Индукторы эндогенного интерферона

Они представляют собой группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызывать образование интерферонов в организме больного и таким образом приводить к антивирусному и иммуномодулирующему действию. Появление этого класса соединений было вызвано тем, что у части больных (особенно детей и пожилых людей) продукция интерферона происходит недостаточно активно. В связи с этим перспективным направлением в терапии таких больных является использование препаратов, которые стимулируют продукцию собственных эндогенных интерферонов, и целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относятся индукторы эндогенного ИФН, их антивирусная активность совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН.

Применение индукторов ИФН не требует многократного введения, они не обладают антигенностью, у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные препаратам ИФН, и, наконец, некоторые индукторы ИФН обладают уникальной способностью «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонами. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др.

Детально проведено всестороннее исследование безвредности и эффективности российского препарата циклоферон², представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений (N-метилглукаминовая соль акридонуксусной кислоты).

Циклоферон как препарат этиотропного действия наиболее целесообразно применять в детских коллективах для экстренной профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Циклоферон обладает бифункциональным эффектом — он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы циклоферона. Циклоферон хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и других ОРВИ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и циклоферона. Показана его эпидемическая эффективность. Препарат разрешен в педиатрической практике (таблетированная форма — с 4 лет; раствор для инъекций — с 1 года). Препарат циклоферон включен в федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (Приказ Минздравсоцразвития России № 460 от 07.06.2006). Из противовирусных препаратов в приказ включены: интерфероны рекомбинантные (2а, 2b); интерферон-гамма (ингарон); ремантадин; озельтамивир.

Циклоферон как препарат этиотропного действия целесообразно применять в детских подростковых организованных коллективах для экстренной профилактики во время начавшегося подъема заболеваемости ОРВИ и гриппом. Из 320 человек, получавших циклоферон в качестве средства экстренной профилактики ОРВИ и гриппа, заболело лишь 43 человека (15,5%).

Циклоферон дает бифункциональный эффект — он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРЗ (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем оказывает выраженное иммунокорригирующее действие, устраняя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций.

Циклоферон в таблетках используется в качестве иммунотропного препарата в комплексном лечении больных бронхиальной астмой с целью снижения уровня IgE и уменьшения рецидивов и повторных эпизодов обструкции. Показано снижение частоты ОРВИ у 71% больных с бронхиальной астмой, а у 57% пациентов снизилось число обострений. В целом за год число обострений бронхиальной астмы снизилось с 7,1 до 5,2 случаев, а частота ОРЗ с 7,4 до 3,8 раз.

В многоцентровых пострегистрационных исследованиях эффективности циклоферона (таблетированной формы) при ОРЗ и гриппе (выборка составила более 22 000 человек) установлен индекс эффективности препарата, равный 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), при показателе защиты 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1%). Установлено снижение респираторной заболеваемости более чем в 2,9 раза.

Таблица 3. Сводные результаты по профилактической эффективности циклоферона в эпидемические сезоны 2002/2003 и 2003/2004 г.

Результаты много центрового российского исследования

22 510 человек

Индекс эффективности 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4); показатель защиты — 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1). Снижение заболеваемости в 2,9 раза (колебания от 2,4 до 3,4) у получавших циклоферон

Схема введения препарата с целью экстренной профилактики ОРЗ.

Детям до 7 лет: по 300 мг (2 таблетки) на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее с интервалом в 72 ч еще 5-7 приемов. Детям старше 7лет по 600 мг на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее через 72 ч по 300 мг еще 5-7 приемов.

Профилактическая эффективность циклоферона подтверждена при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей снижением числа обострений на 1 ребенка, средней продолжительности одного обострения. Среди детей, получавших циклоферон, 55% ни разу не болели в течение года, тогда как в группе детей, не получавших циклоферон, 90% детей продолжали болеть. Средняя продолжительность одного обострения за год в группе детей, получавших циклоферон, составляет 5 дней, а в группе детей, не получавших циклоферон, — 11 дней.

По мнению М. В. Ковровой (2005), выбор иммунотропных препаратов — серьезный и ответственный шаг, который должен основываться на убедительных данных об эффективности и безопасности данного вида терапии при конкретных патологических состояниях. Под ее наблюдением находилось 113 детей в возрасте от 1,5 мес до 14 лет (68 мальчиков и 42 девочки) в отделении реабилитации Детской больницы № 3 г. Магнитогорска, которым назначали циклоферон. Этиология респираторных заболеваний представляет клинический интерес, так как каждый возбудитель оказывает свое повреждающее воздействие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. У детей от 1 до 7 лет преобладали энтеровирусная, аденовирусная, хламидийная и бактериальная инфекции, что связано с повышенным уровнем IgM<0,2 г/л, при нормальном уровне IgG (материнских антител с высокой авидностью). Побочных реакций не зарегистрировано. Сравнительный анализ заболеваемости по обращаемости за медицинской помощью и при активном выявлении заболевших, а также заболеваемости, подтвержденной результатами лабораторных исследований, показал ее снижение (в 3,1 раза) среди детей, получивших циклоферон, по сравнению с детьми группы сравнения, не получавших индуктор интерферона.

Лечебная и профилактическая эффективность циклоферона в отношении респираторных инфекций зависит от соблюдения рекомендуемых схем приема препарата, а также от способа его введения. Она выше при парентеральном и аэрозольном и местном введении, можно комбинировать указанные способы введения препарата.

И. Л. Высочина (Днепропетровск, 2005) оценивала клинико-иммунологическую эффективность циклоферона у детей с ОРВИ в интеркуррентном периоде на этапе иммунореабилитации. Под ее наблюдением находилось 92 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет. Основную группу составили 54 ребенка, часто болеющих ОРВИ, в группу контроля вошли 38 эпизодически болеющих детей. Все часто болеющие дети переносили более 6 эпизодов ОРВИ длительностью более 14 дней. В 38,5% случаев часто болеющие дети школьного возраста переносили 2-3 эпизода острого бронхита.

В группу дошкольного возраста (от 3 до 6 лет) включено 28 детей (51,9%), часто болеющих повторными ОРВИ, и 20 человек (52,6%), эпизодически болеющих ОРВИ. В группу школьного возраста (от 7 до 14 лет) вошло соответственно 26 (48,1%) и 18 (47,4%) детей.

В интеркуррентном периоде у всех детей, часто болеющих повторными ОРВИ, сохранялся синдром периферической лимфаденопатии, у 57,1% астенический синдром, а у 35,7% были проявления синдрома хронической интоксикации. Абсолютное и относительное содержание CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,05) было ниже. У часто болеющих детей дошкольного возраста концентрация СБ22+-лимфоцитов, содержание сывороточного Ig А, субклассов IgG3, IgG4 в сыворотке крови было низким, по сравнению с группой эпизодически болеющих детей (р<0,01).

Установлены достоверные корреляционные связи (р<0,05) между иммунологическими и некоторыми клинико-анамнестическими показателями у часто болеющих повторными ОРВИ детей дошкольного возраста. Так, уровень лейкоцитов в периферической крови коррелировал с абсолютным и относительным количеством лимфоцитов (r = 0,8830; r = 0,8998), относительное количество CD3+ (r = 0,6072) с абсолютным количеством CD4+ (r = 0,5844) и CD8+ (r = 0,4877), абсолютное и относительное количество CD22+ (r = 0,4187, r = 0,6950) с содержанием в сыворотке крови IgA (r = 0,4979) и IgG (r = 0,5192) с IL-1b (r = 0,4690).

Уровень CD3+ в сыворотке крови коррелировал (р<0,01) с концентрацией IgA (r = 0,3905), IgG (r = 0,5335), относительным и абсолютным содержанием CD22+ (r=0,6731, r = 0,8531). Абсолютное количество CD22+-лимфоцитов имело прямую корреляционную связь с кратностью и длительностью эпизодов острых респираторных заболеваний на 3-м и 4-м году жизни (r = 0,4701), а концентрация IgG2 находилась в обратной зависимости от длительности ОРЗ на 1-м году жизни (r=-0,4678).

Особенности иммунного ответа и установленные корреляционные взаимоотношения подтверждают существование значимых взаимосвязей между всеми звеньями иммунитета, а характер изменений свидетельствует об определенном напряжении и функциональной нестабильности иммунной системы часто болеющих повторными ОРВИ детей в возрасте от 3 до 6 лет в интеркуррентном периоде.

В клеточном звене иммунной системы у часто болеющих повторными ОРВИ детей от 7 до 14 лет в интеркуррентном периоде так же, как и у детей дошкольного возраста, отмечено достоверное снижение содержания CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,01) по сравнению с этими показателями у эпизодически болеющих детей. Особенно значимым было снижение содержания Т-супресоров на фоне угнетения общего пула Т-лимфоцитов. Отмечалось также значимое достоверное снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6 (р <0,05).

В гуморальном звене иммунитета у часто болеющих повторными ОРВИ детей школьного возраста концентрация IgA была достоверно высокой, а концентрации IgG2, G3, G4 были достоверно низкими (р<0,01).

Корреляционный анализ показал связь (р<0,05) показателей иммунитета с некоторыми клиническими данными у часто болеющих детей школьного возраста. Так, заболеваемость ОРВИ (на 10-м году жизни) коррелировала с содержанием CD4+ (r = 0,5447), с концентрацией сывороточного IgA (r = 0,5576), с содержанием в сыворотке крови ИЛ-1b и ИЛ-6 (r = 0,5982 и r = 0,6158 соответственно). Кратность и длительность эпизодов ОРЗ на 12-м году жизни коррелировала с содержанием IgG3 (r = 0,5698) и IgG2 (r = 0,6434)

Содержание ИЛ-1b и ИЛ-6 в сыворотке крови имело связь с факторами отягощенности раннего детства, а именно с симптоматикой экссудативно-катарального и/или лимфатического диатеза (r = 0,5592) и гипотрофии (r = 0,5240). Осложненное течение ОРЗ у часто болеющих детей школьного возраста имело обратную связь с иммунорегуляторным показателем (r = -0,4959) и относительным содержанием CD3+ (r = -0,5580).

Кратность и длительность пневмоний у детей школьного возраста коррелировала (р<0,05) с относительным и абсолютным содержанием CD8+ (r = 0,5650, r = 0,6908) и высокой кратностью эпизодов острых бронхитов (r = 0,5572). Течение острых бронхитов у этих детей имело обратную корреляционную связь (р<0,05) с относительным и абсолютным количеством CD4+ (r = -0,4268, r = -0,4871), относительным содержанием CD22+ (r = -0,4886) и содержанием ИЛ-6 (r =-0,4444).

Снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6 в сыворотке крови часто болеющих детей школьного возраста в интеркуррентном периоде связано с более выраженным влиянием частых и осложненных эпизодов ОРЗ.

Изменения иммунного статуса в интеркуррентном периоде у часто болеющих детей (повторными ОРВИ) позволили определить этот период как функционально несостоятельный, что обусловливало необходимость проведения специфической иммунной терапии.

Терапия циклофероном приводила к уменьшению частоты эпизодов ОРЗ в 2,5 раза и уменьшению длительности одного респираторного эпизода на 2,3 дня в среднем. Это происходило на фоне значимого уменьшения проявлений синдрома периферической лимфаденопатии, астенического синдрома и синдрома хронической интоксикации, кратность острых бронхитов уменьшалась в 1,4 раза, а длительность одного эпизода острого бронхита сокращалась в среднем на 3,3 дня. На протяжении года у 80% часто болеющих повторными ОРВИ детей при проведении контрольных посевов со слизистых оболочек зева и носа высевалась нормальная микрофлора.

Иммунологическая эффективность терапии циклофероном обеспечила повышение содержания CD3+ и увеличение (в 2,7 раза) уровня СD8+-лимфоцитов (р<0,05), способствуя снижению концентрации ИЛ-1b в сыворотке крови (р<0,05). В гуморальном звене иммунитета после терапии циклофероном повышался (в 2 раза) уровень В-лимфоцитов (р<0,05). Уровень сывороточного IgA повышался в 3 раза (р<0,01), а концентрация IgG увеличилась в 1,6 раза (р<0,05) в результате увеличения IgG2, что сопровождалось снижением содержания IgG4 (p<0,05). После лечения циклофероном нормализовалось относительное и абсолютное содержание CD3+, CD4+, CD8+ (р<0,03) на фоне повышения уровня провоспалительного ИЛ-1(3 в сыворотке крови (р<0,05). Содержание CD22+, концентрация сывороточных IgM и IgG после терапии циклофероном достоверно увеличивались (р<0,05), а содержание IgA на фоне терапии достоверно уменьшалось (р<0,05). Общее количество IgG увеличивалось в результате увеличения субкласса IgG2 (p<0,05), концентрация других субклассов после терапии не изменялась.

Включение циклоферона в схему иммунореабилитации часто болеющих повторными ОРВИ детей способствовало восстановлению показателей иммунитета в результате модулирующего влияния как на клеточное, так и на гуморальное звено.

