Непрерывное совершенствование и обновление

С Р С

ТЕМА: Производство лекарственных веществ и методологические основы исследования в ЕС

Выполнила: Сейдан А.А

ТФП 13-003-01

Алматы 2016 г.

Европейский союз (Евросоюз, ЕС) — экономическое и политическое объединение 28 европейских государств.

Нацеленный на региональную интеграцию, Союз был юридически закреплён Маастрихтским договором в 1992 году (вступившим в силу 1 ноября 1993 года) на принципах Европейских сообществ.

С пятьюстами миллионами жителей доля ЕС как целого в мировом валовом внутреннем продукте составляла в 2012 году около 23 % (16,6 трлн долларов) по номинальному значению и около 19 % (16,1 трлн долларов) — по паритету покупательной способности.

В Европейский союз входят 28 государств: Австрия, Бельгия, Болгария, Великобритания, Венгрия, Германия, Греция, Дания, Ирландия, Испания, Италия, Кипр, Латвия, Литва, Люксембург, Мальта, Нидерланды, Польша, Португалия, Румыния, Словакия, Словения, Финляндия, Франция, Хорватия, Чехия, Швеция и Эстония.

Законодательная база в ЕС

Принципы и правила производства лекарственных средств для человека введены в Европейском Союзе законодательно Директивой Комиссии ЕС 91/356/ЕЕС “Об установлении основных принципов и правил надлежащей производственной практики лекарственных средств для человека” и являются обязательными для всех стран ЕС, а также для третьих стран, которые экспортируют лекарственные средства в ЕС.

Надлежащая производственная практика необходима не только для обеспечения качества лекарственных средств, но и как средство для устранения технических барьеров в торговле между государствами ЕС, а также между ЕС и третьими странами. Поэтому выполнение всех принципов и правил, включенных в руководство по GMP ЕС является обязательным.

В статье 1 Директивы 91/356/ЕЕС указано, что эти принципы и правила распространяются на производство лекарственных средств для человека, которое требуется лицензировать согласно статье 16 Директивы 75/319/ЕЕС, то есть как для полного, так и для неполного производства, для различных процессов фасовки, упаковки или маркировки; для производства лекарственных препаратов на экспорт, в случае продукции, импортируемой государством ЕС из третьих стран, включая препараты, которые получают для производства. Кроме того, эти принципы и правила распространяются на производство препаратов для клинических испытаний, но не предназначены для изготовления лекарств фармацевтами в аптеках исключительно для розничной продажи.

Принципы и правила определены для следующих сторон производства: управления качеством, персонала, помещений и оборудования, документации, технологического процесса, контроля качества, работ по контракту, рекламаций и отзыва продукции, самоинспекции. Принципы и правила, регламентирующие эти 9 сторон производственной практики, являются обязательными для производства любых лекарственных форм и составляют 9 элементов, требуемых для создания и внедрения производителем эффективной системы обеспечения качества лекарств.

Чтобы производители и представители компетентных уполномоченных органов могли правильно интерпретировать упомянутые принципы и правила, в соответствии со статьей 19а Директивы 75/319/ЕЕС было разработано руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств и приложения к нему (Отдел официальных публикаций Европейского Сообщества, Правила управления лекарственными препаратами в Европейском Сообществе, том IV).

В статье 2 Директивы 91/356/ЕЕС дано определение надлежащей производственной практике (good manufacturer practice), как “части обеспечения качества, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению”. “Обеспечение качества лекарственных средств (pharmaceutical quality assurance) — совокупность всех организационных мероприятий, предпринятых в целях обеспечения качества лекарственных средств, которые определяются их назначением”. То есть обеспечение качества включает не только надлежащую производственную практику, но и другие виды деятельности, выходящие за рамки разработанного в ЕС руководства по GMP, но тесно связанные с GMP.

Например, посредством регулярных инспекций (согласно статьям 3 и 26 Директивы 75/319/ЕЕС) государства ЕС должны обеспечить соблюдение производителями принципов и правил надлежащей производственной практики.

В соответствии со статьей 4 Директивы 91/356/ЕЕС производитель должен осуществлять все производственные операции в соответствии с надлежащей производственной практикой и лицензией на производство. Импортер лекарственных средств из третьих стран должен гарантировать, что производители надлежащим образом лицензированы и производство соответствует стандартам надлежащей производственной практики, требования которых не ниже установленных Комиссией ЕС.

В соответствии со статьей 4 Директивы 91/356/ЕЕС производитель должен гарантировать, что все производственные операции изложены в торговой лицензии (регистрационном досье) на каждый лекарственный препарат и выполняются в соответствии с той информацией, которая представлена в заявке на получение торговой лицензии, принятой компетентными уполномоченными органами. С другой стороны, в соответствии со статьей 2 Директивы 75/318/ЕЕС государства ЕС должны принять все необходимые меры, чтобы гарантировать проверку компетентными уполномоченными органами подробных отчетов и документов, подаваемых в поддержку заявки на выдачу торговой лицензии.

