 |
Практическая значимость
|
|
|
|
ГАБИБУЛЛАЕВА ЗУЛАЙХАТ ГАБИБУЛЛАЕВНА
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЯИЧНИКОВ
14.00.01. – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» в отделении гинекологической эндокринологии и в Государственном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук в лаборатории эпигенетики.
Научные руководители:
доктор медицинских наук Марченко Лариса Андреевна
доктор биологических наук Немцова Марина Вячеславовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Назаренко Татьяна Алексеевна
(ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова)
доктор медицинских наук,
профессор Петрин Александр Николаевич
(ГОУ ВПО МГМСУ)
Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится 16 сентября 2008 г. в 14.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова»
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова»
Автореферат разослан 2008 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДГАС - дегидроэпиандростерон сульфат
ЛГ - лютеинизирующий гормон
МЕ - международные единицы
НЦ АГиП - научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
|
|
|
ПНЯ - преждевременная недостаточность яичников
ПССГ - половой стероидсвязывающий глобулин
Т-тестостерон
Т3- трийодтиронин
Т4 – тироксин
ТГ-тиреоглобулин
ТПО-тиреопероксидаза
ТТГ - тиреотропный гормон
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
CDC - центр контроля и профилактики заболеваний
Е2 – эстрадиол
F- кортизол
HLA - главный комплекс гистосовместимости
R – коэффициент Спирмена
RR- относительный риск
SXCI – неслучайная (избирательная) инактивация хромосомы Х
XCI – случайная инактивация хромосомы Х
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - это симптомокомплекс, характеризующийся вторичной аменореей, симптомами гипоэстрогении и повышением уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) у женщин в возрасте до 40 лет [Lamp T., 2000, Nippita T.A., Baber R.J. 2007]. Проведенные эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного заболевания с возрастом. Так у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10 000, а в возрасте от 30 до 40 – 1:1000 [Beck-Peccoz P., Persani L. 2006; Goswami D., Conway G.S. 2007,]. ПНЯ встречается у 10-28% пациенток с первичной аменореей, у 4-18% женщин с вторичной аменореей [Lamp T., 2000; Nobuhiro S., Stephanie A., Rajkovic A., 2007]. Частота ПНЯ в популяции составляет около 1% [Kathryn J.,Wendy W.J. 2006].
Причины ПНЯ гетерогенны и могут быть представлены генетическими, ферментативными, аутоиммунными, инфекционно-токсическими, ятрогенными и психологическими факторами, дефектами в структурах гонадотропинов, а также их сочетанием [Santoro N., 2003; Bione S., 2000; Conway G.S., 2007].
Для нормального функционирования яичников необходимо отсутствие структурных нарушений в обеих хромосомах Х. Основным участком, обеспечивающим нормальную деятельность яичников, является локус Xq13. Гены, ответственные за развитие ПНЯ, обозначают как POF1 и POF2. Они располагаются на участках хромосом Xq21.3-q27, Xq26.1-q27 и Xq13.3-q21.1 соответственно [Krauss C. M., 1987; Powel C. M., 1994]. Полная или частичная делеция в коротком или, чаще, в длинном плече хромосомы Х приводит к развитию первичной или вторичной яичниковой аменореи. Несмотря на представленные в последние годы описания различных генов-кандидатов, лежащих в основе ПНЯ, до настоящего времени генетическая концепция формирования этой патологии не ясна. Во многом это обусловлено тем, что большинство авторов изучают отдельные гены, ответственные за развитие и функционирование яичников. Исследователи анализируют показатели у представительниц определенных национальностей, поэтому результаты нельзя экстраполировать на женщин русской популяции. Клиническая значимость целесообразности проведения у этой категории больных генетических исследований подтверждается проведенными в 2005 и 2006 годах Национальным институтом детского здоровья и развития человека (NICHD) и Центром CDC ряда симпозиумов, на которых обсуждалась роль премутации гена FMR1 в воспроизводстве и ее связь с репродукцией человека [Michael D., Wittenberger M.D, 2007]. У женщин со спорадическими формами ПНЯ частота премутации гена FMR1 колеблется от 0,8 до 7,5%, а при семейных формах заболевания она достигает 13% [Conway G.S.,1998; Bussani C., 2006]. Большинством исследователей признано, что ген FMR1 ассоциирован с истощением яичников [Bretherick, M.R. Fluker, 2005; Sullivan A.K., Marcus M., 2005]. В тоже время существует противоположная точка зрения [Kenneson A., Cramer D.W., 1997]. В литературе описано более 128 пациенток с полной мутацией гена FMR1 и сохраненной функцией яичников [Murray A., Ennis S., 2000].
|
|
|
Случайная инактивация хромосомы Х (XCI) относится к общебиологическому процессу. Однако в ряде случаев происходит неслучайная (избирательная) инактивация хромосомы Х (SXCI) одного из родителей, которая не ассоциируется с развитием какой-либо видимой патологии. Частота неслучайной инактивации хромосомы Х (SXCI) в популяции оценивается 1,5-3,5% [Gale et. al., 1997; Plenge et. al., 1997; Lanasa et. al., 1999]. В последние годы изучена связь неслучайной инактивации хромосомы Х с преждевременным истощением яичников. Ее частота при данной патологии колеблется от 20 до 54,2% и зависит от национальной принадлежности изучаемой популяционной группы [Sato K., Uehara S., et. al., 2004г.].
|
|
|
Все выше изложенное указывает на необходимость широкомасштабного молекулярно-генетического обследования россиянок для получения национальной базы данных о частоте распространенности премутации гена FMR1 и неслучайной инактивации хромосомы Х. Несмотря на актуальность проблемы и широкую распространенность данной патологии, в настоящее время не разработана тактика ведения больных с ПНЯ в зависимости от выявленных хромосомных и генных нарушений, не изучены ранние прогностические критерии формирования ПНЯ, а также особенности клинического течения заболевания при семейных и спорадических формах заболевания. Представленные данные позволили сформулировать цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Определить роль наследственной патологии в генезе ПНЯ и разработать ранние прогностические критерии формирования заболевания.
Задачи исследования:
1. Определить долю больных с яичниковой аменореей в структуре обращаемости в гинекологические отделения НЦА ГиП за 10 лет и выявить среди них больных с идиопатической формой ПНЯ.
2. Изучить соотношение спорадических и семейных случаев ПНЯ и проанализировать клиническое течение заболевания у больных с хромосомными (патология кариотипа) и молекулярно-генетическими формами заболевания.
3. Исследовать кариотип у больных с ПНЯ и определить долю структурных аберраций хромосомы Х.
4. Определить частоту неслучайной инактивации хромосомы Х (SXCI) у больных с ПНЯ.
5. Выявить представленность премутации гена FMR1 у больных с ПНЯ.
6. На основании полученных клинико-лабораторных данных разработать структуру причин, приводящих к ПНЯ, и выявить долю идиопатической формы заболевания.
7. Разработать прогностические критерии формирования преждевременной недостаточности яичников.
Научная новизна
Представлены основные причины истощения фолликулярного пула у больных с ПНЯ на основании комплексного системного подхода с использованием «больших» критериев диагностики аутоиммунной формы ПНЯ, современных методов оценки овариального резерва и расширенной панели генетических исследований (цитогенетическое исследование, SXCI и премутация гена FMR1).
|
|
|
Выделены наиболее прогностически значимые гормональные и генетические маркеры, характеризующие анатомо-функциональное состояние яичников, и установлена их роль в раннем прогнозировании формирования ПНЯ.
Изучено соотношение спорадических и семейных форм ПНЯ, уточнены особенности клинического течения заболевания у пациенток с молекулярно-генетическими причинами. Впервые представлены данные о преимущественном носительстве у этой группы больных HLA генотипа DRB1*11 в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
У каждой четвертой больной выявлена SXCI. Премутация гена FMR1 обнаружена в 1,5% случаев при спорадической форме ПНЯ. Прослежена связь между увеличением числа CGG-повторов в гене FMR1 в пределах «серой зоны» от 40 до 50 копий и формированием ПНЯ.
Модифицирована формула Faddy для определения предполагаемого возраста воздействия повреждающего фактора на яичник.
Данными о выявленных структурных аберрациях хромосомы Х и мутациях, сцепленных с хромосомой Х, дополнены прогностические критерии формирования ПНЯ.
Практическая значимость
Расширен алгоритм обследования больных с ПНЯ: в традиционный гормональный мониторинг, HLA-генотипированию, ультразвуковую и гормональную диагностику овариального резерва включены молекулярно-генетические маркеры, сцепленные с патологией хромосомы Х – цитогенетическое исследование, выявление SXCI и премутации гена FMR1.
На основании анализа результатов обращаемости в гинекологические отделения НЦА ГиП изучена структура гипергонадотропных аменорей, показана высокая распространенность преждевременной недостаточности яичников среди больных с другими формами вторичных аменорей.
Установлено, что среди основных причин, способствующих формированию ПНЯ, хромосомные (патология кариотипа) и молекулярно-генетические нарушения составляют 32,1%. Низкий уровень мозаицизма и «недостаточность генов» хромосомы Х в виде моносомии или полисомии у 5,6% больных встречается с одинаковой частотой. Молекулярно-генетические причины, ассоциированные с преждевременным истощением фолликулярного пула яичников, у 25% больных представлены SXCI. Частота выявления SXCI не ассоциирована с возрастом пациенток и семейными формами заболевания. Премутация гена FMR1 выявляетсякрайне редко (1,5%).
Дополнены и уточнены ранние прогностические критерии формирования ПНЯ, к которым следует относить аномалии кариотипа, выявление SXCI, увеличение CGG- повторов в гене FMR1, включая «серую зону», носительство DRB1*01, DRB1*03, DQB1*0501, DQB1*0302 аллелей, преждевременную недостаточность яичников у матерей наших пациенток, аутоиммунный тиреоидит и олигоменорею с менархе, перенесенные эпидемический паротит и краснуху. Носительство у каждой второй пациентки HLA генотипа DRB1*11, указание на позднее менархе, наличие аутоиммунного тиреоидита, редкое до дебюта заболевания наступление спонтанных беременностей, являются преимущественными факторами риска формирования генетических форм ПНЯ.
|
|
|
|
|
|
