 |
Изменение обмена веществ в очаге воспаления. Механизмы пролиферации при воспалении
|
|
|
|
Развитие альтерации, сосудистых изменений в зоне воспаления закономерно сочетается с типовыми расстройствами метаболизма. Причем, на стадии артериальной гиперемии возникает резкое увеличение интенсивности обмена веществ в связи с усилением оксигенации, трофики воспаленной ткани за счет возрастания кровотока в системе мнкроциркуляции. Однако, последовательная смена артериальной гиперемии венозной в зоне воспаления приводит к развитию явлений престаза, стаза, резкому снижению напряжения кислорода, что обуславливает подавление окислительно-восстановительных реакций, накопление промежуточных продуктов гликолиза, липолиза, протеолиза, в частности молочной, пировиноградной, жирных кислот, аминокислот и др. Избыточное накопление кислых метаболитов лежит в основе развития в зоне альтерации в начале компенсированного, а затем декомпенсированного метаболического ацидоза. Так, при остром абсцессе рН гнойного экссудата может снизиться до 5,3 – 5,0.
Наряду с гипер-Н-ионией в зоне альтерации повышается онкотическое и осмотическое давление, что связано с дестабилизацией цитоплазматических мембран и избыточным поступлением ионов калия во внеклеточную среду, возрастанием уровня гидрофильных метаболитов – продуктов протеолиза, гликолиза, липолиза, а также усиленным поступлением белков из сосудистого русла в ткани в процессе экссудации.
Характеризуя состояние энергетического обеспечения клеток в зоне воспаления, следует отметить, что на фазе венозной гиперемии в связи с развитием локального метаболического ацидоза возникает комплекс типовых нарушений: набухание митохондрий, разобщение процессов окислительного фосфорилирования и дыхания, снижение уровня макроэргических соединений в клетках, подавление различных энергозависимых реакций, в частности трансмембранного переноса ионов, синтеза белков и др.
|
|
|
В условиях дефицита кислорода, прогрессирующего на фазе венозной гиперемии, увеличивается содержание АДФ, АМФ, неорганического фосфата в клетках. Избыточные концентрации АДФ в клетках зоны альтерации обеспечивают активацию ключевого фермента гликолиза – фосфофруктокиназы, дальнейшую стимуляцию процесса гликолиза, усугубление метаболического ацидоза и формирование порочного круга в развитии патологии.
В условиях ацидоза возникает выраженная дестабилизация биологических мембран, в частности цитоплазматических и лизосомальных. Секреция нейтрофилами и моноцитами протеиназ, катепсинов, миелопероксидазы, катионных белков, кислых гидролаз, эластазы в зоне альтерации воздействует на межклеточный матрикс очага воспаления, приводя к его деградации.
Продукты стимулированных нейтрофилов вызывают дегрануляцию тучных клеток, активируют систему комплемента, калликреин-хининовую систему, систему свертывания крови и фибринолиза.
Следует отметить, что в зоне воспаления формируются и механизмы, противодействующие деградации клеток и межклеточного матрикса. Так, активированные нейтрофилы и моноциты выделяют трансформирующий фактор роста B1 (ТФР-В1), подавляющий синтез протеолитических ферментов лейкоцитами, способствующий стабилизации матрикса. Кроме того, нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты в зоне воспаления подвергаются апоптозу (программированная гибель клетки). При апоптозе происходят компактизация и фрагментация хроматина без разрушения биологических мембран и освобождения ферментов в окружающую среду, что исключает дальнейшее беспредельное повреждение тканей. Апоптозные лейкоциты подвергаются макрофагальному фагоцитозу и элиминируются из зоны воспаления.
|
|
|
Пролиферация является завершающей фазой развития воспаления, обеспечивающей репаративную пролиферацию тканей на месте очага альтерации. Размножение клеточных элементов начинается по периферии очага воспаления, в то время как в центре его могут еще сохраняться явления альтерации и экссудации. Полного развития пролиферация клеточных элементов достигнет лишь после «очищения» зоны альтерации от клеточного детрита. В связи с этим следует отметить, что процессу пролиферации предшествует формирование нейтрофильного и моноцитарного барьеров, обеспечивающих процессы фагоцитоза дегенерирующих и некротизированных клеток, возбудителей инфекции.
Восстановление и замещение поврежденных тканей начинается с выхода из сосудов молекул фибриногена и образования фибрина, который формирует своеобразную сетку, каркас для последующего клеточного размножения. Уже по этому каркасу распределяются быстро образующиеся фибробласты с места их активации в очаг репарации. Деление, рост и перемещение фибробластов возможно только после их связывания с фибрином или коллагеновыми волокнами. Эта связь обеспечивается особым белком – фибронектином. Размножение фибробластов начинается по периферии зоны воспаления, обеспечивая формирование фибробластического барьера. Интенсивно размножающиеся фибробласты продуцируют кислые мукополисахариды, коллагеновые волокна и другие компоненты межуточной соединительной ткани. При этом зона воспаления не только инкапсулируется, но и возникает постепенная миграция клеточных и бесклеточных компонентов соединительной ткани от периферии к центру, формирование соединительнотканного остова на месте первичной и вторичной альтерации.
Факторами, стимулирующими развитие процессов пролиферации, являются цитокины (ИЛ-1, фибронектин), фактор некроза опухоли, эпидермальный, тромбоцитарный, фибробластический факторы роста, а также умеренные концентрации биологически активных веществ, ионов водорода, полиамины, антикейлоны и др.
Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гематогенные клетки. Из тканевых клеток пролиферируют эндотелиальные клетки, которые формируют новые капилляры.
|
|
|
Фибробласты вместе с вновь образованными сосудами образуют грануляционную ткань. Это, по существу, молодая соединительная ткань, богатая клетками и тонкостенными капиллярами, петли которых выступают над поверхностью ткани в виде гранул. Основными функциями грануляционной ткани являются защитная (предотвращение влияния факторов окружающей среды на очаг воспаления) и репаративная (заполнение дефекта и восстановление анатомической и функциональной полноценности поврежденных тканей). Формирование грануляционной ткани не строго обязательно. Это зависит от величины и глубины повреждения. Грануляционная ткань обычно не развивается при заживлении ушибленных кожных ранок или мелких повреждений слизистой оболочки. Грануляционная ткань постепенно превращается в волокнистую ткань, называемую рубцом.
В процессе пролиферации участвуют и органоспецифические клеточные элементы органов и тканей.
С точки зрения возможностей пролиферации органоспецифических клеточных элементов все органы и ткани могут быть распределены по трем группам.
К первой группе могут быть отнесены органы и ткани, клеточные элементы которых обладают активной или практически неограниченной пролиферацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне воспаления (эпителий кожи, слизистых оболочек полости рта, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и др.).
Ко второй группе относятся ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна).
И, наконец, к третьей группе могут быть отнесены те органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы неспособны к пролиферации (сердечная мышца, скелетная мышца, нервные клетки головного и спинного мозга, эмаль зубов). При локализации воспалительного процесса в указанных тканях регенерация осуществляется за счет формирования соединительнотканного рубца при одновременной гиперплазии ультраструктур клеток, сохранившихся в окружающих очаг воспаления тканях.
|
|
|
ЛЕКЦИЯ № 7. ЛИХОРАДКА
Лихорадка – типовой патологический процесс, возникающий при воздействии пирогенов на теплорегулирующий центр, характеризующийся активной временной перестройкой терморегуляции и направленный на повышение температуры внутренней среды организма вне зависимости от температуры окружающей среды.
Развитие лихорадки обусловлено смещением установочной точки температурного гомеостаза на более высокий уровень под влиянием пирогенных веществ. Экзогенные пирогены инфекционного происхождения представляют собой высокомолекулярные липополисахаридные комплексы эндотоксинов, которые являются компонентом оболочек грамотрицательных микробов и выделяются при повреждении многих бактериальных клеток. Основным носителем пирогенной активности служит содержащийся в них липоид А. Высокоактивные экзопирогены практически не обладают токсическими, антигенными свойствами и видовой пирогенной специфичностью. При повторном воздействии на организм к ним формируется толерантность. Токсический эффект липополисахаридных пирогенов в организме проявляется под влиянием доз, в сотни тысяч раз превышающих минимальную пирогенную дозу.