Производитель должен регулярно совершенствовать способы производства в соответствии с достижениями научно-технического прогресса. Если необходимо внести изменения в лицензионное досье, то заявка на изменение должна быть подана в компетентные уполномоченные органы.

Таким образом, в Директиве Комиссии ЕС 91/356/ЕЕС и в Директивах Совета ЕС 75/318/ЕЕС и 75/319/ЕЕС однозначно установлена связь между производством, регистрационной документацией (досье торговой лицензии) на препарат, лицензированием производства, а также проверками как регистрационной документации, так и самого производства посредством экспертизы и инспектирования.

Директива 91/356/ЕЕС была введена в действие с 1 января 1992 г.

В соответствии со статьей 17 Директивы 75/319/ЕЕС для получения лицензии на производство заявитель должен, по меньшей мере, выполнить следующие требования:

1. указать лекарственные препараты и лекарственные формы, которые будут производиться или импортироваться, а также место их производства и/или проведения контроля;
2. иметь в своем распоряжении пригодные для указанного производства или импорта помещения, техническое оборудование и средства проведения контроля, отвечающие требованиям законов, установленных государствами ЕС в отношении производства и контроля, а также хранения продукции;
3. иметь в своем распоряжении услуги, по меньшей мере, одного Уполномоченного Лица (Qualified Person), что предусмотрено статьей 21.

Лицо, подающее заявку на лицензирование, должно представить подробные отчеты, подтверждающие выполнение данных требований.

В соответствии со статьей 18 Директивы 75/319/ЕЕС компетентный уполномоченный орган государства ЕС должен выдавать лицензию только после проведенной их служащими проверки, подтверждающей верность документации, поданной в соответствии с требованиями статьи 17.

Владелец лицензии на производство обязан:

1. иметь в своем распоряжении штат сотрудников, которые будут выполнять требования законов заинтересованного государства ЕС в отношении как производства, так и проведения контроля;
2. реализовывать лицензированные готовые лекарственные препараты только в соответствии с законодательством заинтересованного государства ЕС;
3. информировать о всех изменениях, которые он планирует внести в документацию, представленную согласно статье 17, в первую очередь компетентные уполномоченные органы; при неожиданной замене Уполномоченного Лица, требуемого в соответствии со статьей 21, немедленно уведомлять об этом компетентные уполномоченные органы;
4. всегда допускать служащих компетентного уполномоченного органа заинтересованного государства ЕС в свои помещения;
5. предоставить возможность Уполномоченному Лицу, требуемому в соответствии со статьей 21, выполнять свои обязанности, например предоставить в его распоряжение все необходимые средства;
6. производить лекарственные препараты в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики, установленными законодательными актами ЕС.

Производитель лекарственных средств должен иметь право и на их оптовую реализацию. Правила оптовой реализации лекарственных препаратов для человека установлены в Директиве 92/25/ЕЕС и в руководстве по надлежащей практике оптовой реализации лекарственных препаратов для человека (94/С 63/03).

В статье 3 (пункт 3) Директивы 92/25/ЕЕС указано, что “лицензия на производство лекарственных препаратов, указанная в статье 16 Директивы Совета ЕС 75/319/ЕЕС от 20 мая 1975 г. “О сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных препаратов”, должна включать разрешение на оптовую реализацию лекарственных препаратов, на производство которых выдана лицензия”. При этом указано, что отдельно выданная лицензия на оптовую реализацию не освобождается от лицензирования производства, даже если последнее не является основным видом деятельности. Государство ЕС, выдавшее лицензию на оптовую реализацию, несет ответственность за проверку этих лиц и учреждений, а также за инспектирование складских помещений.

Статья 5 Директивы 92/25/ЕЕС предусматривает, что для получения лицензии на оптовую реализацию заявителю необходимо:

1. иметь соответствующие и отвечающие установленным нормам помещения, установки и оборудование для обеспечения надлежащего хранения и реализации лекарственных препаратов;
2. иметь соответствующий персонал (в частности, квалифицированное ответственное лицо), отвечающий требованиям, изложенным в законодательстве конкретного государства EC;
3. выполнять обязательства, предусмотренные в статье 6.

В соответствии со статьей 6 к владельцам лицензии на оптовую реализацию, включая и производителей, обязательно предъявляются следующие требования:

1. они должны в любое время обеспечить лицам, ответственным за инспектирование, доступ в помещения, к установкам и оборудованию, указанным в пункте (а) статьи 5;
2. они должны закупать лекарственные препараты только у тех лиц, которые являются владельцами лицензии на оптовую реализацию или у лицензированных производителей лекарств;
3. они должны поставлять лекарственные препараты лишь тем лицам, которые имеют лицензию на оптовую реализацию или же имеют полномочия или право обеспечивать лекарственными препаратами население в пределах этого государства ЕС;
4. они должны иметь план экстренных действий, гарантирующий эффективное выполнение распоряжения компетентных уполномоченных органов об отзыве лекарственного препарата, осуществляемом совместно с производителем или владельцем торговой лицензии на препарат;
5. они должны хранить документы (либо в форме накладных купли-продажи, либо в компьютере, либо в другой форме), в которых для каждой сделки по получению или отправке лекарственных препаратов приведена, по меньшей мере, следующая информация:

	дата,
	название лекарственного препарата,
	полученное или поставленное количество,
	название и адрес поставщика или грузополучателя;

1. они должны организовать хранение документов, указанных в пункте (е), таким образом, чтобы они были доступны компетентным уполномоченным органам государств ЕС для проверок в течение 5 лет;
2. выполнять принципы и правила надлежащей практики дистрибьюции (good distribution practice) лекарственных препаратов.

Руководство по надлежащей практике оптовой реализации лекарственных препаратов для человека (94/С 63/03) было разработано в соответствии со статьей 10 Директивы 92/25/ЕЕС. Оно содержит следующие разделы: введение, принцип, персонал, документация, помещения и оборудование, поставки заказчикам, возвраты (включающий как возвраты лекарственных препаратов, не имеющих дефектов, так и план действий в критических ситуациях и отзывы), самоинспекции, информация, предоставляемая государствам ЕС, о деятельности по оптовой реализации.

Под надлежащей производственной практикой понимается часть системы обеспечения качества, направленная на обеспечение однородного производства и контроля препаратов согласно стандартам качества, соответствующим целевому назначению этих препаратов.

Цель и задачи

Цель надлежащей производственной практики — обеспечить однородный, постоянный процесс производства и его контроль, позволяющие получать фармацевтические субстанции, готовые препараты, промежуточные продукты, вспомогательные вещества и другие материалы, используемые в производстве лекарственных препаратов, такого качества, которое соответствует заданным стандартам.

Сами стандарты являются производными от некоторого процесса, который и приводит к созданию таких стандартов, т. е. они вторичны. Это классический пример зависимости качества лекарственного препарата от его безопасности и эффективности. Стандарты задаются в ходе разработки лекарственных препаратов путем проведения фармацевтических, доклинических и клинических исследований, в рамках которых выбираются оптимальные показатели качества фармацевтической субстанции и готового препарата, обеспечивающие наибольшую безопасность и эффективность лекарственного препарата при заданных показаниях к применению, лекарственной форме, дозировке, пути введения, режиме дозирования и длительности применения. Некоторые стандарты, казалось бы, являются сугубо фармацевтическими, например правила стерилизации, проведения определенных аналитических испытаний (формольное титрование и др.), однако в основе валидации этих стандартов также лежали методы проверки на живых системах, в т. ч. на человеке.

Задача надлежащей производственной практики — разработка и соблюдение правил, позволяющих однородно и на постоянной основе производить лекарственные препараты заданного качества при непрерывном их совершенствовании, учитывающем научный и технический прогресс.

Нормативно-правовая база

Нормативно-правовая база, регулирующая надлежащую производственную практику, включает юридические и научные аспекты. В РФ юридические аспекты, узаконивающие надлежащую производственную практику, а также регулирующие производство лекарственных препаратов в целом, содержатся в ст. 45 федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — Закон); совокупный объем регулирующих норм пока не превышает одной страницы, но в будущем он, несомненно, увеличится. Импорт (называемый в отечественном законодательстве ввозом на территорию РФ) ЛС, тесно связанный с правилами их производства и контроля качества, пока также достаточно слабо урегулирован, но надвигающаяся активизация регулирования этой сферы также очевидна.

Научные же аспекты производства приводятся в приказе Минпромторга России от 14 июня 2013 г. №916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»; правила эти являются почти дословным переводом европейских руководств по надлежащей производственной практике с заменой некоторых терминов отечественными эквивалентами. Это соответствует задачам, отраженным в Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (Фарма-2020).

В основу отечественных правил надлежащей производственной практики положена научная модель GMP, принятая в ЕС, юридические основы производства и импорта которого установлены Директивой 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения (производство, импорт и дистрибуция лекарственных препаратов для медицинского применения регламентируются 46 статьями упомянутой директивы). Кроме того, производство и импорт исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения, т. е. не зарегистрированных и применяемых в рамках клинической разработки, регламентируются Директивой 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании законов, норм и административных положений стран-членов по введению надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения.

В развитие норм, указанных в директивах 2001/83/EC и 2001/20/EC, и на основании их прямого требования (абз. 1 ст. 47 и ч. 1 ст. 13 соответственно) была принята Директива Комиссии 2003/94/EC от 8 октября 2003 г., закладывающая принципы и руководства надлежащей производственной практики в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения и исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения.

Юридические требования

Основные различия между надлежащей практикой ЕС и соответствующими правилами России заключаются в том, что в ЕС все аспекты, так или иначе затрагивающие производство лекарственных препаратов, очень подробно урегулированы на высшем законодательном уровне. Это представляется уместным, поскольку от качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов зависит жизнь и благополучие миллионов людей. Наличие однозначного и понятного юридического оформления требований к соблюдению научных принципов и руководств по надлежащей производственной практике снимает множество вопросов, которые так часто возникают в отечественной сфере обращения ЛС в связи с недостаточной правовой регламентацией действий тех или иных субъектов права. Вместе с тем очевидно, что в России в настоящее время имеется положительная тенденция в регулировании этой области.

Итак, законодательством ЕС предъявляются четкие требования к лицензированию производства и импорта (в т. ч. подробное описание процессуальных норм, связанных с лицензированием), а также к постоянному и непрерывному соблюдению требований к условиям лицензирования (до тех пор, пока продолжается операционная деятельность) (ст. 40—45 Директивы 2001/83/EC).

Очень важно, что на производителя налагается обязанность сотрудничать исключительно с поставщиками и подрядчиками, работающими в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики (при этом такие производители и подрядчики должны быть занесены в специальный реестр уполномоченного органа), а также информировать уполномоченные органы о любых подозрениях на фальсификацию продукции (ст. 46 Директивы 2001/83/EC).

Предъявляются специальные требования к упаковке и маркировке, направленные на борьбу с фальсификацией.

Вводится институт квалифицированных (физических) лиц, берущих на себя юридическую (вплоть до уголовной) ответственность за качество выпускаемой и импортируемой продукции и соответствие ее условиям регистрации. Поскольку опыт и навыки таких лиц играют решающую роль в подтверждении качества, устанавливаются жесткие законодательные требования к их квалификации. Исполнение обязанностей квалифицированным лицом регулируется не только трудовыми правоотношениями с работодателем (производителем), они также являются объектом административного регулирования со стороны уполномоченного органа (ст. 48—52 Директивы 2001/83/EC).

Кроме того, уполномоченный орган наделяется достаточно большими правами (в т. ч. правом налагать санкции), позволяющими ему отслеживать всестороннее соблюдение производителями всех законодательных требований, что обеспечивает надежную охрану общественного здоровья.

Непрерывное совершенствование и обновление

Развитие науки и техники не стоит на месте, постоянно совершенствуется и появляется новая производственная и аналитическая методология. То, что вчера накладывало ограничения на те или иные аспекты контроля качества лекарственных препаратов, сегодня легко решается. Например, еще недавно аналитическая методология не позволяла достоверно обнаруживать и определять количественно ничтожные (нано-, пико-, фемтомолярные и т. д.) концентрации веществ в матрицах; на сегодняшний день ускорительная масс-спектрометрия позволяет обнаруживать зептограммы (10-21 г) материала, что примерно сопоставимо с одной каплей воды в океане. Современные достижения в производстве биореакторов позволили получить высокопроизводительные системы, позволяющие получать большие объемы биотехнологических лекарственных препаратов при меньших вложениях.

В связи с этим в целях обеспечения высокого уровня качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов регулирование и администрирование сферы, в которой постоянно происходят изменения, также должно постоянно пересматриваться и обновляться. Этому аспекту в законодательстве ЕС уделяется особое внимание, поэтому во многих нормах, регулирующих высокоизменчивые и быстроразвивающиеся сферы, к коим относится обращение ЛС, предусмотрена регулярная их оценка и обновление (см., например, ч. 4 ст. 59 Директивы 2001/83/EC).

Помимо законодательно закрепленной необходимости совершенствования юридических норм, предусмотрено и непрерывное обучение самих инспекторов. Постулируется наличие высоких профессиональных навыков у инспекторов в области управления обеспечением качества, производственных процессов, в сфере контроля и дистрибуции лекарственных препаратов (в т. ч. применяемых в клинических исследованиях), а также в области инспекционной методологии. Квалификация инспекторов предпочтительно должна быть не ниже уровня знаний и навыков квалифицированных лиц, требования к которым описаны выше. Кроме того, они должны разбираться в фармацевтическом законодательстве, текущих руководствах и стандартах, затрагивающих надлежащую производственную практику и смежные области. Новые инспекторы начинают свою деятельность под патронатом опытных коллег, а последним вменяется в обязанность проходить регулярное обучение. Каждый инспектор должен тратить в среднем не менее 10 дней в год на самосовершенствование.

12Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: