 |
ЧЕРНАЯ ЖЕЛЧЬ. Нагноение крови
|
|
|
|
ЧЕРНАЯ ЖЕЛЧЬ
При решении подобных задач очень важно уметь рассуждать ретроспективно. Это чрезвычайно ценная способность, и ее нетрудно развить, но теперь почему-то мало этим занимаются.
Артур Конан Дойл. Этюд в багровых тонах
Нагноение крови
К его постели прикатили
Врачи — светило на светиле.
Но каждый, пряча кошелек,
«Болезнь неизлечима» рек.
Хилэр Беллок
Насущная задача тут — облегчение страданий, а исцеление — лишь трепетная надежда.
Уильям Касл о лейкемии, 1950 г.
В сырой и крошечной (четырнадцать на двадцать футов) лаборатории в Бостоне, декабрьским утром 1947 года, ученый по имени Сидней Фарбер нетерпеливо ждал прибытия посылки из Нью-Йорка. «Лаборатория» размерами была немногим больше аптекарской кладовой — плохо вентилируемая каморка, погребенная в полуподвале Детской больницы, практически на самых задворках. В нескольких сотнях футов от нее медленно пробуждались больничные палаты. Детишки в белых пижамах беспокойно ворочались на маленьких железных койках. Доктора и медсестры деловито сновали между палатами, проверяли медкарты, выписывали рецепты и раздавали лекарства. Одна лаборатория Фарбера оставалась пустой и безжизненной — скопище химикалий и стеклянных колб, соединенное с больницей чередой промерзших коридоров. В воздухе плавала острая вонь формалинового раствора для хранения препаратов. Сюда никогда не попадали пациенты — лишь тела и ткани больных, принесенные через лабиринт переходов для вскрытия и исследования. Фарбер был патологом. В его обязанности входило делать срезы образцов, проводить вскрытия, определять клетки и диагностировать болезни — но не лечить пациентов.
|
|
|
Фарбер специализировался в педиатрической патологии, изучении детских болезней. Он почти двадцать лет провел в этих подвальных комнатах, одержимо глядя в микроскоп и карабкаясь по академической иерархической лестнице к посту главы отделения детской патологии. Но для Фарбера патология стала альтернативной формой медицины, дисциплиной, более занятой мертвыми, чем живыми. Фарбер больше не хотел наблюдать недуги со зрительского места, не касаясь живых пациентов и не занимаясь ими. Он устал от клеток и тканей. Ему казалось, что он попал в капкан, заформалинен в своем собственном стеклянном шкафу.
И потому Фарбер решил кардинально сменить область профессиональной деятельности. Вместо того чтобы щуриться в окуляры микроскопа на безжизненные образцы, он должен проникнуть в жизнь больничных палат наверху, перейти из хорошо известного ему микроскопического мира в увеличенный реальный мир болезней и пациентов и употребить знания, почерпнутые из патологических образцов, на то, чтобы изобрести новые терапевтические подходы. Посылка из Нью-Йорка содержала несколько пузырьков с желтым кристаллическим веществом под названием «аметоптерин». Фарбер заказал его для своей бостонской лаборатории в смутной надежде, что оно способно остановить развитие лейкемии у детей.
Спроси Фарбер любого из обходящих палаты наверху педиатров, возможно ли создать лекарство от лейкемии, они бы посоветовали ему даже и не пытаться. Детские лейкозы удивляли, обескураживали и ставили в тупик врачей уже более ста лет. Этот недуг был самым скрупулезным образом изучен, классифицирован, подклассифицирован и разделен на группы; в пыльных книгах в кожаных переплетах на библиотечных полках детской больницы — андерсоновской «Патологии» или бойдовской «Патологии внутренних болезней» — страница за страницей были покрыты изображениями лейкозных клеток и их подробнейшими таксономическими описаниями. Однако все эти познания лишь преумножали ощущение беспомощности медицины. Болезнь превратилась в объект пустых увлечений, в манекен из музея восковых фигур, в нечто, изученное и сфотографированное в мельчайших подробностях, но без какого бы то ни было терапевтического или практического подхода. «Это давало докторам массу поводов схватиться на медицинских конгрессах, — вспоминал онколог, — но ничуть не помогало их пациентам». Пациента с острым лейкозом привозили в больницу в вихре всеобщего возбуждения, с профессорской величественностью обсуждали на врачебных заседаниях, а потом, как сухо отмечали медицинские журналы, «ставили диагноз, делали переливание крови — и отсылали домой умирать».
