Феномен гептрала: Депрессии, абстинентный синдром, холестаз, артралгии: взгляд фармаколога

Синонимы:Ademetionine(rINN). Ademethionine: S-Adenosyl-L-meothine(SAMe): Methioninyl adenylate;
(S)-5'-[(3-amino-carboxypropyl)methylsulphonio]-5'deoxyadenosine hydroxyde, inner salt;
Брутто-формула и мольвес С₁₅H₂₂N₆O₅S=398,4

Введение
В этиологии психических расстройств ключевая роль принадлежит процессам биологического метилирования. Главным источником и эффективным донором метильных групп в центральной и периферической нервной системе является адеметионин (гептрал") - активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, а более всего - в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге.
В связи с этим два особо важных биохимических процесса в печени - это синтез метионина и S-аденозил-L-метионина путем метилирования гомоцистеина. В образовании и функционировании адеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-синтетаза и метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Последняя кодирована на двух генах - МАТ1А и МАТ2А, катализирующих образование SAM, причем с более быстрой клеточной пролиферацией ассоциируется экспрессия только МАТ2А.
Кольцевая ДНК SAM-синтетазы человека включает 3217 нуклеотидов, кодирующих белок из 395 аминокислотных остатков с молекулярной массой 43 647 дальтон. В матричной РНК генома человека за кодирование этого белка отвечает единственный участок, а структурные особенности гена печень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы человека и крысы оказались довольно близкими.
Идея использования SAM в качестве самостоятельного лекарственного средства (ЛС) основана на качественных и количественных корреляциях выраженности психических и соматических болезненных состояний человека и животных с дозами и содержанием SAM в нормальных или патологически измененных целевых тканях организма.
Цель данного информационно-аналитического обзора более прагматична и заключается в обобщении и сравнении наблюдаемой клинической эффективности и безопасности гептрала с существующими ЛС, назначаемыми по одинаковым с ним показаниям. Наиболее важные и признанные из этих показаний - экзо- и эндогенные депрессии, алкогольная абстиненция, патологии печени и артралгии.
Источники информации
1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline, Pubmed и др).
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИ РАН.
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана (Oxford, UK) за 1984-2000 гг.

Гептрал - антидепрессант
Относительная безвредность гептрала позволила оценить его влияние на жизненные показатели здоровых людей. В частности, частота сердечных сокращений и концентрация адреналина в плазме здоровых испытуемых умеренно снижались на фоне ежедневного введения 400 мг гептрала в течение недели так же, как и под действием ингибиторов МАО, но плазменный уровень МНРG от приема гептрала не зависел. Повышение уровня адреналина при смене положения тела с горизонтального на вертикальное легко купировалось приемом гептрала, что косвенно подтверждает наличие у него антидепрессивных свойств.
Статистическое обобщение (метаанализ) результатов 19 сравнительных клинических испытаний с участием 498 больных депрессиями разной степени тяжести позволило установить достоверное, на 38-60%, превышение антидепрессивной активности гептрала над активностью плацебо и совпадение интенсивности его действия с антидепрессантными эффектами стандартных три- и гетероциклических ЛС - имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов.
В стандартных клинических испытаниях гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и трициклические антидепрессанты при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от них способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов.
Практически все исследователи отмечают более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия гептрала (1 и 2-я недели соответственно) по сравнению со стандартными ЛС, особенно при парентеральном введении. В частности, в открытом многоцентровом клиническом исследовании 195 депрессивных больных ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения гептрала по 400 мг/сут, а при его комбинировании с трициклическими антидепрессантами эффекты были значительно более быстрыми и выраженными, чем при их комбинации с плацебо. Следует отметить, что при обострении депрессивной симптоматики уровень адеметионина в крови и тканях снижается, что требует увеличения дозировок.

Гептрал при абстинентном синдроме
Опыт испытаний и применения гептрала при алкогольной абстиненции и опийной наркомании, по-видимому, довольно ограничен, поскольку в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по этой теме отсутствуют. Далее приводятся основные результаты двух отечественных клинических испытаний гептрала, проведенных в отделении клинической психофармакологии НИИ наркологии МЗ РФ (директор НИИ чл.-корр. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) и в ЦНИИ гастроэнтерологии и 17-й наркологической больнице г. Москвы.
1. Гептрал при алкогольной абстиненции
Прекращение привычного потребления алкоголя чревато смертельными осложнениями. Клинически алкогольная абстиненция проявляется тремором, галлюцинациями, судорожными припадками и делирием, инфекционными и соматическими заболеваниями и травмами. Симптомы появляются через несколько часов и постепенно исчезают на протяжении 2-3 суток. Алкогольный делирий обычно развивается в 5-10% случаев через 3-4 суток и включает также дрожь, возбуждение, спутанность сознания, потерю ориентации и резкое повышение вегетативной активности - подъем температуры, тахикардию и обильное потоотделение; летальность около 5%. Судорожные припадки довольно редки, возникают через 12-48 часов после отмены алкоголя и обычно носят генерализованный характер; их число невелико и они купируются общепринятыми препаратами.
Цель исследования - изучить гепатотропное действие и эффективность гептрала при лечении депрессивных расстройств и патологического влечения к алкоголю (при алкогольном абстинентном синдроме) в открытом исследовании.
Обследовано 20 больных алкоголизмом мужчин 30-60 лет с длительностью заболевания 6-25 лет, 12 из них - с наследственной отягощенностью. У всех больных диагностирована II стадия алкоголизма: с преобладанием псевдозапойной формы - у 14, постоянной формы на фоне высокой толерантности - у 6 больных.
У всех выявлены диагностические критерии алкоголизма II стадии: первичное патологическое влечение к алкоголю, выраженный симптом "потери контроля", максимальная толерантность к алкоголю, полностью сформировавшийся синдром алкогольной абстиненции (ААС) - утреннее опохмеление, измененные картины опьянения в сочетании с амнезией периода опьянения, заострение преморбидных характерологических черт, неблагоприятные социальные и соматические последствия заболевания.
ААС сопровождался обычными для него соматовегетативными и психопатологическими расстройствами. Степень выраженности ААС расценивали как легкую у 6 и среднюю у 14 больных, с оценкой по шкале Гамильтона не менее 14 пунктов, что являлось критерием включения в исследование наряду с патологическим влечением к алкоголю и патологией печени. У всех больных отмечалось увеличение печени, у 17 диагностирован алкогольный жировой гепатоз, у 3 - хронический алкогольный гепатит.
Гептрал назначали по 2 флакона парентерально (800 мг) в течение 2 нед. и затем по 1 таблетке (200 мг) 4 раза в день в течение последующих 2 нед. Наряду с гептралом назначали витамины групп Б и С и при необходимости гипотензивные препараты (сернокислая магнезия) и бензодиазепины (только на ночь) в первые 2 дня.
Результаты. Терапевтический эффект отмечали на 2-4-й дни лечения. Исчезали страх и тревога, снижалась раздражительность, уменьшалась астения и улучшалось физическое состояние, нормализовалось АД, появлялся аппетит, исчезали тремор и гипергидроз. К концу недели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60-70% снижалась депрессивная симптоматика, и через 4 нед депрессивные расстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалось в среднем к 10-му дню. По шкале общего впечатления результаты оценивали как значительное улучшение в рамках депрессии и как умеренные - относительно влечения к алкоголю и гепатотропного действия (тенденция к положительной динамике функции печени и уменьшение ее размеров). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений, осложнений и привыкания к нему.
В инструкции по применению гептрала его рекомендуют назначать при внутрипеченочных холестазах, индуцированных поражениями печени различного генеза, цирротических и прецирротических состояниях, энцефалопатиях вторичного генеза, депрессивных синдромах (включая вторичные) и при абстинентном синдроме.
Гептрал противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности к нему, в первые два триместра беременности и период лактации. При цирротических и прецирротических состояниях, ассоциированных с гиперазотемией, пероральный прием гептрала следует проводить под врачебным наблюдением и контролем уровня азота. Гептрал не рекомендуется назначать детям без строгих показаний. Взаимодействий гептрала с другими лекарственными средствами не наблюдали и клинических случаев передозировки не отмечено.
2. Гептрал при опийной абстиненции
Под наблюдением находились 20 больных мужчин 17-38 лет с диагнозом "опийная наркомания 2-й степени, абстинентный синдром" и с длительностью заболевания 1-22 года; в 50% случаев течение наркомании усугублялось приемом димедрола (1-2 таблетки на инъекцию наркотика). Лечение состояло из назначения гептрала внутривенно капельно по 800 или 1600 мг/сут в первые 14 дней и по 1600 мг/сут в таблетках в последующие 14 дней. Наблюдали улучшение функционального состояния печени и стимуляцию процессов микросомального окисления, выразившуюся в увеличении клиренса и ускорении выведения маркерного препарата антипирина. Отмечено также обратное развитие клинических проявлений абстиненции и отчетливый антидепрессивный эффект.

Гептрал - гепатопротектор
Большинство этиологических факторов внутрипеченочного холестаза приводят к угнетению активности S-аденозилметил-синтетазы и к снижению продукции S-адеметионина, что сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоцитах - трансметилирования и транссульфидирования. В результате снижаются: содержание фосфолипидов, активность Na+K+-ATФазы и других белков-переносчиков, текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающих выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. Дефицит этих продуктов приводит к цитолизу гепатоцитов при холестазах любого генеза.
Клинические проявления холестаза довольно однотипны, это:
1. избыточное поступление элементов желчи в кровь;
2. уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
3. воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.
Регургитация желчи в кровь индуцирует кожный зуд, желтуху, ксантомы, ксантелазмы, потемнение мочи и системные поражения:

· острую почечную недостаточность;

· развитие язв, эрозий и кровотечений в желудке;

· повышенный риск эндотоксемии и септических осложнений.

В то же время дефицит желчи в кишечнике чреват стеатореей и синдромом мальабсорбции, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей. Избыточное количество компонентов желчи приводит к некрозу гепатоцитов и канальцев и к печеночно-клеточной недостаточности, а при длительном холестазе формируется цирроз с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Зачастую холестаз (например, лекарственный) протекает бессимптомно и его единственное проявление - результаты биохимических проб печени.
Этиологическое воздействие на холестаз проблематично и большинству больных назначают патогенетическое и симптоматическое лечение. Гептрал является препаратом выбора в большинстве случаев при следующих механизмах и причинах холестаза:

· Снижение текучести (проницаемости) базолатеральной и/или каналикулярной мембраны гепатоцитов при беременности, алкогольных и лекарственных поражениях печени.

· Ингибирование Na+K+-ATФазы и других мембранных белков-переносчиков при лекарственном и/или бактериальном поражении печени.

· Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта при вирусных, алкогольных и лекарственных гепатитах, циррозах, эндотоксемии, сепсисе, доброкачественном возвратном холестазе.

· Нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) под действием лекарств, пероральных контрацептивов, бактериальных инфекций, болезни Бейлера.

Клинические испытания:
1. В открытом клиническом испытании лечение гептралом алкогольных заболеваний печени (34 человека) в течение 14 дней внутривенно капельно по 800 мг/сут, и в последующие 14 дней по 400 мг/сут 2 раза внутрь (таблетки) привело к исчезновению признаков депрессии, улучшению биохимических и физикальных (плотность печени) показателей.
2. Лечение 23 больных хроническим гепатитом С интерфероном ₂ сопровождалось развитием холестатического и депрессивного синдромов. Признаки холестаза проявлялись в первые 3 мес лечения и особенно отчетливо у больных с цирротической трансформацией печени. Включение гептрала в комплекс терапии помогло своевременно купировать депрессивные и холестатические явления и провести полноценный курс противовирусной терапии интерфероном ₂.
3. При лечении 8 больных с лекарственными поражениями печени наблюдали улучшение общего состояния и нормализацию печеночных проб.
4. Гептрал назначали 32 больным с хроническими диффузными заболеваниями печени и внутрипеченочным холестазом, у 16 из которых был первичный биллиарный цирроз. В течение первых 16 дней I фазы лечения гептрал вводили внутривенно капельно по 800 мг/сут, а в последующие 16 дней - по 1600 мг/сут. У большинства больных наблюдали выраженный положительный эффект - исчезали симптомы астении, кожного зуда, желтухи, а также статистически значимая нормализация биохимических показателей. У больных с первичным биллиарным циррозом отмечена тенденция к снижению холестерина и билирубина в крови. При повторных курсах отмечали удовлетворительную переносимость гептрала и отсутствие резистентности к его положительному действию.

Гептрал - анальгетик
Остеоартроз - дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся прогрессивными катаболическими потерями ("изнашиванием") суставного хряща из-за дисбаланса между синтезом и деградацией хрящевых протеогликанов, с последующими костными разрастаниями по краям суставных поверхностей. В основном развивается у пожилых людей, но может возникнуть в любом возрасте, особенно вследствие травм, хронических воспалительных заболеваний и врожденных дефектов сустава. Чаще всего поражаются дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, тазобедренные и коленные суставы, шейный и поясничный отделы позвоночника. Спондилоартроз иногда приводит к сужению позвоночного канала (каудогенная перемежающаяся хромота), болям в ногах и ягодицах при стоянии или ходьбе. Сопровождается сильными костными и мышечными болями.
Цель терапии - облегчить боль и предотвратить инвалидизацию. Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) способно дать кратковременное облегчение боли, но при длительном применении развиваются вредные побочные эффекты (например, желудочные кровотечения), а также усиливаются потери хрящевой ткани. Эмпирическое применение гептрала при остеоартритах привело к сравнимому с НПВС обезболиванию при полном отсутствии побочных эффектов, а также к стимуляции синтеза протеогликанов и частичной регенерации хрящевой ткани.

Заключение
Возможности гептрала, отдельно и в комбинациях с другими ЛС, в лечении депрессивных расстройств далеко не исчерпаны. Как уже отмечалось, в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по лечению гептралом абстинентного синдрома отсутствуют, а в случайной выборке из 18 отечественных статей в лечении артралгий использовались только нестероидные противовоспалительные препараты. Предстоит дальнейшее изучение эффективности гептрала в терапии аффективных расстройств, ингибирования секреции пролактина и др. Абсолютно не изучена фармакокинетика, хотя взаимосвязь антидепрессивной эффективности адеметионина с его концентрацией в крови и тканях явно или неявно фигурирует во многих исследованиях, что предполагает возможность поиска оптимальных режимов лечения среди существующих. Пока что удалось выяснить, что его транспорт через ворсинки препаратов человеческой плаценты происходил довольно медленно, подобно пассивной диффузии L-глюкозы, и сопровождался неферментативным превращением до метаболита неустановленной структуры. Транспорт мелатонина и его маркерного препарата антипирина протекал наиболее быстро, тогда как витамин Е диффундировал в 10 раз медленнее L-глюкозы и адеметионина, но его нерацемические свободные формы - существенно быстрее. Измеримые концентрации адеметионина после парентерального введения были обнаружены в СМЖ у больных сенильной деменцией, что позволяет надеяться на новые возможности в лечении этого и других нейродегенеративных заболеваний с помощью гептрала.

Литература:
1. Курпатов В.И., Курпатова Н.П. Применение антидепрессантов в общемедицинской практике. Terra Medica, 2000; 3: 23-5.
2. British National Formulary. Number 35 (March 1998).
3. Lake J. Psychotropic medications from natural products: a review of promising research and recommendations. Altern Ther Health Med 2000 May; 6(3): 36, 39-45, 47-52.
4. Streator S.E. Identification of Off-label Antidepressant Use and Costs in a Network Model HMO. Drug Benefit Trends, 1997; 9(9): 42, 48-56.
Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericum extracts in depressed patients - an overview. Pharmacopsychiatry 1997 Sep;30 (Suppl 2): 72-6.
5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P.H., Aguilar C., Cornell J.
6. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000 May 2; 132(9): 743-56.
7. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М., Медицина, 1991, стр.4567-458.
8. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственные растения СССР и их применение. М., Медицина, 1983, стр.155-7.
9. Hoelz J. Составные вещества и механизм действия травы зверобоя. Phytotherapy, 1993; 14: 255-64.
10. Linde K, Mulrow CD. St John's wort for depression. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. The Cochrane Library: http://www.cochrane.co.uk.
11. Volz HP, Laux P. Potential treatment for subthreshold and mild depression: a comparison of St. John's wort extracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr; 41(2 Suppl 1): 133-7.
12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparison of equivalence between the St. John's wort extract LoHyp-57 and fluoxetine. Arzneimittelforschung 1999 Apr; 49(4): 289-96.
13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition, p.378-3.