Таблица 4. Уровень заболеваемости в зависимости от применения средств неспецифической профилактики

Препараты	Заболеваемость (‰)	ОРЗ, грипп	Острая пневмония	Бронхит
Циклоферон	48,0	26,0	16,0
Олиговит + глутаминовая кислота	291,0	72,0	52,0
Без применения медикаментозных средств	988,0	167,0	51,0

В 2003-2005 г. в период неустойчивой эпидемической ситуации по ОРЗ и гриппу подтверждена эффективность циклоферона на популяционном уровне. Возраст наблюдаемых 16-18 лет, подростки. Выборка включала 3000 человек. Наблюдение в течение 6 месяцев. Рассчитан уровень заболеваемости в промиле (‰), в зависимости от выбора средств неспецифической терапии, при проведении медикаментозной профилактики ОРВИ и гриппа.

Среди заболевших ОРВИ подростков, получавших препарат (1-я группа), уровень заболеваемости оказался низким и составил 30‰, тогда как у получавших поливитаминный комплекс он был в 4,6 раза выше (138,3‰), а в группе лиц, которым не проводилась медикаментозная профилактика (группа контроля), заболеваемость составила 402,0‰.

Частота осложнений среди заболевших у лиц, получавших плацебо, составила 11,7%, у подростков, получавших поливитаминный комплекс, — 6,3% и 9,8% — среди подростков, не получавших медикаментозной профилактики (контроль).

Таблица 5. Влияние лекарственных средств на заболеваемость ОРЗ

Степень тяжести	Препарат	Циклоферон	Плацебо	Олиговит + глутаминовая кислота	Без препаратов
Легкая (абс/%)	12/85,7	25/73,5	209/71,8	687/69,5
Среднетяжелая (абс/%)	2/14,3	9/26,5	64/21,9	229/23,2
Тяжелая (абс/%)	0/0	0/0	18/6,3	72/7,3
Осложнения (абс/%)	Не было	4/11,7	18/6,3	97/9,8

Показано снижение заболеваемости ОРЗ, острой пневмонией, острым бронхитом соответственно в 2,4, 3, 3,4 раза у подростков, получавших циклоферон, тогда как заболеваемость у получавших комплекс поливитаминных препаратов снизилась лишь соответственно только в 1,1, 1,7 и 0,9 раза.

При лечении неосложненных форм ОРВИ и гриппа циклоферон обеспечивает укорочение сроков интоксикации, длительности лихорадочного периода на 2-4 дня.

При развитии бронхолегочных осложнений циклоферон в комбинации с ликопидом сокращает длительность интоксикации, снижает продолжительность катарального синдрома от 6 до 11 дней. Циклоферон нормализует CD4+ Т-хелперы по сравнению с исходным уровнем (46,5 ± 4,7 против 35,4 ± 4,4%), в то время как содержание CD8+ Т-клеток и CD 16+ в крови уменьшается (9,5 ±2,2 против 18,4 ±4,1% и 8,5 ±0,3, против 14,4 ±2,35% соответственно; р<0,05). В связи с этим можно считать, что мишенью модулирующего влияния циклоферона при ОРВИ являются гуморальные механизмы иммунной защиты, дефицит которых определяется у детей, серопозитивных к ГВ. Курс циклоферона в терапии бронхитов, осложнивших течение гриппа, способствовал нормализации ответа Т-лимфоцитов на ФГА (78,5 ±3,5 против 86 ±1,3% исходно; р<0,05) и предотвращал (как и ВФ) угнетение продукции IgA и IgG, свойственное больным с ГВИ, получившим только базисную терапию.

Подобные изменения иммуногенеза ускоряют элиминацию вируса гриппа, что клинически проявляется укорочением катарального синдрома.

Применение циклоферона при пневмониях, осложнивших грипп, приводит к мобилизации в кровь CD8+ Т-клеток и ЕК (15,4 ± 1,3% против 11,2 + 1,2%; р<0,05 и 17±1,65% против 12±0,8% исходно; р<0,05) с отличием от группы сравнения, в которой наблюдали «уход» из циркуляции цитотоксических лимфоцитов — CD8 ЦТЛ (10 ±1,1 против 18,3±2,5; р<0,05) и отчасти ЕК (11 ±3,9 против 16,7± 1,3) в динамике болезни. Мобилизация ЦТЛ сопровождалась усилением ответа Т-лимфоцитов на ФГА и стимуляцией синтеза IgM и IgG.

Экономическая оценка эффективности фармакотерапии позволяет формировать взаимосвязанные клинические и экономические требования к эффективности, безопасности, совместимости и взаимозаменяемости лекарственных средств, а также разрабатывать алгоритмы и программы их применения в практике.

