 |
Фибринспецифические тромболитики
|
|
|
|
Классификация ЛС, влияющих на гемостаз
I антитромботические средства
- тромболитики
- дефибринирующие
- антикоагулянты
- антиагреганты
II гемостатики
Антикоагулянты прямого действия
Антикоагулянты, зависимые от уровня антитромбина III:
– Обычный гепарин (нефракционированный)
– Низкомолекулярные гепарины: эноксипарин (клексан), надропарин (фраксипарин), дальтепарин (фрагмин), ревипарин (кливарин), тинзапарин (логипарин), сулодексид (весел),
– Фондапариникус натрия
Антикоагулянты, независимые от уровня антитромбина III
ковалентно блокирующие активную область тромбина и участок связывания фибрина:
- природный гирудин
- рекомбинантные формы природного гирудина (дезирудина, лепирудин)
- полусинтетический аналог гирудина с меньшей молекулярной массой (бивалирудин)
блокада области тромбина (синтетические малые молекулы):
нековалентная (конкурентная): агатробан, иногатран, ксимелагатран, мелагатран
ковалентная: эфегатран
Фармакокинетика
Ø Не всасывается из ЖКТ, биодоступность при подкожном введении 10-40%
Ø Т1/2 при в/в введении около 60мин, при п/к введении 90мин, зависит от дозы, уменьшается у курильщиков, при тромбоэмболии легочной артерии
Ø Не проникает через плаценту и в молоко матери
Ø Связывается с липопротеидами плазмы, с альбуминами – незначительно
Ø Метаболизируется в печени, почках и соединительной ткани
Сопутствующие эффекты гепарина:
Ø гиполипидемическое
Ø антипролиферативное
Ø антиагрегантный эффект
Ø улучшение коллатерального кровообращения у больных с ИБС
Показания к назначению гепарина:
Ø тромбоэмболия легочной артерии
|
|
|
Ø острый инфаркт миокарда
Ø тромбоз глубоких вен нижних конечностей
Ø баллонная коронврная ангиопластика
Ø тромбоэмболический инсульт кардиогенного происхождения
Ø преходящее нарушение мозгового кровообращения при неэффективности других препаратов
Ø артериальные и венозные тромбозы
Противопоказания:
Ø острое внутреннее кровотечение
Ø недавнее кровотечение (до 10 дней) из ЖКТ или мочевыводящих путей
Ø геморрагический инсульт (и в анамнезе)
Ø недавние операции и травмы с возможным повреждение внутренних органов
Ø неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>180/120)
Побочные эффекты: геморрагические осложнения, тромбоцитопения, повышение уровня аминотрансфераз, аллергические реакции, синдром отмены.
Взаимодействия: эффективность гепарина натрия усиливается ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, дипиридамолом, гидроксихлорохином, варфарином, дикумаролом — повышается риск кровотечений.
Антикоагулянты непрямого действия
n производные кумарина: варфарин, неодикумарин, аценокумарол
n индандиона: фениндион
Механизм действия:
Блокируют печеночный синтез витамина К, который необходим для синтеза II, VII, IX, Х факторов свертывания
Фармакокинетика:
· Биодоступность 80-90%, начало действия через 12-24ч, макс действия через 3сут, кумулируется, эффект последействия
· Связываются с альбуминами плазмы на 90%, проникают через плаценту
· Т1/2 5-10ч, метаболизируются изоферментами цитохрома 1А2, 2С9, 3А4
· Выводятся ЖКТ
Показания:
Ø первичная профилактика тромбозов глубоких вен нижних конечностей
Ø вторичная профилактика венозного тромбоза у больных перенесших тромбоэмболию легочной артерии или тромбоз глубоких вен нижних конечностей
Ø профилактика артериальных и венозных тромбозов и эмболий кардиогенного происхождения (у больных с мерцательной аритмией, протезированным клапаном, у больных с обширным инфарктом миокарда)
|
|
|
Побочные эффекты: кровотечение, аллергические реакции, парастезии, остеопороз, некрозы кожи, сыпь, дерматит, лейкопения, агранулоцитоз, лейкимоидные реакции, нарушение функции печени, почек.
Взаимодействия: эффект аценокумарола снижают барбитураты, повышают — салицилаты. Аценокумарол усиливает эффект пероральных гипогликемических средств, токсическое действие фенитоина, ульцерогенное действие глюкокортикоидов.
Клиническая фармакология средств, влияющих на гемостаз: фибринолитические средства, повышающие свертываемость крови, ингибиторы фибринолиза. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Фибринолитические (тромболитические) средства
1. ФибринНЕспецифические тромболитики (разрушают не только фибрин тромба при инфаркте, ТЭЛА, но и циркулирующие в крови фибриноген и протромбин - то есть чаще вызвают кровотечения)
а. Преп. стрептокиназы - Стрептокиназа (250-1500 тыс. МЕ, 12-24 часа; но - в 10-20% - кровотечение, антитела > 6 мес.), Стрептодеказа
б. Преп. урокиназы -Урокиназа (дороже, но селективнее, и нет антител)
Фибринспецифические тромболитики
а. Преп. урокиназы -Проурокиназа (Саруплаза; кровотечения - у 1%)
б. Комплекс плазминоген-стрептокиназа- Анистреплаза (аллергия)
в. Тканевой активатор плазминогена - Алтеплаза (активнее, безопаснее)
г. Рекомбинантные активаторы -Ретеплаза,Стафилокиназа (аллергия)
Стрептокиназа (Авелизин, Стрептаза) - Пор.д/ин. по 250.000, 750.000 или 1.500.000 МЕ; №1 или 10 шт.
Фармакокинетика.При приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. Распределяется в системном кровотоке, наибольшее ее количество распределяется в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество введенного препарата, что незначительно активирует фибринолитнческую систему плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.
Фармакологическое действие: фибриннеспецифический тромболитик.
|
|
|
Показания: Острый инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, острые и подострые тромбозы периферических артерий, хронические окклюзионные заболевания артерий, окклюзионные поражения центральных сосудов глаза.
Противопоказания: Гиперчувствительность, внутренние кровотечения, тромбоцитопения, П-П Н, ЯБЖ, менструальное кровотечение, ранние сроки после нарушений мозгового кровообращения, операций, родов; активный туберкулез, внутричерепные новообразования, артериальная гипертензия, гипокоагуляция, кровотечение, диабетическая ретинопатия, мерцание предсердий на фоне митрального порока, бактериальный эндокардит, беременность (первые 18 нед).
Побочные действия: Лихорадка, озноб, головная боль, желудочно-кишечные нарушения, генерализованная экзантема,
артралгия, миалгия, артериальная гипотония, тахикардия, брадикардия, кровотечение, аллергические реакции (включая
анафилактический шок).
Взаимодействие: Риск кровотечения - при сочетанном назначении с антикоагулянтами, антиагрегантами.
Способ применения и дозы: В/в капельно: при остром инфаркте миокарда - 1,5 млн МЕ в течение одного часа.
Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из группы иммобилизированных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридную матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие.
Урокиназа (более селективно активирует плазминоген), лизирует преимущественно фибрин, а не факторы свертывания. Получают из культуры почек эмбриона человека, более дорогостоящий (а активность такая же), но реже вызывает аллергию
Алтеплаза (Актилизе - Пор.лиоф.д/инф. 50 мг) - фибринспецифический тромболитик (72 кДа) - прямое связывание с плазминогеном, низкие антигенные свойства.
Биосинтетический препарат человеческого тканевого активатора плазминогена, очень высокая тромболитическая активность, не вызывает аллергию, НО - создает высокий риск реокклюзии,
|
|
|
и очень сложный режим введения.
Анистреплаза, Десмокиназа, Ланотеплаза, Проурокиназа, Ретеплаза, Стафилокиназа, Тенектеплаза -также как и Алтеплаза - фибринспецифические тромболитики, проще режимы введения, реже вызывают реокклюзию, но чаще вызывают аллергию и риск кровотечений.
Ингибиторы фибринолиза:
· амннокапроновая кислота;
· аиротинин - естественный ингибитор кининовой системы и протеаз.
Фармакокинетика: аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ, практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма аминокапроновой кислоты внутрь 40-60% выделяется почками в неизменённом виде, в последующие 12 ч — только 2-4%. Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер.
Показания: при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагии при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.
Дозировка: суточная доза = 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипофибрнногенсмии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При приеме внутрь одномоментно назначают 4-5г, а затем 1г каждые 4 часа, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза может достигать 20-30г/сутки.
Побочные эффекты: аллергические реакции в виде слабо выраженного катарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быстром внутривенном введении возможны снижение и ортостатических колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия.
Противопоказания: склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кислоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.
Взаимодействие: эффект снижают антикоагулянты (прямые, непрямые), антиагреганты.
Антиагреганты
- ингибиторы циклоксигеназы: ацетилсалициловая кислота
- ингибиторы аденозиндезаминазы: дипиридамол
- блокаторы рецепторов АДФ: тиклопидин, клопидогрель
- блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα: абциксимаб, тирофибан, эпифибатид
- ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин
|
|
|
Ингибиторы циклоксигеназы
ацетилсалициловая кислота
Механизм действия: необратимая блокада циклоксигеназы, нарушается образование тромбоксана А2
Фармакокинетика:
n Всасывается практически полностью за 5-16 мин, прием пищи замедляет всасывание, 100мг ацетилсалициловай кислоты полностью блокирует образование тромбоксана А2
n Максимальная концентрация через 30-40мин
Показания:
Ø Первичная профилактика ИМ
Ø Лечение и вторичная профилактика тромболических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза
Ø Фибрилляция предсердий
Ø Ревматический митральный стеноз
Побочные действия:
ЖКТ: диспепсия, ульцерогенное действие, кровотечения
Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции почек, печени, респираторный алкалоз
Противопоказания: ГЧ, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность
Взаимодействия: усиливает токсичность метотрексата, снижает эффект урикозурических ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросемид). Парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных явлений.. Антациды, содержащие магний и/или алюминий, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности ацетилсалициловой кислоты.
Блокаторы рецепторов АДФ. Производные тиенопиридинов: тиклопидин, клопидогрель
Механизм действия: ингибируют АДФ-обусловленную агрегацию тромбоцитов и тормозят реакцию высвобождения
Показания: как альтернатива ацетилсалициловой кислоте при вторичной профилактике ИМ, в т.ч. во время и после стентирования коронарных артерий; при вторичной профилактике нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромботических осложнений при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей
Побочные эффекты: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения, редко агранилоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура; ГЧ, кожная сыпь, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, повышение печеночных ферментов, увеличение содержания холестерина, образование язв
Противопоказания: ГЧ, активное кровотечение, геморрагический диатез, тяжелая печеночная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура
Взаимодействия: не рекомендуется одновременное назначение клопидогрела и варфарина в связи с повышенным риском кровотечения. Одновременное назначение клопидогрела и НПВС повышает риск развития язв ЖКТ и язвенных кровотечений. Тиклопидин повышает ингибирующее влияние ацетилсалициловой кислоты и других НПВС на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов и увеличивает риск кровотечений.
Блокаторы рецепторов гликопротеиновIIβ/IIIα- абциксимаб, тирофибан, эпифибатид
механизм действия: воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия активированных гликопротеинов IIβ/IIIα на поверхности тромбоцитов с фибриногеном
Фармакокинетика:
n Абциксимаб: быстро и прочно соединяется с гликопротеинами IIβ/IIIα на поверхности тромбоцитов. Т1/2 составляет около 30мин. После ее окончания снижается в течение 6час. Антитромбоцитарная активность сохраняется в течение 18-24ч, выявляется в течение 14 сут.
n Тирофибан, эпифибатид прочной связи с рецепторами не образуют,
Показания: чрескожные вмешательства на коронарных артериях, раннее лечение нестабильной стенокардии или ИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ.
Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения, артериальная гипотония, тошнота, рвота, боль в животе.
Противопоказания: те же + тяжелая почечная недостаточность.
|
|
|
