 |
Генетический онкогенез (роль наследственности в онкогенезе)
|
|
|
|
В большинстве случаев генетическая предрасположенность к развитию новообразований возникает из-за унаследованной потери одного или нескольких генов подавления (супрессии) опухоли.
1. Ретинобластома – это редкое злокачественное новообразование сетчатки наблюдается у детей и в 10% случаев оно является наследственным. При хромосомном анализе обязательно обнаруживается нарушение структуры длинного плеча 13 хромосомы.
2. Опухоль Вильмса (нефробластома) – злокачественное новообразование почки, которое развивается главным образом у детей. Во многих случаях определяется делеция части 11 хромосомы (рис. 9).
3. Другие унаследованные новообразования – некоторые другие новообразования также имеют наследственную предрасположенность. Ранее полагали, что они наследуются по доминантному типу, но это представление было переоценено после открытия рецессивных генов супрессии опухолей.
- Нейрофиброматоз (1 тип болезни Реклингхаузена) – эта опухоль характеризуется развитием множественных нейрофибром и пигментированных пятен неправильной формы на коже (рис. 10).
- Множественный эндокринный аденоматоз – это заболевание проявляется доброкачественными новообразованиями в щитовидной, паращитовидных железах, гипофизе и мозговом веществе надпочечников.
- Семейный полипоз кишечника – полипоз кишечника характеризуется наличием многочисленных аденоматозных полипов в толстой кишке. (Имеется потеря гетерозиготности на длинном плече 5 хромосомы). В конечном итоге развивается рак толстой кишки у всех больных (рис. 11).
- Синдром невоидного базальноклеточного рака – это нарушение характеризуется диспластическими меланоцитарными невусами и базальноклеточным раком кожи.
|
|
|
4. Новообразования с полигенетическим наследованием: многие распространенные новообразования являются семейными в меньшей степени, то есть, они возникают у родственных личностей более часто, чем в популяции вообще.
- Рак молочной железы – родственники (матери, сестры, дочери) женщин, заболевших раком молочной железы в пременопаузном периоде, имеют повышенный риск возникновения рака молочной железы (в пять раз выше, чем в общей популяции).
- Рак кишечника – рак толстой кишки обычно наблюдается в семьях с наследственным семейным полипозом кишечника.
ТЕОРИИ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ
В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований – это теория моноклонального происхождения и теория “опухолевого поля” (рис. 12).
Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование.
Теория “опухолевого поля”: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественникащий новообразование.
Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и “опухолевого поля” в настоящее время предложен ряд других концепций (рис. 13).
Теория генетических мутаций. Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепрессии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Протоонкогены – это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они не активны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте. Клеточные онкогены кодируют синтез белков – онкопротеинов. Все онкобелки подразделяются на (рис. 14):
|
|
|
1. гомологи факторов роста (c-sis, int-r и др.)
2. гомологи рецепторов фактора роста (c-erb B и др.)
3. связанные с работой рецепторов (c-ras)
4. протеинкиназные белки (c-fps, c-fes и др.)
5. онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-myc и др.) (рис. 15)
Для того, чтобы стимулировать пролиферацию клеток протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре механизма активации протоонкогенов (рис. 16):
1. инсерционная активация – под действием встроенных в геном вирусных генов
2. активация при транслокации участка хромосомы
3. активация путем амплификации протоонкогена
4. активация при точковых мутациях протоонкогенов (рис. 17)
Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к протоонкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая и является вирусными онкогеном (v-onc). Многие, возможно, все онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях. В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки.
Эпигенетическая теория. Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены.
Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены). Иммунная система организма распознает эти неоантигены как “чужие”, что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки.
|
|
|
МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
В настоящее время выделяют четыре стадии морфогенеза злокачественных опухолей (рис. 18):
1. стадия предопухоли – гиперплазия и дисплазия
2. стадия неинвазивной опухоли (рак in situ)
3. стадия инвазивного роста
4. стадия метастазирования (рис. 19)
Предопухолевые (предраковые) изменения в тканях и органах - промежуточные состояния, которые характеризуются отличным от неопластического типом роста. (рис. 20)
| 1 Первичная дисплазия; дисплазия обычно предшествует развитию злокачественной опухоли во всех приведенных случаях. 2 Собственно метаплазия не является предопухолевым состоянием, но она может переходить в дисплазию, являющуюся предопухолевым состоянием. |
(рис. 21, 22) Очень важно распознать предопухолевые повреждения, т.к. при удалении измененной ткани предупреждается развитие опухолей. Несмотря на то, что гиперплазия и метаплазия не опасны в плане развития опухоли, постоянное воздействие патогенного фактора может привести к трансформации их в дисплазию, которая имеет высокий риск преобразования в опухоль.
|
|
|
Признаки дисплазии (рис. 23). Термин «дисплазия» должен использоваться ограниченно при наличии нарушений роста клеток, что проявляется в виде:изменения ядер, изменения цитоплазмы, увеличения скорости деления клеток, нарушенного созревания. Дисплазия обычно разделяется на легкую, умеренную и выраженную.Эпителиальная дисплазия является предопухолевым состоянием, связанным с повышенным риском возникновения рака. Проще говоря, от дисплазии до рака – один короткий шаг (рис. 24, 25).
МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
Свойства опухолей, отличающие их от других форм роста и определяющие их сущность – это (рис. 26):
- органоидность;
- атипизм;
- беспредельность роста;
- нецелесообразность
- относительная автономность;
- прогрессия.
Органоидность. Опухоль состоит из паренхимы и стромы. Паренхима – собственная ткань опухоли, составляющая главную ее массу и определяющая ее рост и характер. Строма состоит из соединительной ткани; в ней проходят питающие опухоль сосуды и нервы.
Атипизм – это совокупность биологических свойств, отличающих новообразованную ткань от исходной ткани. Приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств получило название анаплазии (от греч. ana – обратно, plasis – образование) или катаплазии (от греч. kata – сверху вниз, plasis – образование). Термин катаплазия наиболее принят в современной литературе. Различают морфологический, функциональный, антигенный атипизм и атипизм обмена веществ (метаболический).
Морфологический атипизм подразделяют на тканевой и клеточный.
Тканевой атипизм характеризуется нарушением размеров, формы и взаимоотношений тканевых структур. Например, в эпителиальных, в частности, железистых опухолях нарушена величина и форма желез, утрачивается дольчатое строение органа, соотношение паренхимы и стромы широко варьирует – в одних случаях паренхима преобладает над стромой, в других наоборот, строма преобладает над паренхимой (рис. 27,28). Нарушение взаимоотношения тканевых структур в опухолях из покровного эпителия проявляется в том, что эпителиальный пласт кожи может располагаться в толще дермы, а не на поверхности. В опухолях мезенхимального происхождения (соединительнотканных, мышечных) пучки волокон отличаются длиной, толщиной, хаотичным расположением (рис. 29).
Клеточный атипизм на светооптическом уровне выражается в полиморфизме клеток, ядер и ядрышек, полиплоидии, изменении ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер, появлении множества митозов. Опухолевые клетки отличаются разнообразием размеров, формы и плотности ядер. Нередко ядра бывают крупные гиперхромные, содержат несколько ядрышек, иногда гипертрофированных (рис. 30).
|
|
|
Важным проявлением морфологического атипизма опухолевой клетки является патология митотического режима. Главной особенностью митотического режима клеток злокачественных опухолей является резкий рост числа патологических митозов и разнообразие их видов (рис. 31). Страдает преимущественно метафаза. Клеточный атипизм наиболее выражен в незрелых, злокачественных опухолях. Признаки тканевого и клеточного атипизма очень важны, так как они лежат в основе морфологической диагностики опухолей, установления их степени зрелости, или злокачественности
Атипизм обмена веществ (метаболический) опухолевой ткани выражается в избыточном количестве нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, то есть цитохромоксидазы, каталазы. Гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.
Продукты синтеза опухолевых клеток:
Онкофетальные антигены – это антигены, которые обычно экспрессируются только во внутриутробном периоде, но могут обнаруживаться на неопластических клетках: карциноэмбриональный антиген, альфа-фетопротеин.
Ферменты – уровни неспецифических цитоплазматических энзимов повышаются при многих новообразованиях и просто указывают на увеличенный метаболизм и некроз клеток.
Иммуноглобулины – в новообразованиях из B-лимфоцитов (некоторые В-клеточные лимфомы, миелома) часто синтезируются иммуноглобулины.
Чрезмерная секреция гормонов – в высокодифференцированных новообразованиях из эндокринных клеток часто наблюдается чрезмерный синтез гормонов.
Эктопическая продукция гормонов – синтез гормонов клетками, которые в норме их не синтезируют.
Антигенный атипизм. В настоящее время установлено, что опухоли значительно отличаются от исходных нормальных тканей по своей антигенной структуре. Антигенная характеристика опухоли включает в той или иной степени три признака:
- утрату некоторых антигенов, свойственных нормальной исходной ткани;
- появление специфических опухолевых антигенов;
- сохранение некоторых антигенов исходной ткани.
Функциональный атипизм. Ряд опухолей, особенно зрелые (дифференцированные), могут сохранять функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие их клеток островкового аппарата поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены в зеленый цвет. В плоскоклеточном раке имеет место ороговение с формированием «раковых жемчужин» (рис. 32).
Относительная автономность. Автономность – это самостоятельный, независимый от организма рост опухоли. Несмотря на то, что опухоль кровоснабжается из общего круга кровообращения, иннервируется ЦНС, подвержена гормональным влияниям, наблюдается ее независимость от многих факторов, оказывающих в норме регулирующее воздействие на процессы роста.
Беспредельность роста. Раковые клетки “бессмертны”, они способны делиться бесконечно, сколько угодно раз (нормальные клетки максимально совершают лишь 30 делений). Опухолевый рост прекращается лишь в результате гибели организма – носителя опухоли. Нарушение роста клеток – один из главных признаков опухоли; он используется для определения доброкачественности или злокачественности новообразований. Чрезмерная пролиферация клеток:неопластические клетки могут делиться более быстро, чем нормальные клетки. Возникающее в результате этого скопление клеток в тканях обычно принимает определенную форму. Важно понимать, что общее число неопластических клеток может увеличиваться, даже если скорость роста низкая; например, при хронической лимфоцитарной лейкемии накопление неопластических клеток возникает из-за нарушения их дифференцировки. При этом нарушается нормальный клеточный цикл, т.к. клетка не созревает и не погибает в сроки, в которые обычно погибают нормальные клетки. Скорость роста и злокачественность– скорость пролиферации неопластических клеток значительно варьирует. Некоторые новообразования растут настолько медленно, что рост их измеряется в годах; другие распространяются настолько быстро, что увеличение размера может наблюдаться в течение нескольких дней. Очевидно, что степень злокачественности новообразования зависит от скорости роста: чем быстрее опухоль растет, тем она злокачественнее.
Нецелесообразность. Опухолевый рост, не приносящий никакой пользы для организма, а наоборот, угнетающий все защитно-приспособительные его системы, является абсолютно нецелесообразным.
Прогрессия опухолей. Под прогрессией опухоли понимают стойкое необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств опухоли. Согласно теории прогрессии опухолей отдельные свойства злокачественных опухолей могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и комбинироваться, что составляет основу независимой прогрессии различных признаков опухоли. В соответствии с теорией прогрессии доброкачественные опухоли представляют собой одну из стадий прогрессии, не всегда реализующуюся в виде злокачественной опухоли. Поэтому доброкачественные новообразования разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независимость прогрессии отдельных свойств опухоли определяет непредсказуемость ее поведения.
Метастазирование (метастаз – от греч. meta stateo – иначе стою);
– образование вторичных очагов опухолевого роста (метастазов) в результате распространения клеток из первичного очага в другие ткани. Метастазы возникают только из злокачественных новообразований.
Метастазирование складывается из 4 этапов (рис. 33):
1) проникновение опухолевых клеток в просвет кровеносного или лимфатического сосуда;
2) перенос опухолевых клеток током крови или лимфы;
3) остановка опухолевых клеток на новом месте
4) выход опухолевых в периваскулярную ткань;
5) рост метастаза.
Основные виды метастазов, исходя из путей метастазирования, следующие: лимфогенные, гематогенные, имплантационные и смешанные. Для одних гистогенетических групп опухолей (например, сарком) характерны гематогенные метастазы, для других (например, рака) – лимфогенные. Метастазы, как правило, растут быстрее, чем основная опухоль, и поэтому нередко крупнее ее. Время, необходимое для развития метастазов, различно. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других – они развиваются через несколько лет после его появления. Встречаются также так называемые латентные, или дремлющие метастазы, которые могут развиться через 7-10 лет после радикального удаления первичной опухоли.
Лимфогенные метастазы – лимфогенные метастазы характерны для раков и меланом, но иногда таким путем могут метастазировать и саркомы (рис. 34,35,36).
Гематогенные метастазы – попадание опухолевых клеток в кровоток, как полагают, происходит на ранних этапах развития многих злокачественных новообразований. Большинство этих злокачественных клеток, как предполагается, разрушаются иммунной системой, но некоторые из них покрываются фибрином и задерживаются в капиллярах (рис. 37).
Имплантационное метастазирование – попадание злокачественных клеток в серозные полости тела (например, плевру, брюшину или перикард) (рис. 38).
Периневральное метастазирование – вдоль нервных стволов (рис. 39).
Дремлющие метастазы – опухолевые клетки, которые распространяются по всему организму, могут оставаться неактивными (или, по крайней мере, очень медленно расти) на протяжении многих лет.
Локализуются метастазы наиболее часто в месте первой капиллярной сети, которая образуется из сосудов, несущих кровь от места первичной локализации опухоли. Причина остановки опухолевого эмбола может быть чисто механическая – диаметр сосуда оказывается меньше диаметра опухолевой клетки, но место остановки опухолевого эмбола может определяться еще и тем, что на поверхности сосудов различных органов существуют специальные рецепторы, которые могут быть родственны опухолевым клеткам.
Наиболее часто метастазы развиваются в лимфатических узлах, печени, легких (рис. 40,41). Редко – в мышце сердца, скелетных мышцах, коже, селезенке, поджелудочной железе. Промежуточное место по частоте локализации метастазов занимают ЦНС, костная система, почки, надпочечники. Раки предстательной железы, легких, молочной железы, щитовидной железы и почек наиболее часто метастазируют в кости, рак легких – в надпочечники (рис. 42).
Рецидив опухоли – это появление ее на прежнем месте после хирургического удаления или лучевого лечения. Рецидивная опухоль развивается из оставшихся опухолевых клеток или неудаленного опухолевого поля. Наиболее опасный в плане рецидивирования период – это первый год после удаления опухоли, затем частота рецидивирования уменьшается.
Рост опухоли. Различают три вида роста опухоли (рис. 43):
- экспансивный;
- инфильтративный;
- аппозиционный.
При экспансивном росте опухоль растет, отодвигая окружающие ткани. Окружающие опухоль ткани атрофируются, замещаются соединительной тканью и опухоль окружается как бы капсулой (псевдокапсула). Экспансивный рост опухоли обычно медленный, характерен для зрелых доброкачественных опухолей (рис. 44). Однако некоторые злокачественные опухоли, например фибросаркома, рак почки, могут расти экспансивно.
При инфильтративном росте клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их. Границы опухоли при инфильтративном росте четко не определяются (рис. 45,46). Инфильтративный рост опухоли обычно быстрый и характерен для незрелых, злокачественных опухолей. Злокачественные новообразования обычно не формируют капсулы. Раки и саркомы имеют сходный характер инвазии, несмотря на различия в их гистогенезе.
Аппозиционный рост о пухоли происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле. Примером такого роста могут служить десмоиды передней брюшной стенки.
По отношению к просвету полого органа различают эндофитный и экзофитный рост опухоли. Эндофитный рост – это инфильтративный рост опухоли в глубь стенки органа (рис. 47). Экзофитный рост – это экспансивный рост опухоли в полость органа (рис. 48).
Внешний вид опухоли. Различают четыре основных вида опухоли по макросокпической картине (рис. 49):
- узел;
- инфильтрат;
- язва;
- киста.
Узел представляет собой компактное новообразование с четкими границами. Узел может иметь вид шляпки гриба на широкой ножке, полипа. Поверхность его может быть гладкой, бугристой или сосочковой и напоминать цветную капусту (рис. 50,51,52,53).
Инфильтрат – это компактное новообразование без четких границ (рис. 54).
Язва – макроскопический вид опухоли в виде дефекта ткани с валообразными краями, бугристым дном и инфильтрирующим ростом (рис. 55).
Киста – новообразование с четкими границами, имеющее полость (рис. 56).
Размеры опухоли. Величина опухоли может варьировать от нескольких миллиметров до десятков сантиметров (рис. 57). Также разнообразна может быть и ее масса – в литературе описана опухоль из жировой ткани – липома – весом более 100 кг (рис. 58). Размеры опухоли определяются скоростью ее роста, продолжительностью существования, локализацией. По размерам опухоли нельзя судить о степени ее злокачественности, потому что очень маленькие опухоли (например, маленький рак легкого – рак Пенкоста, размерами с вишневую косточку) могут быть злокачественными и впервые проявляться в клинике своими метастазами.
Кровоснабжение опухоли. Кровоснабжение опухоли осуществляется из кровеносного русла организма посредством предсуществующих в окружающей ткани сосудов. Кроме того, под воздействием продуцируемого опухолями вещества белковой природы – ангиогенина – происходит новообразование капиллярной сети стромы опухоли.
Вторичные изменения в опухоли.
Возможно наличие кровоизлияний, некроза, обызвествления, перфорации и т.д. (рис. 59,60,61,62)
Номенклатура опухолей. Название доброкачественной опухоли в большинстве случаев образуется путем сложения латинского или греческого наименования ткани с окончанием -oma. Например, фиброма, папиллома, лейомиома, аденома. Название злокачественных опухолей из эпителиальной ткани формируется путем прибавления к латинскому или греческому названию ткани слова карцинома (канцер, или рак). Например, аденокарцинома, плоскоклеточный рак. Для злокачественных неэпителиальных опухолей вторым словообразующим элементом служит термин саркома или бластома. Например, липосаркома, ганглионейробластома.
Принципы классификации опухолей (рис. 63)
- По клиническому течению все опухоли делятся на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли – зрелые, они растут экспансивно, не инфильтрируют окружающую ткань, формируя псевдокапсулу из сдавленной нормальной ткани и коллагена, в них преобладает тканевой атипизм, не метастазируют. Злокачественные опухоли – незрелые, растут инфильтративно, преобладает клеточный атипизм, метастазируют.
- Гистогенетический – основан на определении принадлежности опухоли к определенному тканевому источнику развития. В соответствии с этим принципом различают опухоли (рис. 64):
1. Эпителиальные (органоспецифические и органонеспецифические)
2. Мезенхимальные
3. Меланинобразующей ткани
4. Нервной системы и оболочек мозга
5. Системы крови
6. Тератомы (рис. 65-77)
- Гистологический по степени зрелости (согласно классификациям ВОЗ) – в основу классификации положен принцип выраженности атипии. Зрелые опухоли характеризуются преобладанием тканевого атипизма, незрелые – клеточного (рис. 78).
- Онконозологический – согласно Международной классификации болезней.
- По распространенности процесса – международная система TNM, где Т (tumor) – характеристика опухоли, N (nodus) – наличие метастазов в лимфатические узлы, М (metastasis) – наличие отдаленных метастазов (рис. 79).
|
|
|
