Характеристика возбудителя

Ядро вируса содержит двунитчатую ДНК (объемом 172 kb), кодирующую около 100 различных веществ. Вирусный геном покрыт капсидом, состоящим из 162 капсомеров. Капсид имеет форму икосаэдра (как и у других герпес-вирусов) и покрыт липидным бислоем, материал для которого вирус заимствует у клетки хозяина. Синтез вирусной ДНК и сборка вирусного капсида происходят в ядре клетки. Наружная мембрана вирусной частицы формируется из белков и липидов клетки хозяина и вирусных гликопротеинов, которые являются рецепторами вируса и к которым при развитии иммунного ответа вырабатываются нейтрализующие антитела. Наиболее известным из них является гликопротеин gp350, определяющий тропность вируса [54, 73, 82, 92].

В зависимости от типа жизненного цикла ДНК вируса может быть представлена в двух формах: линейной и в виде эписомы. Обе эти формы реплицируются в ядре клетки хозяина. При продуктивной (литической) инфекции, когда идет активная репликация ВЭБ с разрушением инфицированной клетки (если вирус ее покидает [92]), ДНК вируса имеет линейную структуру. При цитолитическом цикле развития вирус индуцирует экспрессию как собственных ранних антигенов, так и генов клетки хозяина, продукты которых участвуют в репликации вируса [82]. Такой тип репликации ВЭБ имеет место при острой ВЭБ-инфекции (ВЭБИ) и активации хронической ВЭБИ.

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК замкнута в кольцо: на концах линейной вирусной ДНК имеются «терминальные повторы», состоящие из 10—20 копий, которые способны соединяться под действием соответствующих сигналов [82]. Такой тип генома характерен для ВЭБ-инфицированных (ВЭБ(+)) В-лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В-лимфоцитов в них практически не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем реплицируется в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки [82]. Поэтому гибель ВЭБ(+) В-лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь цитотоксических лимфоцитов. Крайне редко, но возможна интеграция вирусного генома в геном клетки хозяина, что значительно повышает вероятность мутаций и, как следствие, малигнизации [54, 73, 82].

При цитолитической репликации маркерами ВЭБ-инфекции являются [82]:

1) вирусная ДНК-полимераза (при латентной инфекции вирус для репликации использует ДНК-полимеразу клетки хозяина);

2) фактор процессинга;

3) хеликаза;

4) примаза;

5) рибонуклеотид редуктаза;

6) тимидин-киназа. Наличие этого фермента объясняет возможность эффективного подавления цитолитического — но не латентного! — типа репликации вируса такими противовирусными препаратами, как ацикловир, валацикловир и т.д.;

7) вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen — VCA), включающий комплекс белков р150, р18 и р23, из которых два последних являются иммунодоминантными;

8) ранний антиген (Epstein—Barr early antigen — EBEA), включающий белки р54 и р138;

9) шесть ядерных антигенов (Epstein—Barr nuclear antigen — EВNA): EВNA-1, -2, -3А, -3В, -3С и LP (leader protein);

10) три латентных мембранных протеина (latent membrane protein — LMP): LMP-1, -2А и -2В;

11) другие (в том числе пока мало охарактеризованные суперантигены ВЭБ [17, 19]).

Существуют различные варианты латентной формы ВЭБИ, которые ассоциируются с различными клиническими проявлениями. У большинства иммунокомпетентных людей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус никак себя не проявляет. Это состояние расценивается как выздоровление, хотя у здоровых доноров небольшое количество клеток (примерно от 1 до 50 на 1 млн), в основном В-лимфоциты, несут в себе вирусную эписому [56]. Но это, если можно так сказать, «фенотипически нулевые клетки», т.е. клетки с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов [73].

Однако у некоторых людей вирус может находиться вроде бы в латентном состоянии, но при этом некоторые его антигены экспрессируются (так называемая активная латенция). Обычно у таких пациентов спустя годы и даже десятилетия могут развиться ВЭБ-ассоциированные пролиферативные заболевания. Для таких ситуаций было предложено выделять различные варианты активной латенции [54, 73, 82].

· I тип — наиболее «сдержанная» (малоактивная) латенция. При этом экспрессируются EВNA-1, пара неполиаденилированных РНК (Epstein-Barr-encoded RNA — EBER) — EBER-1 и EBER-2. Кроме того, иногда синтезируется и LMP-2А. Этот вариант латенции ассоциирован с лимфомой Беркитта.

· II тип латенции встречается при эпителиальных опухолях (назофарингеальная карцинома и др.) и при болезни Ходжкина. В этом случае экспрессируются EВNA-1, LMP-1, LMP-2А и LMP-2В, EBER-1 и EBER-2.

· III тип — наиболее активная латенция, при которой выявляются EВNA-1 и EВNA-2, LMP-1, LMP-2А и LMP-2В, EBER-1 и EBER-2. Регистрируется при различных лимфомах и других опухолях, развивающихся на фоне иммунодефицита при посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни, у больных со СПИД и др. [56].

 

 

Эпштейн-Барр вирус (ВЭБ) – это ДНК-содержащий вирус из Семейства Herpesviridae (гамма-герпесвирусы), является герпесвирусом 4 типа. Впервые выявлен из клеток лимфомы Беркетта около 35-40 лет назад.
Вирус имеет сферическую форму с диаметром до 180 нм. Структура состоит их 4х компонентов: сердцевины, капсида, внутренней и внешней оболочки. Сердцевина включает ДНК, состоящую из 2х нитей, включающих до 80 генов. Вирусная частица на поверхности содержит также десятки гликопротеинов, необходимых для образования вируснейтрализующих антител. Вирусная частица содержит специфические антигены (белки, необходимые для диагностики):
- капсидный антиген (VCA);
- ранний антиген (ЕА);
- ядерный или нуклеарный антиген (NA или EBNA);
- мембранный антиген (MA).
Значимость, сроки их появления при различных формах ЭБВИ не одинакова и имеет свое специфическое значение.

 

 

Течение заболевания. В течении инфекционного мононуклеоза выделяют следующие четыре периода: (1) инкубационный период, (2) начальный период, (3) период разгара, (4) период реконвалесценции.

(1) Инкубационный период. Продолжительность периода составляет в среднем 33-49 дней.

(2) Начальный период. Возможно острое (с повышения температуры тела до 38-39°С, головной боли, тошноты, ломоты в теле) или постепенное (недомогание, слабость, заложенность носа, отечность век, пастозность верхней половины лица, субфебрильная температура) начало болезни. В единичных случаях болезнь начинается с одновременного появления всех трех основных симптомов инфекционного мононуклеоза: лихорадки, острого тонзиллита, лимфаденопатии. Продолжительность начального периода составляет 4-5 дней.

(3) Период разгара. Наступает к концу 1-й недели. Самочувствие больного ухудшается. Проявления: высокая температура, ангина, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия. Одним из основных симптомов периода разгара является ангина, с развитием которой появляется боль в горле. Ангина чаще бывает катаральной, но иногда на миндалинах появляются различные по величине и характеру наложения, рыхлые, легко снимающиеся. Длится ангина 2 недели и дольше. Периферические лимфатические узлы (в первую очередь шейная группа) в периоде разгара достигают максимальных размеров (от горошины до грецкого ореха или куриного яйца). С 10-го дня болезни уже не отмечается болезненности и дальнейшего увеличения лимфатических узлов. На 7-10-й день болезни у 4% больных могут наблюдаться пятнисто-папулезные высыпания на коже, без определенной локализации, быстро исчезающие не оставляя пигментаци. В начале 2-й недели инфекционного мононуклеоза в 50-80% случаев наблюдается спленомегалия, на 3-й неделе размеры органа нормализуются. Гепатомегалия наблюдается несколько позже, на 9-11-й день, у части больных размеры печени увеличиваются значительно. Увеличение печени сохраняется дольше увеличения селезенки. При доброкачественном течении инфекционного мононуклеоза к 10-12-му дню болезни исчезают заложенность носа, отечность век, лица. Продолжительность периода разгара 2-3 недели.

(4) Период реконвалесценции. Длительность периода в среднем составляет 3-4 недели.

 

Патогенез. Различают первичную Эпштейна-Барр вирусную инфекцию и реактивацию инфекции. В большинстве случаев первичная инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией или проявляется легкими катаральными симптомами. У 10-20% первичная инфекция протекает в виде манифестного инфекционного мононуклеоза, в дальнейшем в 15-25% случаев отмечается хроническое или рецидивирующее течение инфекции. Персистенция инфекции приводит к возникновению иммунной недостаточности, являющейся тем патогенетическим фоном, который формирует контингент «часто болеющих детей».

После попадания вируса в эпителий слизистой оболочки ротоглотоки и верхних дыхательных путей происходит заражение лимфоцитов. Существуют определенные различия в инфицировании эпителиоцитов и лимфоцитов. В эпителиоцитах вирус проходит полную репликацию с образованием большого количества вирионов, лизосом эпителиоцитов с последующим заражением соседних клеток. При инфицировании В-лимфоцитов лишь в небольшом проценте клеток вирус реплицируется, а в остальных – находится в латентном состоянии. Наиболее изученным является механизм взаимодействия ВЭБ с В-лимфоцитами. В составе суперкапсида вируса имеются гликопротеиновые комплексы – gp350, 85, 25 и 42. При взаимодействии с В-лимфоцитами ведущую роль играет комплекс gp350, который по структуре имеет сходство с компонентом комплекса С3dg и взаимодействует с молекулой CD21 на поверхности В-лимфоцита, являющегося для него рецептором. Путем такого взаимодействия достигается адгезия вируса к клетке и начало эндоцитоза. Для пенетрации вируса в клеточную мембрану необходимо взаимодействие остальных гликопротеиновых комплексов с β-цепью молекулы HLA 2 класса, тогда как для взаимодействия вируса с эпителиоцитами необходимо присутствие gp85, 25, для которых на них существует специальный рецептор (Molesworth S.J. et al., 2000).

На ранних этапах инфицирования возможно инфицирование Т- и NК-клеток с развитием хронической ВЭБ-инфекции с персистированием вируса в лимфоцитах. Способность ВЭБ к персистенции, несмотря на высокую иммунногенность, указывает на то, что вирус выработал механизм ускользания от иммунного ответа. Экспрессируемый ВЭБ белок BCRF-1, по аминокислотной последовательности совпадающий с цитокином IL-10 и вызывающий его мимикрию, способствует тем самым подавлению синтеза ИНФ-γ периферическими мононуклеарами. Другой экспрессируемый им белок BARF-1 функционирует как растворимый рецептор к IL-1 и, связывая его, блокирует активность ИФН γ. Это обеспечивает ускользание вируса от иммунного надзора при острой инфекции и при ее реактивации (Cohen J.I., 1999). Таким образом, ВЭБ-инфекция считается заболеванием иммунной системы с нарушением интерферонообразования, а иммунодепрессивное действие вируса приводит к активации вторичной флоры, вовлекая в процессе различные органы.

Для инфекционного мононуклеоза типична аутосенсибилизация лимфоцитов к экстрактам ткани вилочковой железы, селезенки, к препаратам нативной и денатурированной ДНК. Вирус персистирует не только в B-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области, но и способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов. Предохраняя инфицированные им B-лимфоциты от апоптоза, вирус усиливает пролиферацию этих клеток, новое поколение B-клеток содержит генокопии вируса Эпштейна-Барр в латентной форме, в результате чего вирус может длительно персистировать в организме, вызывая иммунодефицитное состояние.

Ассоциированный с ВЭБ инфекционный мононуклеоз может вызвать осложнения с вовлечением различных органов и систем, но в основном данный вирус поражает эпителий желудочно-кишечного тракта с мощно развитой лимфоидной системой слизистой оболочки. Исследованиями Г.В. Волынец (2007) показана патологическая роль ВЭБ-инфекции в патогенезе аутоиммунного хронического гастрита.

Эффективный иммунный ответ на внедрение вируса Эпштейна-Барр включает гуморальные и клеточные механизмы. При первичной инфекции формируются нейтрализующие антитела, антитела класса IgM и IgG к капсидному антигену, позднее - к ранним, мембранным и ядерным антигенам вируса (В.В. Иванова с соавт., 2004г.). Инфицированные вирусом клетки миндалин усиленно синтезируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолей-α, интерлейкины 1, 6, 8. В острую фазу болезни в крови больных увеличивается уровень интерлейкина 1, 2, интерферона-γ. Длительная персистенция вируса обуславливает иммунодефицитное состояние организма.

Условием формирования рецидивирующего течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей является неадекватный цитокиновый ответ в острую фазу инфекционного мононуклеоза, характеризующийся недостаточной активацией синтеза провоспалительных цитокинов (ТNF-α,IL-8, интерферона-γ) при усиленной секреции противовоспалительного цитокина (IL-4).

 

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: