 |
Патогенез наследственных болезней
|
|
|
|
Передача осуществляется с помощью генов – материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.
Элементарными дискретными единицами наследственности являются гены, представляющие собой отрезки молекулы ДНК. Гены состоят из кодонов. Каждый кодон представляет собой группу из 3 нуклеотидов (нуклеотидный триплет). Каждый кодон кодирует информацию о структуре аминокислоты и местоположении ее в белковой молекуле. Каждый ген определяет последовательность аминокислот в одном из белков, что, в конечном счете, приводит к реализации тех или иных признаков в онтогенезе особи. Гены собираются в блоки, а последние в ДНК-нити, которые образуют хромосому.
Основная догма генетики: ген – белок – фенотипический признак.
Число хромосом и характерные особенности их строения видовой признак (правило постоянства числа хромосом). Так, у человека в ядрах всех клеток находится по 46 хромосом. Число хромосом у всех видов четное, это связано с тем, что хромосомы составляют пары (правило парности хромосом). У человека 23 пары хромосом.
Хромосомы, которые относятся к одной паре, называют гомологичными. Негомологичные хромосомы всегда имеют отличия в строении. Каждая пара хромосом характеризуется своими особенностями (правило индивидуальности хромосом ).
В последовательных генерациях клеток сохраняется постоянное число хромосом и их индивидуальность вследствие того, что хромосомы обладают способностью к авторепродукции при делении клеток (правило непрерывности хромосом).
В ядрах клеток тела (т.е. соматических клетках) содержится полный двойной набор хромосом. В нем каждая хромосома имеет партнера. Такой набор называется диплоидным и обозначается 2n. В ядрах половых клеток в отличие от соматических из каждой пары гомологичных хромосом присутствует лишь одна хромосома. Так, в ядрах половых клеток человека присутствует 23 хромосомы. Все они различны, негомологичны. Такой одинарный набор хромосом называется гаплоидным и обозначается n. При оплодотворении происходит слияние половых клеток, каждая из которых вносит в зиготу гаплоидный набор хромосом и восстанавливается диплоидный набор: n +n=2n.
|
|
|
При сравнении хромосомных наборов из соматических клеток мужских и женских особей, принадлежащих одному виду, обнаруживалось отличие в одной паре хромосом. Эта пара получила название половых хромосом, или гетерохромосом. Все остальные пары хромосом, одинаковые у обоих полов, имеют общее название аутосом.
Диплоидный набор хромосом клетки, характеризующийся их числом, величиной и формой, называется кариотипом. Иными словами, кариотип – совокупность особенностей (количественных и качественных) полного хромосомного набора. Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, или 23 пары; из них 22 пары аутосом и 1 пара – половых хромосом (гетерохромсом).
Гены расположены в хромосомах. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному числу хромосом. Каждый ген в хромосоме занимает определенное место – локус. Гены в хромомомах расположены линейно. Гены, определяющие развитие альтернативных признаков, принято называть аллельными парами, они расположены в одних и тех же локусах гомологичных хромосом. Если в обеих гомологичных хромосомах находятся одинаковые аллельные (изоаллельные) гены, такой организма называется гомозиготным и дает только один тип гамет. Если же аллельные гены различны, то такой организм носит название гетерозиготного по данному признаку, он образует два типа гамет.
|
|
|
Все болезни в зависимости от того, связаны ли они с изменением наследственной информации или возникают под действием внешних факторов в процессе онтогенеза, можно разделить на 2 варианта – наследственные и приобретенные.
Наследственные болезни – заболевания, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Основой выделения наследственных болезней является не факт наследования (хотя это может иметь место), а нарушение в наследственном (генетическом) аппарате половой клетки одного или обоих из родителей.
Приобретенные болезни возникают под действием факторов внешней среды. Если приобретенные болезни по проявлениям сходны с наследственными, их называют фенокопиями данных наследственных болезней.
Фенокопия – наличие у индивида таких фенотипических признаков, которые обычно возникают при наследственных болезнях. В отличие от наследственных болезней характерные изменения фенотипа при фенокопиях приобретаются организмом в процессе онтогенеза в результате воздействия патогенных факторов на эмбрион, плод в критические периоды их развития, а также и в постнатальном периоде, а не являются результатом генных или хромосомных мутаций в родительских гаметах. Например, спонтанно возникают и иногда передаются по наследству генные мутации, приводящие к незаращению верхней челюсти. Развивающаяся в этом случае патология является наследственным заболеванием. Однако, сходное по фенотипическому проявлению состояние может развиваться и при нормальном генотипе – в результате воздействия разнообразных патогенных факторов на эмбрион в период формирования лицевого скелета. Очень часто данная патология является следствием тератогенного эффекта глюкокортикоидных гормонов, применяемых по жизненным показаниям в 1-ой половине беременности.
