаточностью, независимо от уровня активности почечно-надпочечниковой (гуморальной) РААС, в том числе при высокоренинной и низкоренинной формах ХСН.

Побочные эффекты

При лечении ингибиторами АПФ побочные эффекты в целом развиваются у 7–9% больных ХСН. К числу наиболее клинически значимых побочных эффектов ингибиторов АПФ относятся:

• артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая (у 4–5% больных);
• гиперкалиемия (до 1,5% больных);
• ангионевротический отек гортани (менее 1%);
• ухудшение функции почек при исходной ХПН;
• сухой кашель (2–6% больных).

Артериальная гипотензия встречается у 4–5% больных ХСН, даже при правильном назначении ингибиторов АПФ. Наиболее часто артериальная гипотензия развивается в первые 1–3 дня от начала лечения. Следует помнить, что риск артериальной гипотензии увеличивается:

• при исходно низких цифрах систолического АД (100–120 мм рт. ст.);
• при одновременном назначении больным ХСН диуретиков, особенно в больших дозах, поскольку венозная дилатация и снижение ОЦК при применении ингибиторов АПФ могут усугублять признаки гиповолемии и снижения давления наполнения ЛЖ, свойственные мочегонным средствам;
• при аортальном стенозе, митральном стенозе или обструктивном варианте ГКМП, так как венозная и артериальная вазодилатация при фиксированном сердечном выбросе может привести к еще большему падению СИ и критическому снижению АД;
• при одновременном приеме ЛС, способствующих дополнительному снижению АД (нитратов, ингибиторов медленных кальциевых каналов, b-адреноблокаторов и др.);
• при назначении сравнительно высоких начальных доз ингибиторов АПФ;
• при гипонатриемии (меньше 130 ммоль/л).

Особенно тяжелая артериальная гипотензия наблюдается у больных с высокоренинной формой ХСН с высоким содержанием циркулирующего ангиотензина II. Для этой формы заболевания характерны низкое пульсовое АД (меньше 20 мм рт. ст.), высокое ЦВД (шейные вены набухают в вертикальном положении пациента), признаки гипоперфузии периферических органов (холодные на ощупь, бледно-цианотические конечности) и гипонатриемия (меньше 130 ммоль/л), развивающаяся при длительном употреблении мочегонных средств. В этих случаях, как правило, наблюдаются выраженная систолическая дисфункция с критическим снижением сердечного выброса и ФВ, высокое давление наполнения желудочков, выраженный отечный синдром, рефрактерный к действию сердечных гликозидов, мочегонных и вазодилататоров. Единственным эффективным и патогенетически оправданным средством лечения высокоренинной формы ХСН являются ингибиторы АПФ. Однако быстрая гемодинамическая разгрузка сердца, наступающая после назначения ингибиторов АПФ в первые 1–2 дня лечения, может сопровождаться еще большим, хотя и временным, снижением СИ и выраженной артериальной гипотензией.

Запомните Для того чтобы избежать резкого снижения АД при назначении ингибиторов АПФ, следует придерживаться нескольких простых правил. 1. Не назначать ингибиторы АПФ больным с исходным уровнем САД ниже 85–90 мм рт. ст. 2. Начинать лечение больных ХСН с возможно более малых суточных доз ингибиторов, постепенно наращивая эти дозы. 3. За 2–3 дня до начала лечения ингибиторами АПФ следует по возможности отменить или в 2–3 раза уменьшить дозы диуретиков, бета-адреноблокаторов или блокаторов медленных кальциевых каналов. В дальнейшем после стабилизации уровня АД можно вернуться к разумному назначению этих препаратов, желательно в меньших дозах. 4. Больным с высоким риском артериальной гипотензии целесообразно в течение первых 1–2 дней после начала лечения назначить постельный режим. 5. При необходимости следует добавить к лечению ЛС, обладающие положительным инотропным действием (например, сердечные гликозиды), а при остро возникшем снижении АД — внутривенное капельное введение 0,9% раствора натрия хлорида, восстанавливающего ОЦК, приток крови к сердцу и СИ.

Ухудшение функции почек у некоторых больных ХСН (около 1,5%) на фоне лечения ингибиторами АПФ связано со свойством этих препаратов снижать уровень фильтрационного давления в клубочках вследствие значительного уменьшения тонуса выносящих артериол клубочков. Этот эффект усугубляется в связи с тем, что большинство ингибиторов АПФ выводится из организма исключительно почками. Это свойство ингибиторов АПФ используется при лечении больных сахарным диабетом и диабетической нефропатией, у которых изначально внутриклубочковое фильтрационное давление повышено. Однако в других случаях, когда скорость клубочковой фильтрации снижена менее 30 мл/ч, на фоне приема ингибиторов АПФ может увеличиваться протеинурия и азотемия.

Особенно значительные нарушения функции почек, вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности, возможны при выраженных стенозах почечных артерий, у которых по понятным причинам уровень исходного фильтрационного давления и скорость фильтрации очень низкие. Риск ухудшения функции почек возрастает также у лиц старше 70 лет, у пациентов с низкими значениями ФВ и СИ и при одновременном приеме диуретиков.

Запомните Чтобы избежать значительного ухудшения функции почек при назначении ингибиторов АПФ необходимо: 1. Не назначать ингибиторы АПФ больным с выраженным двусторонним стенозом почечных артерий. 2. Не использовать ингибиторы АПФ у больных с уровнем креатинина больше 265 мкмоль/л. 3. Контролировать уровень протеинурии креатинина в крови по крайней мере в течение первых недель лечения ингибиторами. 4. С особой осторожностью применять ингибиторы АПФ у больных с периферическим атеросклерозом, которые могут иметь недиагностированный или клинически не проявляющийся стеноз почечных артерий.