Полагают, что их пирогенные и токсические свойства обусловлены наличием различных химических группировок. К экзогенным инфекционным пирогенам относятся также термолабильные белковые вещества, выделенные из экзотоксинов гемолитического стрептококка, дифтерийных бацилл, возбудителей дизентерии, туберкулеза и паратифов. Однако, пирогенная активность их значительно ниже, чем липополисахаридных. Вирусы, риккетсии и спирохеты вызывают развитие лихорадки, несмотря на отсутствие в них экзопирогенов. Эффект инфекционных пирогенов опосредуется через образующиеся в организме эндогенные пирогены, которые являются адекватными раздражителями гипоталамического центра терморегуляции. Эндогенные пирогены представляют гетерогенную группу биологически активных веществ, обьединенных понятием цитокины: лейкоцитарный пироген (ЛП), лейкоцитактивирующий фактор интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей (ФНО), γ-интерферон, макрофагальный воспалительный белок-1а, а также менее активные катионные белки и колониестимулирующие факторы (КСФ). Они образуются в очаге инфекционного, асептического или иммуноаллергического воспаления возбужденными гранулоцитами, моноцитами крови и лимфы, тканевыми макрофагами, естественными Т-лимфоцитами киллерами, В-лимфоцитами, микроглиальными и мезангиальными элементами в результате пино– и фагоцитоза экзопирогенов или поврежденных клеточных структур, иммунных комплексов и т. п. Эндопирогены могут образовываться в лейкоцитах при воздействии на них лимфокинов и «пирогенных» стероидных гормонов типа этиохоланолона и прогестерона. В отличие от экзогенных, эндогенные пирогены не вызывают развитие толерантности при повторном воздействии на организм.
|
|
|
Для целостного понимания механизмов развития лихорадки необходимо иметь представление о структурно-функциональной организации терморегулирующего аппарата. Одна из основных функций системы теплорегуляции заключается в создании установочной точки температурного гомеостаза. Установочная температура является результатом интегрирования сигналов, поступающих от холодовых и тепловых рецепторов к специфическим термочувствительным нейронам терморегулирующего центра. Большинство их расположены в преоптической области переднего гипоталамуса. Тепло– и холодочувствительные нейроны, образующие отдел измерения («термостат»), воспринимают через соответствующие рецепторы прямые и рефлекторные температурные влияния. Медиаторами тепловых импульсов служат серотонин и норадреналин, а холодовых – ацетилхолин. Указанные термонейроны передают импульсацию о характере температурного воздействия интернейронам аппарата сравнения («установочная точка»), обладающим спонтанной импульсной активностью, которые воспринимают информацию и формируют установочную точку температурного гомеостаза. Роль медиатора в нейронах «установочной точки» выполняет ацетилхолин. Генерируемый вставочными нейронами сигнал рассогласования передается вегетативным симпатическим, парасимпатическим и соматическим нейронам, составляющим эффекторный отдел центра теплорегуляции. Медиаторами эфферентной импульсации являются норадреналин и ацетилхолин, регулирующие механизмы теплоотдачи, теплопродукции и поддержания температуры в полном соответствии с установочной точкой температурного гомеостаза. Возникающий в интернейронах сигнал сравнения необходим для осуществления обратной связи и стабилизации функции термочувствительных нейронов, обеспечивая постоянство уровня нормальной температуры и возврат к ней после понижения или повышения ее.
В развитии лихорадки выделяют три стадии:
I – повышения температуры;
II – установления ее на более высоком уровне;
III – снижения температуры до исходного значения.
Первая стадия лихорадки характеризуется ограничением теплоотдачи и последующим увеличением теплопродукции. Механизмы изменения терморегуляции в этот период могут быть представлены следующим образом. При воздействии эндопирогенов в переднем гипоталамусе образуется около 20 различных «медиаторов лихорадки». Среди них наибольшее значение в повышении установочной точки температурного гомеостаза отводится простагландинам Е (ПГЕ), которые вырабатываются под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО. ПГЕ активируют аденилатциклазу и ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к аккумуляции ц3,5-АМФ в нейронах теплорегулирующего центра. В условиях накопления ц3,5-АМФ, ионов Na и снижения концентрации ионов кальция возрастает чувствительность нейронов к холодовым и понижается чувствительность к тепловым прямым и рефлекторным влияниям, повышаются активность вставочных нейронов аппарата сравнения и установочная точка температурного гомеостаза. В результате гипоталамический центр воспринимает нормальную температуру крови, тканевой жидкости и поток афферентной импульсации от периферических термосенсоров как сигнал охлаждения, поэтому включаются механизмы, направленные на ограничение теплоотдачи, увеличение теплопродукции и температуры внутренней среды организма. При изменении возбудимости нейронов «термостата» и «установочной точки» гипоталамического центра терморегуляции импульсация от холодовых и тепловых нейронов легко воспринимается интернейронами аппарата сравнения и передается к нейронам эффекторного отдела. Генерируемый нейронами «установочной точки» сигнал рассогласования вызывает торможение парасимпатических нейронов переднего гипоталамуса и одновременное возбуждение симпатических нейронов заднего гипоталамуса. Это приводит к повышению продукции катехоламинов, спазму периферических сосудов, к уменьшению кровоснабжения кожи и теплоотдачи путем конвекции, иррадиации и потоотделения. Таким образом, увеличение температуры тела происходит прежде всего за счет ограничения тепловых потерь и накопления тепла в организме. Дополнительный прирост тепловой энергии возникает за счет несократительного и сократительного термогенеза. Несократительный термогенез обусловлен активацией механизмов химической терморегуляции. Под влиянием высоких концентраций катехоламинов в различных тканях и органах, особенно в печени, а у детей в бурой жировой ткани, возрастает потребление кислорода, стимулируется катаболизм жиров и углеводов, возникает частичное разобщение свободного дыхания и окислительного фосфорилирования. увеличиваются теплопродукция и температура тела. При недостаточном накоплении первичной теплоты и несоответствии ее установочной точке температурного гомеостаза дальнейший прирост тепловой энергии в организме осуществляется за счет включения сократительного термогенеза. В условиях ограниченного притока теплой крови к ряду внутренних органов и к кожным покровам происходит их охлаждение, возбуждение холодовых рецепторов и поступление потока афферентной импульсации к нейронам ретикулярной формации мозгового ствола, таламуса, гипоталамуса и чувствительной области коры головного мозга. В результате возникает субъективное ощущение озноба и появление соответствующих поведенческих реакций, направленных на уменьшение теплоотдачи и увеличение теплопродукции. Вследствие дальнейшей активации холодовых термонейронов переднего гипоталамуса и адренергических нейронов заднего гипоталамуса усиливаются активирующие влияния ретикулярной формации мозгового ствола на нейроны красных ядер среднего мозга и ядра черепно-мозговых нервов, на спинальные γ-, β– и α-мотонейроны. Это приводит к еще большей стимуляции симпатоадреналовой системы, выделению катаболических гормонов, несократительного, а затем и сократительного термогенеза путем рефлекторного повышения терморегуляторного мышечного тонуса и развития мышечной дрожи. Сократительный термогенез, обусловленный в определенной степени активацией терморецепторных нейронов в VI – VII шейных и I грудном сегментах спинного мозга, является основным источником тепла и увеличения температуры тела до уровня новой установочной точки температурного гомеостаза.
Вторая стадия лихорадки заключается в том, что при повышенной теплопродукции в организме постепенно начинает возрастать теплоотдача, и эти процессы уравновешиваются. Увеличение температуры внутренней среды организма вызывает некоторую активацию тепловых рецепторов сердца, почек, вен органов брюшной полости, теплочувствительных нейронов спинного мозга и переднего гипоталамуса. Параллельно происходит ограничение импульсной активности холодовых термонейронов теплорегулирующего центра, снижение активности адренергических нейронов заднего гипоталамуса и симпатических влияний, некоторая активация парасимпатических нейронов и холинергических влияний. Все это приводит к расширению периферических сосудов, увеличению притока теплой крови к внутренним органам и коже, повышению ее температуры, потоотделения и теплоотдачи. В результате разогревания кожи и тканей понижается активность холодовых термосенсоров кожи, внутренних органов, ограничивается поток афферентной импульсации в центр терморегуляции к холодовым термонейронам переднего гипоталамуса, а от них к адренергическим нейронам заднего гипоталамуса, что сопровождается снижением симпатических влияний на периферию. В связи с этим постепенно уменьшается активирующее влияние на нейроны мезэнцефалической и бульбарной ретикулярной формации, ядер черепно-мозговых нервов и на спинальные нейроны. Одновременно снижается активность термосенситивных структур в VI – VII шейных и I грудном сегментах спинного мозга. Описанные изменения лежат в основе уменьшения сократительного и несократительного термогенеза. Усиление теплоотдачи на фоне ограничения прироста теплопродукции препятствует дальнейшему повышению температуры тела и способствует установлению ее на более высоком уровне.
Третья стадия лихорадки характеризуется значительным преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией и возвращением температуры тела к первоначальному уровню. Последнее обусловлено уменьшением концентрации пирогенов в организме, постепенным восстановлением чувствительности нейронов гипоталамического центра к холодовым и тепловым прямым и рефлекторным воздействиям. В полном соответствии с нормализацией чувствительности интернейронов аппарата сравнения установочная точка температурного гомеостаза возвращается к исходному значению. При этом происходят еще более выраженное торможение активности адренергических нейронов, снижение симпатических влияний и усиление активности парасимпатических нейронов эффекторного отдела центра терморегуляции и холинергических влияний. Параллельно отмечаются дальнейшее расширение периферических сосудов, увеличение кровоснабжения кожи, потоотделения и теплоотдачи, восстановление метаболических процессов, уменьшение теплопродукции и литическое достижение нормальной температуры тела. Установлению температуры на исходном уровне способствует возвратный поток импульсации от нейронов аппарата сравнения, стабилизирующий функцию термочувствительных нейронов аппарата измерения теплорегулирующего центра. К нормализации температуры тела приводит также восстановление импульсной активности периферических термосенсоров, расположенных в различных органах и тканях. Быстрое снижение концентрации пирогенов и прекращение их действия на гипоталамический центр могут сопровождаться развитием критического снижения температуры тела на фоне резкого расширения периферических сосудов, падения величины артериального давления и нарушения центральной гемодинамики.
Лихорадка, как и любой другой типовой патологический процесс, выполняет чаще всего зашитно-приспособительную роль, но при определенных условиях может иметь патогенное значение для организма. Повышение температуры тела при ряде инфекционных заболеваний препятствует размножению многих патогенных микробов, снижает резистентность их к лекарственным препаратам. При лихорадке стимулируются метаболизм, фагоцитарная способность различных клеточных элементов, выработка антител, синтез пропердина, интерферона, активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, происходит усиление выделения гормонов адаптации, возрастание барьерной и антитоксической функции печени, активируется в целом иммунобиологическая защита организма. Однако гиперпиретическая лихорадка в организме больных характеризуется преобладанием реакций повреждения и дезадаптации. Так, при индивидуальной чувствительности организма к высокой температуре, нередко возникают потеря сознания, судорожный синдром, выраженная тахикардия, гипертония и гипертензия. В условиях повышенной нагрузки объемом и сопротивлением на миокард может возникать сердечная недостаточность. Критическое падение температуры сочетается с развитием острой сосудистой недостаточности – коллапса.
У детей лихорадка развивается обычно после 3 месяцев жизни. При этом температура тела повышается медленно и, как правило, не удерживается на высоком уровне, особенно на фоне колебания температуры окружающей среды. Резкий подъем температуры тела нередко не сопровождается развитием озноба и мышечной дрожи. Основным источником тепла являются у них активация метаболизма и распад бурой жировой ткани. Особенности развития лихорадки объясняются тем, что у детей первого года жизни имеют место функциональная неполноценность регуляторного центра нейрогексного сосудистого тонуса, термосенситивного рецепторного аппарата и низкая чувствительность гипоталамических нейронов к пирогенам. Кроме того, отмечаются неустойчивость обмена веществ, недостаточное потоотделение, слабое развитие скелетных мышц, теплоизолирующих свойств кожи и подкожной клетчатки, большая удельная температура тела, что выражается в несовершенстве химической и, особенно, физической терморегуляции. В условиях неполноценной физической терморегуляции не происходит существенного ограничения теплоотдачи, поэтому у значительной части детей первого года жизни лихорадка вообще не возникает. Однако при тяжелых инфекционных заболеваниях нередко отмечается высокая температурная реакция. В этих случаях повышение температуры тела связано с усилением теплопродукции в основном за счет воздействия токсических веществ, вызывающих разобщение свободного дыхания и окислительного фосфорилирования в тканях. У детей раннего возраста лихорадка может осложняться нарушением теплообмена и развитием гипертермии. У детей в возрасте старше 1 года лихорадка в неосложненных случаях развивается так же, как у взрослых. На фоне лихорадки развиваются ацидоз, значительное ограничение секреции слюны – гипосиалия, что может приводить к развитию ксеростомии и нарушению функционального состояния челюстно-лицевого аппарата.
|
|
|
