 |
Анализ публикаций по препаратам
|
|
|
|
Оценка медицинской технологии применения лекарственных препаратов с ноотропным и психостимулирующим действием: кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин
П.А. Воробьев, Л.Ю. Безмельницына1, Л.С. Краснова, М.А. Холовня
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва
1Безмельницына Людмила Юрьевна, ведущий исследователь МО
ООФИ, Тел.: 8-499-782-31-09. E-mail: mtpndm@dol.ru.
Представлены результаты оценки медицинских технологий применения препаратов группы ATX NO6BX (другие психостимуляторы и ноотропные препараты): пирацетам и цитиколин, а также препаратов, содержащих комплекс пептидов из мозга свиньи (церебролизин) и крупного рогатого скота (кортексин) при ишемическом инсульте, деменции, болезни Альцгеймера и черепно-мозговой травме с глубиной поиска 20 лет.
Ключевые слова: уровень доказательности, кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин, ишемический инсульт, деменция, болезнь Альцгеймера, черепно-мозговая травма, оценка медицинских технологий
Key words: level of evidence, cortexin, piracetam, citicoline, cerebrolysin, ischemic stroce, dementia, Alzheimer disease, craniocerebral injury, health technology assesment
К группе ATX NO6BX (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) относятся средства, которые оказывают влияние на высшие интегративные функции головного мозга, а также повышают устойчивость мозга к повреждающему действию гипоксии (пирацетам и цитиколин) [38]. Препараты, полученные из гидролизата мозга животных, такие как церебролизин (комплекс пептидов из мозга свиньи) и крупного рогатого скота (кортексин) также относятся рядом авторов к группе ATX N06BX06, хотя непосредственно в анатомо-терапевтической (АТХ) классификации [41] они не упоминаются. По классификации М.Д. Машковского, все эти препараты относятся к группе средств, действующих преимущественно на центральную нервную систему (ЦНС) [42].
|
|
|
Препараты группы ATX N06BX06 существуют более 40 лет: первым в 1972 г. был зарегистрирован пирацетам под торговым названием «ноотропил». Эти препараты широко применяются в России в терапии ишемического инсульта (ИИ), деменции различного генеза и болезни Альцгеймера, черепно-мозговых травм (ЧМТ).
До сих пор существуют разногласия относительно эффективности этих препаратов из-за малого числа методически правильных клинических исследований [46]. Лишь в последние годы появились исследования с высокой степенью доказательности, что обусловило необходимость оценки технологии применения данных препаратов.
Цель: оценить медицинские технологии применения препаратов группы ATX N06BX06 (другие психостимуляторы и ноотропные препараты - пирацетам и цитиколин), комплекса пептидов из мозга свиньи (церебролизин) и крупного рогатого скота (кортексин) при ИИ, ЧМТ, различных видах деменции и болезни Альцгеймера.
Задачи исследования:
1. Провести поиск исследований указанных препаратов.
2. Оценить медицинские технологии (ОМТ) с применением данных препаратов.
Материал и методы
Оценка технологии выполнялась согласно стандарту «Оценка медицинских технологий» Формулярного Комитета Российской академии медицинских наук от 20 декабря 2010 г. [45,49,50].
Поиск результатов исследований проводился в базах данных Medline, Pubmed и поисковых системах: Yandex.ru, Rambler.ru и Google.com. В базах данных Medline и Pubmed поиск осуществлялся с внесением наименований препаратов и типа исследования на английском языке. В публикациях также встречается обозначения лекарств в латинской транскрипции с окончанием –«um», в поисковых системах Medline и Pubmed наименование препарата корректировалось автоматически. В поисковых системах Yandex.ru, Rambler.ru названия препаратов и тип исследования вносились на русском языке.
|
|
|
Для анализа отбирались опубликованные релевантные цели и задачи анализа исследования [47,48]. Уровень доказательности определялся согласно модифицированной шкале по оценке уровня доказательств эффективности, приводимых в клинических исследованиях [2]. В первую очередь выбирались исследования с уровнем доказательности А или В: доказательства, обобщенные в систематическом обзоре, в мета-анализе, и доказательства, полученные в проспективных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), соответственно. В случае отсутствия таковых рассматривались исследования с меньшим уровнем доказательности.