Следует подчеркнуть, что начальные стадии ХПН с уровнем креатинина не выше 265 мкмоль/л и систолическим давлением больше 90 мм рт. ст. не являются абсолютным противопоказанием для лечения ингибиторами АПФ.

Ангионевротический отек является редким, но наиболее грозным осложнением лечения ингибиторами АПФ. Он возникает в результате аллергической реакции, в основе которой лежит высокая концентрация брадикинина, сопровождающая лечение данными препаратами (см. выше). При развитии отека языка, гортани, глотки следует немедленно ввести адреналин и прекратить прием ингибиторов АПФ.

Гиперкалиемия может развиться при применении любых ингибиторов АПФ, вызывающих, как известно, задержку ионов К⁺ в организме. Это следует учитывать при выборе диуретической терапии, если она применяется в комбинации с ингибиторами АПФ. Прием ингибиторов АПФ нельзя сочетать с применением калийсберегающих диуретиков (триампур, верошпирон) или препаратов калия. Риск развития гиперкалиемии возрастает у больных ХСН старческого возраста в связи со снижением у них функции почек, а также при сахарном диабете, гиперальдостеронизме и применении НПВС.

Сухой кашель является самым частым побочным эффектом лечения ингибиторами АПФ. Он появляется обычно через несколько недель от начала лечения. Кашель при приеме этих препаратов обусловлен высоким уровнем брадикинина, субстанции Р и простагландинов, которые, воздействуя, в частности, на кининовые рецепторы, богато представленные в легких, вызывают кашлевой рефлекс. Нередко упорный сухой кашель является причиной отмены ингибиторов АПФ.

Применение ингибиторов АПФ

При лечении больных ХСН ингибиторами АПФ следует придерживаться некоторых общих принципов, рекомендованных Европейским обществом кардиологов (1997).

1. Отменить диуретики, как минимум, за 24 ч до применения ингибитора АПФ.

2. В течение 2–3-х часов после первого приема ингибиторов АПФ необходимо врачебное наблюдение (контроль АД, риск возникновения ангионевротического отека гортани и др.).

3. Лечение ингибиторами АПФ следует начинать с минимальной дозы препарата.

4. На начальном этапе лечения или при увеличении дозы препарата через 3–5 дней следует контролировать функцию почек (креатинин сыворотки крови, относительная плотность мочи, диурез и др. показатели) и содержание электролитов крови (К⁺, Nа⁺). В дальнейшем контроль проводится каждые 3 и 6 мес.

5. Прием ингибиторов АПФ нельзя сочетать с применением калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и НПВС.

Следует учитывать также рекомендации, приведенные выше. В табл. 2.11. представлены ориентировочные начальные и поддерживающие дозы наиболее часто используемых в России ингибиторов АПФ.

Таблица 2.11

Начальная и поддерживающая дозы ингибиторов АПФ при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью

Противопоказания

Применение ингибиторов АПФ противопоказано при следующих состояниях.

1. Беременность.

2. Индивидуальная непереносимость препарата.

3. Двусторонний или выраженный односторонний стеноз почечных артерий.

4. Выраженная исходная артериальная гипотензия (САД ниже 85–90 мм рт. ст.). 5. Выраженное снижение функции почек с азотемией.

6. Аортальный стеноз, митральный стеноз, ГКМП (обструктивный вариант).

Запомните Особую осторожность при применении ингибиторов АПФ требуют следующие клинические ситуации, не являющиеся абсолютным противопоказанием к назначению этих препаратов: исходные значения САД от 90 до 120 мм рт ст.; начальные стадии ХПН (при уровне креатинина сыворотки ниже 265 мкмоль/л); возраст больных старше 70 лет; больные с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации; больные с атеросклерозом периферических артерий; больные с аутоиммунными заболеваниями; печеночная недостаточность (при повышении активности АлАТ и АсАТ более чем в два раза); больные с обструктивными заболеваниями легких; снижение концентрации Nа+ в сыворотке крови ниже 130 ммоль/л (один из признаков высокоренинной формы ХСН).

Диуретики

Диуретики — это ЛС, которые оказывают избирательное действие на почки, вследствие чего угнетается реабсорбция Nа⁺ и/или воды в канальцах и усиливается диурез. Диуретики издавна применяются для лечения больных ХСН. Их эффективность при сердечной декомпенсации связана главным образом с уменьшением ОЦК, снижением ОПСС и притока крови к сердцу и, следовательно, величины пред- и постнагрузки. Таким образом, под влиянием диуретиков происходит преимущественно гемодинамическая разгрузка сердца.

Диуретики следует рассматривать как симптоматическое средство, которое целесообразно использовать только при наличии клинических признаков избыточной задержки жидкости в организме или для профилактики отечного синдрома после его устранения. К сожалению, большинство мочегонных препаратов, несмотря на клиническую эффективность и незбежность их применения у многих больных ХСН с застоем крови в легких и отечным синдромом, оказывают значительное влияние на активность нейрогуморальных систем, ответственных за прогрессирование ХСН (см. выше). Речь идет о рефлекторном увеличении под действием диуретиков активности ренина, повышении уровня ангиотензина II, концентрации альдостерона и катехоламинов. Такая рефлекторная реакция связана главным образом со снижением под влиянием диуретиков ОЦК. Поэтому диуретические ЛС, по меньшей мере, не следует применять у больных ХСН в качестве монотерапии; во всех случаях их целесообразно сочетать с ингибиторами АПФ, b-адреноблокаторами или сердечными гликозидами.

Механизм действия

В зависимости от локализации и механизма действия различают 4 группы диуретиков (рис. 2.39).

1. Диуретики, действующие на проксимальные извитые канальцы нефрона (ингибиторы карбоангидразы и осмотические диуретики).