 |
Наследование митохондриальных болезней
|
|
|
|
Митохондриальные заболевания (цитоплазматическая наследственность)
Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.
Общие сведения
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.
Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.
В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:
а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;
б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;
|
|
|
в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;
г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.
Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.
Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.
Характеристика митохондриальных болезней. Клиника митохондриальных заболеваний.
Для митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями в митохондриальном геноме, характерны следующие общие закономерности.
1. Материнский тип передачи. В настоящее время показано, что все митохондрии человека имеют материнское происхождение и получены человеком с материнской яйцеклеткой. Митохондрии, находящиеся в сперматозоиде, используются им для энергетического обеспечения его проникновения в яйцеклетку. Таким образом, при наличии мутации в том или ином количестве митохондрий яйцеклетки мать может передать мутантные митохондрии свом детям обоего пола.
|
|
|
2. Феномен гетероплазмии. Клетки больного с митохондриальной патологией содержат мутантные и нормальные митохондрии, распределение которых происходит случайно при клеточном делении.
3. Зависимость тяжести клинических проявлении от характера мутационного повреждения митохондриального генома, содержания мутантной мтДНК в клетке, а также от энергетической потребности рамичных органов и тканей. По чувствительности к недостатку энергетического субстрата органы можно расположить (в порядке убывания) следующим образом: центральная нервная система, скелетные мышцы, сердечная мышца, почки, печень, эндокринная система. Необходимо отметить, что тяжесть митохондриальных заболеваний прогрессирует с возрастом, что объясняется увеличением числа спонтанно возникающих мутаций в митохондриальной ДНК в процессе старения организма.
4. Высокая частота спорадических случаев. Скорость мутирования митохондриальной ДНК в 6-17 раз выше, чем ядерной ДН К, что обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний и определяет значительную роль мутаций митохондриальиого генома в возникновении хронических прогрессирующих и дегенеративных заболеваниях человека. Показано, что одной из причин возникновения биоэнергетической недостаточности и слабости сердечной мышцы у людей с 24-летнего возраста являются мутации: прежде всего, делеции в митохондриальном геноме.
Митохондриальные заболевания характеризуются значительным разнообразием клинических проявлений. Описаны различные сочетания следующих клинических признаков:
1) повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых тел;
2) задержка физического развития, нанизм;
3) дисфункция щитовидной железы;
4) симптомы поражения различных отделов нервной системы (судороги, атаксия, полинейропатия, атетоз, изменение мышечного тонуса и др.);
5) миопатии и кардиомиопатии;
6) тубулопатии, витамин-D-резистентный рахит;
7) диарея, целиакие-подобный синдром;
|
|
|
8) печеночная недостаточность;
9) атрофия зрительных нервов;
10) панцитопения, макроцитарная анемия.
Вариации клинических проявлений митохондриальной патологии могут быть обусловлены как описанным выше эффектом гетероплазмии, так и различной чувствительностью органов к недостатку кислорода. Так, в клетках печени клинические проявления могут отсутствовать даже при 80%-ном содержании мутантных митохондрий, в то время как нормальное функционирование клеток мозга при таких условиях было бы невозможно.
Наследование митохондриальных болезней
Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все они наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками, а затем происходит удвоение ДНК. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).
Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.
|
|
|