|
|
|
Изучение лейкемии с самого начала погрязло в смятении и отчаянии. В марте 1845 года шотландский врач Джон Беннетт описал необычный случай: двадцативосьмилетнего каменщика с загадочным вздутием в селезенке. «Он смугл, — писал о своем пациенте Беннетт, — и в обычном состоянии здоров и порывист; утверждает, что двадцать месяцев назад начал ощущать сильнейшую вялость и апатию, которая продолжается и по сей день. В июне он заметил с левой стороны живота опухоль, которая постепенно росла, пока через четыре месяца этот рост не остановился».
Возможно, опухоль каменщика и достигла постоянного, окончательного размера, но состояние его продолжало ухудшаться. На протяжении последующих недель пациент Беннетта переходил от симптома к симптому: лихорадка, кровотечения, внезапные приступы боли в животе — сначала постепенные, потом более резкие, быстро нарастающие и частые, практически без перерывов между приступами. Скоро каменщик оказался на краю смерти, а в подмышках, в паху и на шее у него появились новые опухоли. Его лечили пиявками и клизмами, но все без толку. На вскрытии через несколько недель Беннетт убедился, что за всеми этими симптомами стояла реальная причина. Кровь пациента была битком забита лейкоцитами. (Лейкоциты — важнейшая составляющая гноя, типичный сигнал ответа на инфекцию, поэтому Беннетт предположил, что каменщик стал жертвой какой-то заразы. ) «Этот случай кажется мне особенно ценным, — самоуверенно писал врач, — поскольку он демонстрирует наличие истинного гноя, универсально образуемого сосудистой системой»[2].
|
|
|
Объяснение звучало бы совершенно удовлетворительно, если бы Беннетту удалось найти источник гноя. Во время посмертного вскрытия он тщательно проверил все тело, ткани и органы больного в поисках следов раны или абсцесса. Но никаких иных признаков инфекции не обнаружилось. Судя по всему, кровь испортилась — загноилась — сама по себе, спонтанно полыхнув истинным гноем. Беннетт назвал этот случай «нагноением крови» и на том успокоился.
Конечно же, Беннетт ошибался относительно спонтанного «нагноения» крови. Примерно через четыре месяца, после того как Беннетт описал болезнь каменщика, двадцатичетырехлетний немецкий исследователь Рудольф Вирхов независимо опубликовал описание клинического случая, поразительно похожего на историю пациента Беннетта. Пациенткой Вирхова стала кухарка пятидесяти с небольшим лет. Лейкоциты стремительно заполонили ее кровь, образуя густые тягучие скопления в селезенке. При вскрытии патологам наверняка даже не понадобился микроскоп, чтобы различить плавающий поверх красного густой молочный слой белых клеток.
Вирхов, знавший о случае Беннетта, не верил его теории. Кровь, возражал он, не станет ни во что превращаться самопроизвольно и беспричинно. Более того, ему не давали покоя необычные симптомы: несоразмерно увеличенная селезенка, отсутствие на теле какой бы то ни было раны или иного источника гноя. Вирхов начал задумываться — а что, если кровь сама по себе была ненормальной? Не в состоянии подобрать универсального объяснения происходящему и ища для этого состояния какое-нибудь название, он в конце концов остановился на weiß es Blut — белая кровь, белокровие — буквальном описании миллионов белых кровяных телец, видимых в микроскоп. В 1874 году Вирхов сменил это название на более академически звучащее «лейкемия» — от греческого слова «белый» — leukos.
|
|
|
Переименование болезни из вычурного «нагноения крови» в невыразительное weiß es Blut, белокровие, на первый взгляд не выглядит проявлением научного гения, однако оно произвело мощнейший эффект на понимание природы лейкемии. Любая болезнь на момент открытия — лишь хрупкая идея, тепличный цветок, названия и классификации оказывают на нее огромное, непропорциональное влияние. К примеру, более ста лет спустя, в начале 1980-х годов, переименование связанного с гомосексуализмом иммунодефицита (СГИД) на синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) ознаменовало эпохальный сдвиг в понимании этого недуга[3]. Подобно Беннетту, Вирхов не понимал природы лейкемии, однако в отличие от Беннетта не претендовал на то, что ее понимает. Его прозрение состояло исключительно в отрицании. Стерев с письменной таблички все предвзятые и незрелые суждения, он тем самым расчистил место для мысли.
Скромность названия (и кроющееся за ней не менее скромное понимание природы болезни) олицетворяла типичный подход Вирхова к медицине. Молодой профессор Вюрцбургского университета Вирхов не ограничился тем, что дал название лейкемии. Патолог по образованию, он начал проект, которому посвятил всю жизнь: описание болезней простыми клеточными терминами (то есть терминами клеточной биологии).
Проект этот был порожден разочарованием. Вирхов вступил на медицинское поприще в начале 1840-х годов, когда практически любой недуг относили на счет той или иной незримой силы: миазм, неврозов, гуморальных расстройств или истерии. Озадаченный невидимым, Вирхов с революционным пылом устремился к видимому, а именно к изучению клеток под микроскопом. В 1838 году ботаник Матиас Шлейден и физиолог Теодор Шванн заявили, что все живые организмы построены из основных строительных элементов, называемых клетками. Вирхов заимствовал и расширил эту идею, создав «клеточную теорию» биологии человека, основанную на двух фундаментальных постулатах: первый — что человеческое тело, равно как тела всех иных животных и растений, состоит из клеток; и второй — что клетки образуются только от других клеток, или, по его собственному выражению, omnis cellula е cellula.
Эти два простейших на первый взгляд постулата позволили Вирхову выдвинуть исключительно важные гипотезы о природе роста человека. Если клетки образуются только от других клеток, то рост организма происходит двумя способами: либо за счет увеличения числа клеток, либо за счет увеличения их размеров. Вирхов назвал две эти модели гиперплазией и гипертрофией. При гипертрофии число клеток не меняется, зато каждая индивидуальная клетка становится больше — как надуваемый воздушный шарик. Гиперплазия же, по контрасту, определяется увеличением числа клеток. Каждая растущая ткань человеческого тела может быть описана в терминах гипертрофии или гиперплазии. У взрослых животных жир и мышцы обычно растут путем гипертрофии. Печень же, кровь, кишечник и кожа растут за счет гиперплазии. Клетки порождают новые клетки, а те снова порождают новые клетки и так далее, omnis cellula е cellula.
|
|
|
Объяснение звучало весьма убедительно и предлагало новое понимание не только нормального роста, но и роста патологического. Патологический рост также может происходить путем гиперплазии или гипертрофии. Сердечная мышца, вынужденная проталкивать кровь через перегороженную артерию, нередко адаптируется за счет того, что каждая мышечная клетка становится больше и сильнее, а в результате сердце так увеличивается в размере, что подчас уже не способно нормально функционировать, — это патологическая гипертрофия.
Соответственно — что важно для нашего повествования — Вирхов вскоре заинтересовался основным недугом патологической гиперплазии: раковыми заболеваниями. Изучая раковые опухоли под микроскопом, Вирхов обнаружил бесконтрольное деление клеток — крайнюю форму гиперплазии. По мере того как Вирхов исследовал архитектуру рака, ему все чаще казалось, что опухоли живут своей собственной жизнью, точно клетки одержимы новым и загадочным стремлением расти и размножаться. Это был не обычный рост, но образования совершенно нового типа, нового качества. Вирхов пророчески, хотя и не понимая механизма явления, окрестил его неоплазией — новым, необъяснимым, искаженным ростом, — и слово это прогремело в истории рака[4].
Ко времени смерти Вирхова в 1902 году из всех этих наблюдений постепенно выкристаллизовалась новая теория рака. Согласно ей, рак был болезнью патологической гиперплазии, во время которой клетки начинали автономно делиться по собственной воле. Такое аномальное бесконтрольное клеточное деление создавало тканевые новообразования (опухоли), поражающие различные органы и уничтожающие нормальные ткани. Кроме того, эти опухоли могли распространяться по всему организму, создавая так называемые метастазы в самых различных участках тела, таких как кости, мозг или легкие. Рак приходил в самых разных формах — лейкозы, лимфомы, рак молочной железы, желудка, кожи, шейки матки. В любом случае клетки приобретали одну и ту же характеристику: неконтролируемое патологическое деление.
Вооруженные этим новым пониманием патологи, изучавшие лейкемию в конце 1880-х годов, вернулись к трудам Вирхова. Выходит, лейкемия не нагноение, а неоплазия крови. Первоначальное измышление Беннетта породило необозримое поле для фантазии его последователей, которые искали (и исправно находили) самых разных невидимых паразитов, размножающихся в лейкозных клетках. Но как только патологи перестали искать причины инфекции и навели объективы на сам недуг, обнаружились очевиднейшие аналогии между лейкозными клетками и клетками иных форм рака. Лейкемия была злокачественным разрастанием белых кровяных телец — иначе говоря, текучей, жидкой формой рака.
С этим судьбоносным наблюдением изучение лейкозов внезапно обрело ясность и стремительно рванулось вперед. К началу двадцатого века стало очевидно: болезнь приходит в нескольких формах. Она бывает хронической и вялотекущей, медленно душащей костный мозг и селезенку, как в первом описанном Вирховым случае, впоследствии получившем название хронического лейкоза. Или же совсем другой — стремительной и острой, со вспышками жара, периодическими кровотечениями и ошеломляюще быстрым размножением клеток — как у пациента Беннетта.
Эта вторая форма заболевания, названная острым лейкозом, далее делилась на два подтипа в зависимости от типа задействованных в ней раковых клеток. Нормальные лейкоциты крови в целом делятся на два типа: миелоидные клетки и лимфоидные клетки. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это рак миелоидных клеток. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — рак незрелых лимфоидных клеток. (Рак более зрелых лимфоидных клеток называют лимфомой. )
У детей чаще всего наблюдались лейкозы типа ОЛЛ — острые лимфобластные лейкозы, — почти всегда быстро приводившие к летальному исходу. В 1860 году ученик Вирхова, Михаэль Антон Бирмер, описал первый известный науке случай этой разновидности лейкоза у детей. Мария Спейер, энергичная, живая и веселая пятилетняя дочка вюрцбургского плотника внезапно попала в больницу потому, что заснула в школе непробудным сном, а на коже у нее проступили синяки. На следующее утро у нее развилась ригидность шеи и начался жар. Бирмера вызвали к ней на дом. Он взял у Марии кровь из вены и при свете свечи у постели девочки посмотрел на мазок в микроскоп. В крови обнаружились миллионы лейкозных клеток. Тем вечером Мария спала урывочно и беспокойно. На следующий день, после полудня, когда Бирмер возбужденно показывал коллегам образцы «exquisite Fall von Leukä mie» (превосходного случая лейкоза), Марию вырвало алой кровью, и девочка впала в кому. Вечером Бирмер вернулся навестить пациентку, однако Мария умерла за несколько часов до его прихода. Стремительное и беспощадное заболевание — от первых симптомов до смерти — длилось не более трех дней.
Хотя болезнь Карлы протекала далеко не так агрессивно, как лейкоз Марии Спейер, однако же была удивительна сама по себе. У взрослых в среднем на микролитр крови приходится около пяти тысяч лейкоцитов, в крови Карлы же их оказалось девяносто тысяч — почти в двадцать раз больше нормального уровня. Девяносто пять процентов этих клеток были бластами — злокачественными лимфоидными клетками, размножающимися с неимоверной скоростью, но неспособными образовывать зрелые лимфоциты. При остром лимфобластном лейкозе, как и при некоторых других видах рака, перепроизводство раковых клеток сочетается с загадочной задержкой нормального созревания клеток. Таким образом, лимфоидные клетки образуются в огромном количестве, но, неспособные созреть, не могут исполнять свои нормальные обязанности по борьбе с микробами. В иммунологическом смысле Карла страдала от нищеты при видимом изобилии.
Белые клетки крови производятся в костном мозге. Мазок костного мозга Карлы, каким я увидел его под микроскопом в то утро после первой встречи с ней, показывал глубочайшую патологию. При всей своей кажущейся аморфности костный мозг обладает высокоорганизованной структурой — по сути, является полноценным органом — и вырабатывает всю кровь взрослых людей. В обычном случае полученный при биопсии образец костного мозга содержит костные балки, а между ними — островки растущих клеток крови — как бы ясли для образования новой крови. В костном мозге Карлы эта структура была абсолютно нарушена. Все пространство заполнили слои злокачественных бластов, полностью уничтожившие всю анатомическую архитектуру и не оставляющие места для производства нормальной крови.
Карла находилась на грани физиологической катастрофы. Количество эритроцитов так резко упало, что кровь утратила способность обеспечивать организм кислородом (в ретроспективе стало ясно, что головные боли были первым признаком недостаточности кислорода). Количество тромбоцитов — клеток, ответственных за свертывание крови, понизилось почти до нуля, что и вызывало появление синяков и кровоподтеков.
Лечение Карлы требовало экстраординарной точности. Ей предстояла химиотерапия, чтобы убить лейкозные клетки, но побочный эффект химиотерапии состоит в уменьшении оставшихся нормальных клеток крови. Для спасения Карлы необходимо было подтолкнуть ее к краю бездны, через которую пролегал единственный путь к избавлению от недуга.
Сидней Фарбер родился в городе Буффало, расположенном в штате Нью-Йорк, через год после того как в Берлине скончался Вирхов. Отец его, Саймон Фарбер, бывший лодочник из Польши, эмигрировал в Америку в конце девятнадцатого века и работал в страховом агентстве. Семья скромно жила на восточной окраине города, в тесной и дружной, но зачастую экономически ненадежной еврейской общине, состоящей из мелких лавочников, фабричных рабочих, книготорговцев и разносчиков. Беспощадно подталкиваемые к успеху, отпрыски Фарберов должны были соответствовать самым высоким образовательным стандартам. В доме говорили на идише, но настаивали, что для повседневного общения следует использовать только немецкий и английский. Отец часто приносил домой учебники и раскладывал на столе, чтобы каждый ребенок выбрал один из них, хорошенько освоил, а потом составил подробнейший отчет о прочитанном.
Сидней, третий из четырнадцати детей, процветал в этой обстановке высоких устремлений. В колледже он изучал биологию и философию и в 1923 году окончил университет штата Нью-Йорк в Буффало, зарабатывая на учебу игрой на скрипке в мюзик-холлах. Свободно владея немецким языком, он обучался медицине в Гейдельберге и Фрейбурге, а затем, добившись больших успехов в Германии, нашел себе место студента второго года в Гарвардской медицинской школе в Бостоне. Окружной путь из Нью-Йорка в Бостон через Гейдельберг был в те времена совершенно обычным делом. В середине 1920-х годов еврейские студенты часто не могли получить место в американском медицинском институте, зато преуспевали в каком-нибудь европейском, зачастую даже в немецком учебном заведении, а потом возвращались доучиваться медицине на родине. Попав таким образом в Гарвард, Фарбер оставался там чужаком. Коллеги считали его невыносимым зазнайкой, а ему мучительно было заново учить давно затверженные уроки. Он держался официально, педантично и манерно, весь словно накрахмаленный, а вдобавок — требовательный и властный. Очень скоро его прозвали Сид-На-Все-Пуговицы, потому что на все занятия он неизменно являлся в строгом костюме.
В конце 1920-х годов Фарбер окончил расширенный курс патологии и стал первым официальным патологом Бостонской детской больницы. Он написал превосходное исследование по классификации детских опухолей и учебник «Посмертное обследование», повсеместно считающееся классикой в этой области. К середине 1930-х годов выдающийся патологоанатом — «доктор по мертвецам» — прочно обосновался на задворках больницы.
Однако Фарбера одолевало неутомимое желание лечить больных. Летом 1947 года, сидя в своей подвальной лаборатории, он загорелся поистине вдохновенной идеей и решил сфокусироваться на самом прихотливом и безнадежном из всех раков — на детской лейкемии. Чтобы понять рак в целом, рассуждал он, надо начать с самого дна, так сказать, с тех же подвалов. Лейкемия, несмотря на многочисленные малоприятные особенности, обладает единственным достоинством: ее можно измерять количественно.
Наука начинается с исчисления. Чтобы понять какой-либо феномен, ученый сперва должен описать его; а чтобы описать объективно, он должен сначала его измерить. Если раковую медицину предстояло превратить в точную науку, в раке надо было найти какие-то параметры для подсчета — то, что можно измерить надежно и воспроизводимо.
Именно этим лейкемия и отличалась от почти всех остальных типов рака. До появления компьютерной томографии и МРТ определить нехирургическими методами количественные изменения размеров внутренней опухоли легких или молочной железы было практически невозможно: нельзя измерить то, чего не видишь. Но лейкемию, свободно струящуюся по крови, можно было измерять легко и просто — по параметрам клеток крови: достаточно всего лишь взять образец крови или костного мозга и рассмотреть его под микроскопом.
Если лейкемию можно посчитать, рассуждал Фарбер, значит, эффективность любого вмешательства — например, введенного в кровь того или иного химического вещества — можно оценить у живых пациентов. Можно наблюдать, как увеличивается или падает число клеток крови, и использовать эти показатели для определения успеха или провала лекарства. На раке можно провести эксперимент!
Эта мысль совершенно заворожила Фарбера. В 1940–1950-е годы молодых биологов будоражила идея объяснения сложных феноменов при помощи простых моделей. Они считали, что сложную конструкцию проще постичь, если начнешь строить с самых азов. И тогда одноклеточные организмы вроде бактерий расскажут, как функционирует большое многоклеточное животное, например, человек. Что справедливо для микроскопической бактерии E. coli, то, как напыщенно заявил в 1954 году французский биохимик Жак Моно, будет верно и для слона.
Для Фарбера эту биологическую парадигму олицетворяла лейкемия: на ее простом нехарактерном примере он собирался делать выводы для всего обширного мира разнообразных онкологических заболеваний. Бактерия, считал он, научит его размышлять о слонах. Стремительный и импульсивный Фарбер инстинктивно принял качественно новое решение. В то декабрьское утро в его лабораторию пришла посылка из Нью-Йорка. Вытаскивая из коробки стеклянные пузырьки с химическими реагентами, он вряд ли осознавал, что открывает совершенно новый подход к постижению рака.
|
|
|