Генотипом называется совокупность всех генов, следовательно, и генетических признаков. Генотип обладает двумя противоречивыми качествами: стабильностью и изменчивостью
Фенотипом называется совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой.
|
|
|
Этиология наследственных заболеваний
Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами, т.к. они реализуют свое действие посредством мутаций.
1. Мутагены (по происхождению)
å æ
Экзогенные эндогенные
2. Мутагены (по природе)
å â æ
Физические химические биологические
1. Экзогенные химические мутагены:
Пестициды,
§ промышленные соединения (формальдегид, ацетальдегид, уретан, бензол),
§ пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикламаты),
§ лекарственные вещества (цитостатики, ртутные соединения, кофеин, мышьяк).
2. Эндогенные химические мутагены:
§ некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси),
§ свободные радикалы (оксигенные, гидроксильные, липидные).
3. Экзогенные физические мутагены:
§ все виды ионизирующей радиации (α, β, γ, рентгеновские лучи, поток нейтронов),
§ ультрафиолетовые лучи.
4. Эндогенные физические мутагены:
§ эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная наличием в составе тканей радиоактивных элементов: 40К, 14С, радона.
5. Биологические мутагены:
§ вирусы и токсины ряда микроорганизмов.
Патогенез наследственных болезней
Мутация – начальное звено патогенеза наследственных болезней.
Мутация – это изменение структуры гена, хромосомы или их числа. Мутации ведут к появлению гена, который обусловливает новые наследственные признаки.
Мутации
(по характеру изменений генетического аппарата)
å â æ
геномные хромосомные аберрации генные (точечные)
(обусловленные (обусловленные изменением обусловленные изменением
изменением структуры хромосом) молекулярной
числа хромосом): структуры гена)
-полиплоидии – кратное
увеличение полного
набора хромосом
(ди-, три-, тетраплоидии),
- анеуплоидии – изменение
числа хромосом в одной или
нескольких парах
Мутации
(в зависимости от типа клеток)
å æ
соматические гаметические (генеративные)
|
|
|
возникают в соматических клетках, появляются в клетках, из которых
не передаются при половом размножении; развиваются гаметы или в половых клетках;
могут влиять на судьбу только данного организма эти мутации могут сказываться на судьбе
(развитие мозаицизма определенных признаков, потомства или передаваться по наследству.
опухолевый рост клона потомков мутировавшей клетки и др.).
Мутации
(в зависимости от действующих мутагенных факторов)
å æ
Спонтанные индуцированные
Возникают под влиянием естественных природных Вызываются известными факторами или
факторов, в том числе при случайных ошибках специально направленными воздействиями,
в процессе репликации ДНК. повреждающими ДНК и/или нарушающими
процессы ее репликации или репарации.
Мутации
(с точки зрения биологической целесообразности)
å æ
полезные (биологически целесообразные) вредные (биологически нецелесообразные):
Увеличивают адаптационные и репродуктивные - нелетальные (совместимые с жизнью),
способности особи и способствуют оставлению - летальные (не совместимые с жизнью).
большего числа потомков.
5. Мутации - по механизму изменения генетического материала (гена или хромосомы):
§ делеции – выпадение какого-либо участка гена или хромосомы,
§ транслокации – перемещение участка,
§ инверсии – поворот участка на 1800,
§ дупликации – удвоение хромосом.
Необходимым условием для возникновения мутации является недостаточная активность систем обнаружения и устранения повреждений ДНК, называемых системами репарации.
В результате мутации образуется аномальный ген с измененным кодом.
Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются, т.е. патологические гены элиминируются:
§ 15% плодов погибают до рождения,
§ 5% - во время родов или сразу после рождения,
§ 3% - не достигают половой зрелости,
§ 20% - не вступают в брак,
§ у 10% - брак бесплоден.
Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди-Вайнберга), другими словами, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь, благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди-Вайнберга могут нарушать несколько факторов:
¨ близкородственые браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозигот с патологическим рецессивным геном;
¨ «мутационное давление» – появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на ЧАЭС, синтез и использование химического мутагена – лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения);
|
|
|
¨ «давление отбора» – благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней;
¨ «дрейф генов» – генетико-автоматический процесс, случайные изменения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в популяции.
На основании возникающих мутаций вся патология наследственности делится на:
|
|
|