Результаты сводились в специальную таблицу для анализа и подвергались экспертной оценке. В табл. 1 использована следующая нумерация для условного обозначения типа исследования.
Таблица 1
Характеристика исследований
| Вид исследования | Характеристика |
| I | Систематический обзор |
| II | Мета-анализ |
| III | Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (РКИ) с ослеплением |
| IV | Нерандомизированное исследование с плацебо-контролем |
| V | Нерандомизированное сравнительное исследование без плацебо-контроля |
| VI | Открытое обсервационное исследование |
Результаты и обсуждение
По каждому из изучаемых препаратов опубликованы исследования за исключением данных о применении кортексина при болезни Альцгеймера (табл. 2).
Таблица 2
Анализ публикаций по препаратам
| Кортексин | ||||||||||||||||
| № публикации | Характеристика исследования | Число включенных больных | Оцениваемые параметры | Результаты исследования | Уровень методического качества исследования, комментарии | |||||||||||
| Ишемический инсульт | ||||||||||||||||
| V | 115 пациентов с ИИ 1) Кортексин (35) 2) Ноотропил(35) 3) Церебролизин (45) | Клинические и психометрические шкалы Оценка побочных эффектов Оценка показателя «затраты-эффективность» | Выделены 2 преимущества кортексина: отсутствие побочных эффектов терапии и невысокая цена препарата | Е: отсутствие рандомизации, статистической обработки данных, небольшое число пациентов в исследовании | ||||||||||||
| IV | 62 человека с ИИ 1) Кортексин (32) 2) Плацебо (30) | Шкалы: NIHSS, Rankin, индекс Barther | Отмечено улучшение параметров, оцененных по шкалам, используемым в исследовании. Данные о статистически значимых различиях отсутствуют | Е: небольшое число пациентов в исследовании, отсутствие рандомизации и статистической обработки данных | ||||||||||||
| Дисциркуляторная энцефалопатия | ||||||||||||||||
| III | 76 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I-II стадии 1) Кортексин(45) 2) Плацебо(31) | Клинические симптомы Психофизические тесты ЭЭГ | У пациентов в подгруппе кортексина отмечалось улучшение внимания, восприятия, памяти, мышления, корковых нейродинамических процессов | В: наличие рандомизации, слепого исследования, проведена статистическая обработка данных с определением достоверности | ||||||||||||
| III | 60 пациентов с ДЭ I-II стадии, что соответствует критериям умеренного когнитивного расстройства и деменции легкой степени 1) Кортексин(30) 2) Плацебо(30) | Шкала общего клинического впечатления (GCI) Висконсинский тест Векслеровская шкала интеллекта для взрослых Качество жизни по опроснику Euro-Qol5D | Получены достоверные различия в двигательной сфере: улучшение постуральной устойчивости, улучшение по шкале общего клинического впечатления, когнитивных и зрительно-пространственных функций | В: наличие рандомизации, слепого исследования, проведена статистическая обработка данных с определением достоверности. Недостаток исследования - небольшая выборка пациентов, а также отсутствие описания статистической обработки данных | ||||||||||||
| VI | 273 пациента с ДЭ: все получали кортексин | 1) стандартная шкала когнитивных функций Mini Mental Scale 2) гериатрическая шкала Sandoz, состоящая из 19 рубрик с оценкой 7-балльной рейтинговой системы 3) шкала депрессии Бека 4) Векслеровская шкала памяти [13] (на логическую и зрительную память) 5) кинетические пробы 6) опросник для оценки КЖ Euro-Qol5D | На фоне лечения кортексином статистически достоверно улучшились двигательные функции, повысилась устойчивость при поворотах, вставании со стула, при ходьбе, увеличилась способность изменять скорость при ходьбе по сравнению с исходными В группе пациентов, получавших кортексин, отмечено достоверное улучшение качества жизни | Е: Несмотря на большую выборку пациентов исследование характеризуется низкой степенью доказательности, т.к. отсутствует рандомизация, контроль с применением плацебо, не описаны статистические методы обработки данных | ||||||||||||
| ЧМТ | ||||||||||||||||
| VI | 187 пациентов: все получали кортексин | Результаты клинического осмотра Психофизиологический и электрофизиологический методы обследования; результаты ЭЭГ, КТ и МРТ | Отмечено улучшение работоспособности, психологического статуса пациентов, отмечена положительная динамика когнитивных функций | Е: исследование характеризуется низкой степенью доказательности: отсутствует рандомизация, контроль с применением плацебо, не описаны статистические методы обработки данных. Число пациентов в исследовании удовлетворительное | ||||||||||||
| Пирацетам | ||||||||||||||||
| I | 1002 пациента, принявших участие в рандомизированных, плацебо- контролируемых исследованиях | 1) Частота ранней смерти 2) Частота развития осложнений | Предположительно (статистических различий нет) неблагоприятное влияние пирацетама на раннюю смерть, что, возможно, обусловлено исходными различиями в тяжести пациентов с ИИ, включенных в исследования | А: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования | ||||||||||||
| III | 158 пациентов с ИМ 1) Пирацетам 2) Плацебо 1) Распределение пациентов между группами не указано | Тесты функциональной активности (индекс Barthel, тест Kuriansky), тест оценки афазии (Aachen Aphasia Test) и тест восприятия (Rivermead Perception Assessment Battery) | По результатам Aachen Aphasia Test получено статистически значимое улучшение показателей в подгруппе пирацетама на 12-й неделе реабилитации | C:рандомизация применялась, но не указано распределение пациентов между группами | ||||||||||||
| PASS [44] | III | 927 пациентов с ИМ 1)Пирацетам 2)Плацебо 2) Распределение пациентов между группами не указано | Оценка ранней смертности Оценка побочных эффектов | Показано, что применение пирацетама в высоких дозах у пациентов с ИИ не приводит к существенным побочным эффектам | В: проспективное радомизированное исследование, большое число участников исследования | |||||||||||
| Деменция | ||||||||||||||||
| II | 19 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у пациентов с когнитивными нарушениями и деменцией | Оценка когнитивных функций; Шкала общего клинического впечатления (GCI) | Получены убедительные доказательства эффективности пирацетама у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями | А: мета-анализ с описанием статистических методов обработки | ||||||||||||
| II | 130 пациентов, не менее 2 лет страдающих психоорганическим синдромом в рамках деменции различного типа 1) Пирацетам 2) Плацебо | Шкала общего клинического впечатления (GCI), заполняемая врачами, шкала оценки состояния пожилых пациентов Sandoz (SCAG), используемая клиническими психологами, и шкала оценки состояния гериатрических пациентов BGP, краткий синдромный тест STK и тест Бентона | Пирацетам не был эффективен у пациентов с сенильной деменцией и деменцией типа болезни Альцгеймера, эффективность варьировала у пациентов с мультифакторной деменцией. Малая выборка и гетерогенность группы не позволяет сделать вывод | В: проспективное радомизированное исследование, малая выборка пациентов | ||||||||||||
| II | 109 пациентов с цереброваскулярной недостаточностью легкой или средней.степени 1) Пирацетам 2) Плацебо | 19 психологических тестов | Достоверное улучшение в группе пациентов, получавших пирацетам, получено только по одному из 19 тестов, что, по мнению авторов, не является подтверждением эффективности терапии пирацетамом | В: проспективное радомизированное исследование, малая выборка | ||||||||||||
| Болезнь Альцгеймера | ||||||||||||||||
| I | Все рандомизированные плацебо -контролируемые исследования по применению пирацетами у пациентов с б-нью Альцгеймера и другими видам и деменции, доступные до 2000 г. (Общее число исследований и пациентов не конкретизировано в публикации) | Шкала общего клинического впечатления (GCI) | Получены достоверные различия между группами пациентов, получавших пирацетам и плацебо. в пользу пирацетама по шкале GCI. Однако, по мнению исследователей, – это недостаточный аргумент ввиду неспецифичности изучаемого критерия. В связи с чем рекомендовано выбирать более специализированные шкалы | А: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования | ||||||||||||
| ЧМТ | ||||||||||||||||
| I | 62 пациента: Акатинол мемантин (41), Пирацетам (21) | Клиническое обследование, нейропсихологическое обследование, КТ и МРТ | Отмечен выраженный положительный эффект при терапии препаратом акатинол мемантин, положительное действие пирацетама отмечено только по отдельным показателям когнитивных функций и было кратковременным (около 1 мес) | Е:ввиду отсутствия рандомизации | ||||||||||||
| Цитиколин | ||||||||||||||||
| Ишемический инсульт (острый и восстановительный период) | ||||||||||||||||
| II | 7 контролируемых клинических испытаний: 1963 пациента с ИИ или ГИ, включенных не позднее 14 сут после инсульта | Уменьшение показателей инвалидности и смертности | Показатель летальности и инвалидности при применении цитиколина составил 54,6% против 66,4% при применении плацебо | А: мета-анализ с описанием статистических методов обработки | ||||||||||||
| II | 4 контролируемых клинических испытания, 1652 человека с ИИ | Доля пациентов, у которых произошло полное восстановление утраченных функций, которое оценивалось по: шкале NIHSS; модифицированной шкале RS;индексу Barthel; | Улучшения состояния по изучаемым критериям достигли 25,2% пациентов из группы цитиколина и 20,2% больных из группы плацебо в течение 3 мес наблюдения | А: мета-анализ с описанием статистических методов обработки | ||||||||||||
| II | 2 рандомизированных контролируемых исследования, 214 пациентов с ишемическим или геморрагическим инсультом 1) Цитиколин, 500 мг 2) Цитиколин, 2000 мг 3) Плацебо | Оценка объема пораженных тканей с помощью методов нейровизуализации, которая была проведена в течение первых 24 часов после инсульта и на 12 неделе лечения | Увеличение объема пораженных тканей на 12-й неделе лечения в группе плацебо составило 84,7%, в группе цитиколина в дозе 500 мг в сутки – 34,0%, в группе цитиколина 2000 мг в сутки – 1,8%. | Определение уровня доказательности затруднено тем, что в мета-анализ включены только 2 исследования. Для оценки эффективности выбраны также«мягкие» конечные точки | ||||||||||||
| ICTUS [37] | III | 2298 пациентов: 1148 – цитиколин, 1150 - плацебо | Доля пациентов, у которых произошло полное восстановление утраченных функций, которое оценивалось по: шкале NIHSS; модифицированной шкале RS;индексу Barthel | Исследование прекращено при обработке данных 2078 пациентов, т.к. не было статистически значимых различий по критерию «восстановление утраченных функций». В отношении показателей безопасности различий между сравниваемыми группами также не установлено | В: проспективное многоцентровое радомизированное исследование с большим числом пациентов | |||||||||||
| III | 33 клинических центра, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 1) Цитиколин 500 мг 2) Плацебо Распределение пациентов в подгруппах не указано | Шкала NIHSS; модифицированная Шкала RS; Индекс Barthel; частота смерти | Безопасность выше у цитиколина, уровень эффективности цитиколина и плацебо сопоставим | С: проспективное многоцентровое радомизированное исследование. Не указано распределение пациентов | ||||||||||||
| Деменция | ||||||||||||||||
| I | 14 двойных слепых, плацебо-контролируемых рандомизированных исследования. Распределение пациентов в подгруппах не указано | Оценка памяти и внимания Поведенческие шкалы Шкала общего клинического впечатления (GCI) | Отмечается некоторое положительное влияние на показатели памяти и внимания. Более убедительны доказательства эффективности по результатам шкалы общего клинического впечатления, но они получены в течение непродолжительного периода наблюдения. Рекомендованы наблюдения более продолжительные | В: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования. Не указано распределение пациентов, что снижает качественные характеристики работы | ||||||||||||
| Болезнь Альцгеймера | ||||||||||||||||
| III | 30 пациентов с болезнью Альцгеймера (средняя и тяжелая степень) 1)Цитиколин 1000 мг (13) 2)Плацебо (17) | Когнитивные функции Данные допплерографии; Результаты ЭЭГ | Улучшение когнитивных функций Улучшение мозгового кровообращения и биоэлектрической активности головного мозга | В: проспективное радомизированное исследование. Недостаток исследования - небольшое число участников | ||||||||||||
| ЧМТ | ||||||||||||||||
| CORBIT [22] | III | 1213 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью ЧМТ 1) Цитиколин 2) Плацебо Распределение пациентов в подгруппах не указано | Шкала оценки отдаленных последствий ЧМТ Глазго Шкалы для оценки функционального и когнитивного статуса | Достоверных различий по изучаемым параметрам между группами цитиколин и плацебо не было, ввиду чего исследование было прекращено | С: проспективное радомизированное исследование с большим числом пациентов. Недостаток – не указано рапределение пациентов в подгруппах | |||||||||||
| Церебролизин | ||||||||||||||||
| Ишемический инсульт (острый и восстановительный период) | ||||||||||||||||
| III | 146 пациентов с ИИ средней и тяжелой степенью в остром и восстановительном периоде 1)Церебролизин (78) 2) Плацебо (68) | Индекс Barthel (BI) Шкала общего клинического впечатления (GCI) Канадская неврологическая шкала | Статистически значимых различий между группами по указанным параметрам получено не было | В: проспективное радомизированное исследование, число пациентов удовлетворительное | ||||||||||||
| III | 60 пациентов с ИИ: 1)Церебролизин (28) 2) Плацебо (32) | Адаптированная неврологическая шкала (GNS); Шкала общего клинического впечатления (GCI); Модифицированная шкала Rankin (mRS) и др. Оценка проводилась на 28 день и в конце первого года после инсульта | На 28 день различий между группами получено не было. К концу 1 года – показаны статистически значимые различия по шкале общего клинического впечатления в группе пациентов, получавших церебролизин | В: проспективное радомизированное исследование. Недостаток -небольшая выборка пациентов | ||||||||||||
| III | 60 пациентов с ИИ: 1) Церебролизин 10 мл (20) 2) Церебролизин 50 мл (20) 3) Плацебо (20) | Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI); Модифицированная шкала Rankin (mRS); Шкала общего клинического впечатления (GCI) Оценочная шкала (KOS) | Отмечалось более быстрое восстановление неврологических функций по шкале NIHSS и повседневной активности по индексу(BI), статистически значимых различий не было | В: проспективное радомизированное исследование. Недостаток- небольшая выборка пациентов | ||||||||||||
| III | 47 пациентов с ИИ 1)Церебролизин 50 мл (24) 2) Плацебо (23) | Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) на 3-и и 28-е сутки Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала общего клинического впечатления (CGI) | Статистически значимых различий по параметру объем ишемического поражения головного мозга по данным МРТ не получено; Выявлена тенденция к более быстрому восстановлению по данным шкалы общего клинического впечатления в группе пациентов, получавших церебролизин | В: проспективное радомизированное исследование. Недостаток - небольшая выборка пациентов | ||||||||||||
| CERELYSE-1 [27] | III | 119 пациентов с ИИ, получивших препарат альтеплаза 1) Церебролизин 30 мл (60) 2) Плацебо (59) | Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) Шкала Глазго (GOS) | На 30-й день в группе церебролизина восстановление функций, по данным оценочных шкал, происходило быстрее На 90-е сутки различий между группами не было | В: проспективное радомизированное исследование, число пациентов удовлетворительное | |||||||||||
| CASTA [28] | III | 1070 пациентов 1) Церебролизин 30 мл (529) 2) Плацебо (541) Курс терапии – 10 дней | Совокупная летальность у пациентов с тяжелым ИИ на 90-й день Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) | Статистически значимые различия между группами в пользу церебролизина по показателю «снижение частоты совокупной смертности», невыраженные преимущества в группе церебролизина по шкале NIHSS и индексу BI | В: проспективное радомизированное исследование на большой выборке пациентов | |||||||||||
| III | 208 пациентов 1) Церебролизин 10 мл (104) 2) Плацебо (104) | Тест ARAT на 90-й день после инсульта Модифицированная шкала Rankin (mRS) Шкала NIHSS, индекс Barthel (BI) и др.оценочные шкалы и тесты Опросник для оценки качества жизни SF-36® | Терапия церебролизином, начатая в первые 72 ч после ИИ, обеспечивает лучший прогноз продолжительности и степени восстановления двигательных функций в случае пареза, динамику афазии, постинсульной депрессии и качество жизни | В: проспективное радомизированное исследование, число пациентов удовлетворительное | ||||||||||||
| Деменция | ||||||||||||||||
| I | 6 рандомизированных контролируемых исследования, 597 пациентов с васкулярной демецией | Краткая шкала психического статуса (MMSE) Шкала общего клинического впечатления (CGI) Шкала ADAS cog+ | Сделано предположение о возможном положительном влиянии препарата на когнитивные функции и общее состояние пожилых пациентов, однако получение более точных результатов ограничено особенностями исследований: небольшая выборка пациентов, короткий период наблюдения и другие факторы | А: систематический обзор, в который включены только рандомизированные, контролируемые исследования | ||||||||||||
| III | 157 пациентов: 1) Церебролизин 30 мл (74) 2) Плацебо (83) | Краткая шкала психического статуса (MMSE) Шкала общего клинического впечатления (CGI) Шкала оценки депрессии Гамильтона(Hamilton Depression Scale (HamD) и др. шкалы (SCAG, NAI и др.) | Значительное улучшение как общих функций, так и когнитивного дефицита | В: проспективное радомизированное исследование, число пациентов удовлетворительное | ||||||||||||
| Болезнь Альцгеймера | ||||||||||||||||
| II | 6 двойных слепых рандомизированных плацебо контролируемых исследований | Шкала общего клинического впечатления (CGI) Оценка когнитивных функций Оценка повседневной активности | Получены достоверные различия в пользу группы церебролизина по шкале СGI, рекомендовано более детальное изучение влияния препарата на когнитивные функции и повседневную активность | А: систематический обзор, в который включены только рандомизированные контролируемые исследования | ||||||||||||
| III | 217 пациентов: 1) Церебролизин (70) 2) Допенизил (75) 3) Церебролизин + Донепизил (72) | Шкалы для оценки общих клинических изменений (CIBIC+) и специализированные шкалы для оценки клинических проявлений болезни Альцгеймера и когнитивных функций (ADAS-cog+, ADCS-ADL) | Предположение о наибольшей эффективности комбинированного лечения (церебролизин+донепизил) не подтвердилось. Отмечено, что церебролизин имеет преимущества по сравнению с донепизилом как по общим, так и по специализированным шкалам | В: проспективное радомизированное исследование, число пациентов удовлетворительное | ||||||||||||
| III | 279 пациентов: 1) Церебролизин 10 мл (69) 2) Церебролизин 30 мл (70) 3) Церебролизин 60 мл(71) 4) Плацебо (69) | Шкалы для оценки общих клинических изменений (CIBIC+) и специализированные шкалы для оценки клинических проявлений болезни Альцгеймера и когнитивных функций (ADAS-cog+) | Церебролизин в дозе 10 и 30 мл показал большую клиническую эффективность по сравнению с плацебо. Эффективность дозы 60 мл была менее выражена | В: проспективное радомизированное исследование, число пациентов удовлетворительное | ||||||||||||
| ЧМТ | ||||||||||||||||
| III | 44 пациента: 1) Церебролизин (22); 2) Плацебо (22) * * возраст пациентов в группе плацебо был достоверно выше | Шкала общего клинического впечатления (CGI) Шкала Глазго (GCS); короткий синдромный тест (SST) | Восстановление по всем оценочным шкалам в подгруппе пациентов, получавших церебролизин, происходило быстрее, достоверные различия не получены. | В: проспективное радомизированное исследование. Недостаток - небольшая выборка пациентов | ||||||||||||
Кортексин. Систематические обзоры и мета-анализы по препарату кортексин не проводились. Найдено 6 РКИ, из которых релевантными были 2: изучалось применение препарата при деменции [6,7]. Отмечен положительный эффект в отношнии когнитивных функций (улучшение внимания, памяти и т.д.) и улучшение в двигательной сфере (постуральная устойчивость, зрительно-пространственное ориентирование). В работах нет данных о статистических различиях полученных результатов с контролем, в одной из 2 работ отсутствовало ослепление.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Найдено 6 исследований с V уровнем доказательности (отсутствие рандомизации и описания методов статистической обработки), из них 2 с участием пациентов с ИИ, 1 - с деменцией и 1 – с ЧМТ. Во всех исследованиях получена положительная динамика изучаемых параметров: результаты клинического обследования и инструментальных исследований, оценочные шкалы. Ввиду отсутствия данных о статистически значимых различиях, вероятно, не обоснованы выводы авторов о выраженной положительной динамике по изучаемым параметрам.
Пирацетам. При поиске с ограничением «систематический обзор» найдено 8 работ, 2 из которых соответствовали изучаемым нозологическим формам: кохрановский систематический обзор исследований пациентов с ишемическим инсультом [8] и болезнью Альцгеймера [13]. При оценке влияния препарата на показатель «частота ранней смерти» при ИИ предположено возможное неблагоприятное влияние препарата на этот показатель, но, возможно, это обусловлено исходным различием тяжести пациентов.
В систематическом обзоре исследований пациентов с болезнью Альцгеймера [13] получены достоверные различия в пользу пирацетама по шкале общего клинического впечатления.
В результате поиска с ограничением «мета-анализ» найдено 38 публикаций, из которых 1 релевантный мета-анализ [10], в который вошли 19 исследований пациентов с деменцией. Получены убедительные доказательства эффективности пирацетама у пожилых пациентов с когнитивным нарушением при деменции.
Поиск с ограничением «РКИ» определил более 200 публикаций. Отобраны 4 РКИ: 2 – пациенты с ИИ [10,39], 2 – с деменцией [11,12]. При применении пирацетама при ИИ доказано (уровень II) преимущество препарата в период ранней реабилитации [9] и безопасность применения его высоких доз при ИИ (PASS, 1999 г.) [39].
В РКИ при деменции [10-12] не обнаружено доказательств эффективности препарата.
Не найдено ни одного систематического обзора, мета-анализа или РКИ по изучению эффективности пирацетама при ЧМТ. Исследования по применению пирацетама при ЧМТ в основном проведены в России, характеризовались отсутствием рандомизации и статистической обработки, а также небольшой выборкой (62 пациента). В исследовании И.В. Литвиненко и соавт. [14] проводилось сравнение пирацетама и актинола мемантина, в результатах отмечены преимущества акатинола мемантина, но статистически значимые различия отсутствовали.
Цитиколин. С ограничением «систематический обзор» найдено одно релевантное исследование [20], объединяющее 14 РКИ по применению препарата при деменции. С ограничением «мета-анализ» – 3 работы [16-18] по применению цитиколина при ИИ. При ИИ по данным нейровизуализации при назначении препарата был существенно снижен объем пораженных тканей головного мозга, также отмечено некоторое влияние на восстановление утраченных функций и показатель ранней смерти. У пациентов с деменцией отмечено не очень убедительное положительное влияние на показатели внимания и памяти.
При поиске с ограничением «РКИ» найдено 60 публикаций, из них было выбрано 6 релевантных исследований: 2 – с участием пациентов с ИИ [19,37], 1 – при болезни Альцгеймера [21] и 1 – при ЧМТ [22]. Большая часть РКИ объединены в систематический обзор и мета-анализы, которые описаны выше. В 2012 г. опубликованы результаты исследования А. Davalos и соавт. [37], в которых не было получено различий между группами пациентов,получавших цитиколин и плацебо, по критерию «общее восстановление» и безопасности. Исследование было прекращено.
В РКИ с участием пациентов с болезнью Альцгеймера [21] продемонстрировано улучшение когнитивных функций у пациентов со средней и тяжелой степенью заболевания, улучшение по данным ЭЭГ и допплерографии. Следует отметить малую выборку в исследовании (30 пациентов), что существенно снижает уровень его доказательности.
Для ЧМТ найдено 1 плацебо-контролируемое РКИ [22] (1213 человек); в результате установить преимущества препарата не удалось, в связи с чем исследование было прекращено.
Церебролизин. В 1 систематический обзор были объединены исследования с участием пациентов с сосудистой деменцией [36]. Авторы предположили возможное положительное влияние препарата на когнитивные функции и общее состояние пациентов с сосудистой деменцией легкой и средней степени тяжести. Однако получение однозначных выводов ограничивается особенностями дизайна существующих на данный момент исследований: небольшая выборка пациентов, короткий период наблюдения и др.
В 1 мета-анализе, объединяющем 6 РКИ, анализировалось применение церебролизина при болезни Альцгеймера [30]: препарат оказывает положительное влияние по шкале общего клинического впечатления.
Найдено 73 РКИ, из них - 11 релевантных работ с уровнем доказательности II, из них 7 – с участием пациентов с ИИ. Наибольший интерес представляет исследование с участием 1070 пациентов с ИИ [28], в котором отмечено положительное влияние препарата как на краткосрочный, так и на долгосрочный прогноз, а также статистически значимое снижение показателя общей смертности на 90-й день среди пациентов, получавших церебролизин.
В одном релевантном РКИ пациентов с деменцией [34] установлено положительное влияние церебролизина на когнитивные функции. 2 релевантных РКИ - при болезни Альцгеймера: R. Cacabelos (2008) [31] отметил положительные эффекты по сравнению с донепизилом как по общим, так и по специализированным шкалам. Этим же автором в 2003 г. опубликована работа, где был изучен дозозависимый эффект препарата: наибольшая эффективность отмечена при применении 10 и 30 мг [32]. В РКИ при ЧМТ отмечены положительные изменения у пациентов, получавших церебролизин, по данным шкалы общего клинического впечатления, шкалы Глазго и краткого синдромного теста. Однако ввиду небольшой выборки (44 пациента) и отсутствия статистически значимых различий эффективность препарата при данной нозологии сомнительна.
Выводы
Исследования по изучению препарата кортексин характеризуются достаточно категоричными заключениями авторов об его эффективности, однако эти исследования очень низкого уровня доказательности (отсутствие рандомизации и ослепления в большинстве работ), они ставят под сомнение выводы авторов. Кортексин практически не изучен у пациентов с болезнью Альцгеймера.
По препарату пирацетам найдены работы с I уровнем доказательности (мета-анализ при деменции). Получены достоверные различия при оценке когнитивных функций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. По результатам кохрановских систематических обзоров исследований при болезни Альцгеймера отмечены достоверные различия в группах, получавших пирацетам, по данным шкалы, оценивающей общее клиническое впечатление. При изучении эффективности пирацетама при ИИ найдены кохрановский систематический обзор и исследования с уровнем доказательности II (рандомизация, участие достаточно большого числа пациентов). Тем не менее исследователи не сообщают об однозначной эффективности препарата, зачастую используются довольно мягкие формулировки типа предположения о положительном воздействии; как правило, рекомендуется дальнейшее изучение препарата. Практически всегда в работах указывались данные статистической обработки и достоверности полученных результатов, чего нельзя сказать об исследованиях кортексина.
Препарат цитиколин достаточно подробно изучен при ИИ: 3 мета-анализа (уровень доказательности I). Во всех работах представлены результаты (показатели смертности и инвалидизации, восстановление утраченных функций при ИИ и данные КТ и МРТ) как в абсолютных, так и в относительных величинах, указано наличие или отсутствие достоверных различий. В одном систематическом обзоре исследований цитиколина при деменции отмечено некоторое положительное влияние препарата на показатели памяти и внимания, а также на общее состояние пациентов, оцененное по шкале общего клинического впечатления, но однозначного заключения об эффективности авторы не формулируют. Исследование по оценке эффективности цитиколина при ЧМТ характеризуется уровнем доказательности II (рандомизация, ослепление и большая - более 1000 человек - выборка пациентов), но статистически достоверные различия, позволяющие утверждать факт эффективности цитиколина при ЧМТ не получены.
В 2 работах по препарату церебролизин с уровнем доказательности I (мета-анализ исследований при болезни Альцгеймера) показано достоверное положительное влияние препарата на параметры, оцениваемые с помощью шкалы общего клинического впечатления. В кохрановском систематическом обзоре (2013), проводился анализ исследований при деменции. Авторами высказано предположение о возможном положительном влиянии препарата на когнитивные функции пациентов и общее состояние пожилых пациентов. Изучение эффективности препарата у пациентов с ИИ проводилось в рамках рандомизированных исследований, часть из которых с достаточно небольшой выборкой пациентов. Не во всех исследованиях удалось доказать статистически значимые преимущества препарата, однако доказано положительное влияние на прогноз при применении препарата в первые 72 ч после инсульта. В группе пациентов, получавших церебро
|
|
|
