Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

Стадии опухолевого процесса




Первая стадия трансформации (индукции) – процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Вторая стадия опухолевого процесса – стадия активации (промоции), суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия – это третья стадия опухолевого роста.

Наконец, четвертая стадия – исход опухолевого процесса.

Этиология опухолей (на примере рака молочной железы)

Предшественницей раковой клетки в организме всегда является нормальная клетка какой-либо ткани. Факторы (агенты), способные вызвать превращение (трансформацию) нормальной клетки в опухолевую, называются канцерогенами. Канцерогены – это этиологические факторы опухолевого процесса. В зависимости от природы канцерогены подразделяются на физические, химические и биологические.

К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, γ-лучи, элементарные частицы – протоны, нейтроны, α-, β-частицы), а также ультрафиолетовое излучение.

Чаще всего под влиянием радиации возникают лейкозы, опухоли легких, кожи и костей, а также эндокриннозависимые опухоли (молочной железы, репродуктивной системы, щитовидной железы). Введение в организм радиоактивных изотопов может вызвать развитие опухолей в различных органах, в первую очередь в тех, где накапливаются радиоактивные вещества.

Имеются наблюдения, свидетельствующие о возможности развития опухолей в местах хронического термического повреждения и длительной механической травматизации тканей под влиянием инородных тел.

Химические канцерогены представляют собой обширную группу различных по структуре соединений органической и неорганической природы. Они широко распространены в окружающей среде. Полагают, что 80 – 90 % всех злокачественных опухолей человека могут быть обусловлены химическими веществами. Принято различать следующие группы химических канцерогенов.

1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) – гетероциклические соединения, содержащие активные участки, способные взаимодействовать с молекулой ДНК (бензопирен, метилхолантрен и др.). ПАУ находятся в смоле и дыме (в том числе и в табачном), в выхлопных газах автомобилей, в пережаренных и копченых продуктах.

2. Ароматические амины и аминоазосоединения. Классическими представителями этой группы являются бензидиновые красители, а также анилин и его производные, используемые в лакокрасочной промышленности. Эти вещества являются примером канцерогенов резорбтивного действия.

Нитросоединения (НС) используются в народном хозяйстве в качестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, пестицидов и др.

Нитрозамины входят в группу канцерогенов «одной дозы», поскольку предполагается, что они способны вызывать опухолевую трансформацию клетки даже при однократном воздействии.

Металлы и металлоиды. Канцерогенным эффектом обладают некоторые минеральные вещества – никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец и др. В эксперименте они вызывают опухоли на месте инъекции.

Некоторые вещества, используемые в качестве лекарственных средств, обладают канцерогенными свойствами. Это – фенацетин, фенобарбитал, диэтилстилбэстрол, эстрон, циклофосфамид, имуран, гидразид изопикотиновой кислоты и др.

Химические канцерогены биологического происхождения. К этой группе относятся афлатоксины – канцерогены «одной дозы».

Эндогенные бластомогенные вещества. К этой группе относятся канцерогены, образующиеся в самом организме в результате нарушения нормального метаболизма. Так, при нарушении метаболизма гормонов (эстрогенов, тироксина) образуются вещества, обладающие ко-канцерогенным эффектом. Доказаны бластомогенные свойства некоторых стероидов – метаболитов холестерина и желчных кислот.

Механизмы канцерогенеза

Разнообразие канцерогенных факторов и вытекающее из этого факта признание несомненной полиэтиологичности опухолей наводят на мысль о множественности путей возникновения этих заболеваний. Причин рака, действительно, много, но все канцерогены должны иметь общий конечный путь реализации своего эффекта – они должны каким-то образом затрагивать молекулу клеточной ДНК.

До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большинство из этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию онкогенеза – теорию онкогенов.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 70-х годов XX в. R. Huebner и G. Todaro, которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название «протоонкогены». Протоонкогены – это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем. В результате мутации самих протоонкогенов или стойкого изменения их активности после мутации регуляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген (с-опс). Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, качественной или временной) экспрессией (или активацией) протоонкогена.

Как известно, общее число генов в геноме человека – около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т. е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкогены тканеспецифичны. На сегодняшний день уже выявлено более 50 протоонкогенов, объединенных в 7 основных типов.

Возможны следующие причины трансформации протоонкогена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и/или угнетение сайленсеров, трансдукция протоонкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.

Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т. е. мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, доминантна.

Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка – в количественном или качественном отношении измененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

Ядерные онкобелки (например, myc, fos, myb), работая в ядре, выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной стадии онтогенеза или для данной ткани белков (эмбриональные и гетероорганные антигены, эктопические гормоны и т. п.). Цитоплазматические онкобелки (fps, mos, fms) являются протеинкиназами, осуществляющими модификацию различных клеточных белков путем фосфорилирования остатков тирозина, серина или треонина. Эти онкобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа, типичного для опухолевой клетки. Онкобелки, локализованные на наружной клеточной мембране (sre, abl, ras), могут выступать в качестве рецепторов для естественных факторов роста или сами выполнять роль факторов роста, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Это геиы-супрессоры опухолей или антионкогены, являющиеся функциональными антагонистами онкогенов. В настоящее время выявлено более 10 антионкогенов, функция которых состоит в предупреждении трансформации протоонкогенов в активные онкогены, сохранении постоянства генерации клеток, индукции апоптоза в случае нарушения структуры ДНК.

Наиболее изученным из антионкогенов в настоящее время является ген, кодирующий белок р53 (р – «protein», 53 – молекулярная масса 53 КДа). Установлено, что р53 – это ядерный фосфопротеин, присутствующий в небольших количествах во всех клетках. Уровень р53 в нормальных клетках резко возрастает после воздействия агентов, повреждающих ДНК, например, после действия ионизирующей радиации, УФ-лучей, различных химических мутагенов, гипоксии.

Антионкогенную функцию выполняют и синтезируемые клетками разных тканей полиамины – спермин и спермидин, эти вещества участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, их уровень увеличивается при росте и регенерации тканей. В то же время полиамины стабилизируют хроматин и ядерные белки за счет образования комплексов с отрицательно заряженными группами белков и ДНК. Снижение уровня полиаминов приводит к индукции апоптоза.

Из вышеизложенного следует, что в основе современных представлений о механизмах канцерогенеза лежит предпосылка, что злокачественная трансформация клетки возникает в результате различных генетических событий, превращающих протоонкогены в онкогены, и/или инактивирующих гены, осуществляющие отбор, уничтожение и ограничение пролиферации мутантных клеток.

В развитии метастазов различают следующие этапы:

1) инвазия – проникновение раковых клеток в сосуд или смежную ткань;

2) транспорт – перенос раковых клеток кровью или лимфой;

3) имплантация – выход раковой клетки из сосуда и фиксация на «чужом поле» (при отсутствии следующей фазы образуются «дремлющие» метастазы);

4) активация – размножение опухолевых клеток с формированием вторичного очага опухолевого роста (метастаза).

Существуют три пути метастазирования:

1) лимфогенный – по лимфатическим сосудам;

2) гематогенный – по кровеносным сосудам;

3) тканевый – по межтканевым пространствам от одной из соприкасающихся тканей к другой.

Так, к примеру, при раке молочной железы наиболее часто метастазирование происходит по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы. Место метастазирования может зависеть от особенностей кровоснабжения и архитектоники сосудистого русла органа.

Важным фактором, определяющим возможность роста опухоли на «чужом поле», является ее неоваскуляризация. Опухоль, диаметр которой превышает 2 – 4 мм, нуждается в формировании новых капиллярных сосудов, так как ее питание уже не может обеспечиваться только за счет диффузии. Опухолевые клетки способны продуцировать факторы, стимулирующие ангиогенез. Эти вещества обеспечивают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток, выстилающих предсуществующие мелкие венулы из прилегающей соединительной ткани, и их размножение.

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...