Важной характеристикой лекарственного средства является низкий фармакокинетический потенциал, т. е. свойство, позволяющее сочетать его с другими препаратами, вводить его в схемы полихимиотерапии. Нами использован один из пяти основных видов фармакоэкономической оценки лекарственных средств — анализ «затраты — эффективность», представляющий собой тип экономического анализа, при котором производят сравнительную оценку затрат при двух и более вмешательств, результат которых измеряется в одних и тех же единицах.

Таблица 6. Стоимость профилактического курса и эпидемиологическая эффективность применения индукторов интерферона

Препарат	Стоимость профилактического курса	CEA-cost effectiveness analysis	Эффективность применения по уровню снижения заболеваемости
Арбидол	321=00	2006 = 25	Снижение заболеваемости в 1,7 раза по сравнению с группой контроля Индекс эффективности 1,45, при показателе защиты 31,2%
Амиксин	591=00	2037 = 90	Снижение заболеваемости в 2,7 раза, показатель защиты 53,0%
Циклоферон	132 = 00	455=17	Снижение заболеваемости в 2,9 раза, показатель защиты 58,3
Анаферон	347 = 00	1735 = 00	Снижение заболеваемости в 2 раза при показателе защиты 50,0%

Приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу времени. Профилактическая эффективность препаратов, за исключением арбидола, одинакова, индекс эффективности колеблется от 2,0 до 2,9, а эффективность арбидола 1,6. Стоимость профилактического курса с использованием циклоферона укладывается в 455 рублей, что в 4,4 раза меньше стоимости применения арбидола, амиксина и в 3,8 раза меньше стоимости применения анаферона.

Таким образом, применение циклоферона наиболее экономически оправдано и выгодно с позиций фармакотерапевтической эффективности.

В последние годы стали говорить о «многоцелевой монотерапии» (Лазебник Л. Б.), когда с помощью одного препарата удается добиться нескольких клинических эффектов. Использование циклоферона с этой целью будет обоснованно, поскольку он является полифункциональным препаратом, а исследования В. О. Полонского (2003) показали, что и здоровые добровольцы и больные ОРЗ и гриппом чувствительны к циклоферону в 73% случаев.

В арсенал противовирусных средств лекарственных средств входит и арбидол (который действует на грипп А и В), особенно в межэпидемический период. Арбидол имеет также ИФН-индуцирующее и иммуностимулирующее свойство.

Амиксин, также входит в группу индукторов интерферона, назначается взрослым по 0,125 г 1 раз в сутки per os после еды в течение первых двух дней, потом по 0,125 г через 48 час в течение недели (но не более 6 табл. на курс); детям старше 7 лет — в первые 2 дня по 0,06 г, потом по 0,06 г через 48 час (всего 3-4 табл.).

Следует помнить, что основным недостаткам амиксина является относительно высокая токсичность, образование устойчивых молекулярных комплексов с ДНК, что представляет определенную опасность³.
³ Рациональная антимикробная фармакотерапия. М., 2003. С. 200.

Индукторы интерферона можно сочетать с противовирусными препаратами, антибиотиками и другими традиционными препаратами для лечения вирусных и бактериальных инфекций. Противопоказаниями для их использования являются беременность и декомпенсированный цирроз печени.

Иммуноглобулины для лечения гриппа (и ОРВИ) используются с целью связывания вирусов и их токсинов (специфический эффект), поскольку они представляют собой препараты, в которых содержатся специфические антитела, которые связывают продукты клеточного распада, приводя к их инактивации и элиминации (неспецифический антитоксический эффект). Кроме того, иммуноглобулины улучшают опсонизирующие свойства крови, повышают ее фагоцитарную активность. Их используют при лечении тяжелых форм вирусных, вирус -но-бактериальных инфекций, которые развиваются на фоне дефицита иммунитета, выполняют заместительную функцию.

Противогриппозный донорский гамма-глобулин (иммуноглобулин) вводится в/мышечно при тяжелых формах гриппа взрослым по 3-6 мл, детям — от 0,15-0,2 мл/кг г. т. до 1 мл (1 доза) один раз. При сохранении выраженных симптомов интоксикации указанные дозы вводятся повторно через 8 часов.

Иммуноглобулин человека нормальный поливалентный используют при отсутствии противогриппозного иммуноглобулина в аналогичных дозах. Он также имеет антитела, хотя и в меньших количествах, против вируса гриппа и других возбудителей ОРЗ.

Иммуноглобулины назначают в ранние сроки заболевания, поскольку специфическое действие этих препаратов отмечается лишь при введении их в первые три дня болезни короткими курсами. Их не вводят лицам, которые имеют в анамнезе аллергические реакции на препараты крови и на куриный белок.

⇐ Предыдущая123Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: