 |
Б. Средства, используемые при реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)
|
|
|
|
Сестринское дело
Материал для самостоятельного изучения
Противоаллергические средства.
Гаевый стр.354-358; Харкевич стр.307-313
Пятая часть нашей планеты страдает различными аллергическими заболеваниями. Результаты исследований эпидемиологии аллергических болезней указывают не только на их широкое распространение, но и на увеличение частоты последних. Практически каждый врач сталкивается с аллергическими проявлениями у больного, со случаями непереносимости лекарственных препаратов и пищевых продуктов, необычными реакциями на химические вещества бытового или профессионального окружения, включая одежду из синтетических тканей, косметику и многое другое.
В большинстве случаев, когда имеется острое проявление аллергической реакции, врач не имеет возможности профессиональной консультации аллерголога, и поэтому весь комплекс диагностических, а главное терапевтических вопросов, приходится решать ему самому.
Аллергия (греч. allos — другой и ergon — действие) — повышенная чувствительность организма к различным веществам, связанная с изменением его реактивности. Термин был предложен австрийскими педиатрами Пирке и Шиком (С. Pirquet, В. Schick, 1906) для объяснения наблюдаемых ими явлений сывороточной болезни у детей при инфекционных заболеваниях.
Повышенная чувствительность организма при А. специфична, т. е. она повышается к тому антигену (или другому фактору), с к-рым: уже ранее был контакт и к-рый вызвал состояние сенсибилизации. Клинические проявления этой повышенной чувствительности обозначают обычно как аллергические реакции. Аллергические реакции, возникающие у людей или животных при первичном контакте с аллергенами, называют неспецифическими.
|
|
|
Чем характеризуется аллергическая реакция:
1) воспаление, имеющее гиперергический (сильнее обычного) характер;
2) отек;
3) бронхоспазм;
4) кожный зуд;
5) цитотоксический и цитолитический эффекты;
6) шок.
Аллергические реакции делят на две большие группы: реакции немедленного и реакции замедленного типов.
1. Немедленные аллергические реакции развиваются через 15—20 мин. после контакта аллергена с сенсибилизированной тканью, замедленные — через 24—48 час. Немедленные аллергические реакции характеризуются наличием в крови циркулирующих антител. При замедленных реакциях антитела в крови, как правило, отсутствуют. Реакциями немедленного типа называются кожные и системные аллергические реакции (дыхательной, пищеварительной и других систем), возникающие через 15—20 мин. после воздействия на больного специфического аллергена. Такими реакциями являются кожный волдырь, бронхоспазм, расстройство функции ЖКТ и др. К реакциям немедленного типа относятся: анафилактический шок, аллергическая крапивница, сывороточная болезнь, неинфекционно-аллергические формы бронхиальной астмы, сенная лихорадка, ангионевротический отек (см. Квинке отек), острый гломерулонефрит и др.
2. Реакции замедленного типа характеризуются цитотоксическим или литическим действием аллергена на сенсибилизированные лейкоциты. Для немедленных аллергических реакций это явление не характерно. Для реакций замедленного типа характерно токсическое действие аллергена на культуру ткани, что не типично для немедленных реакций. Реакции замедленного типа, в отличие от реакций немедленного типа, развиваются в течение многих часов и иногда суток. Они возникают при туберкулезе, дифтерии, бруцеллезе; вызываются гемолитическим стрептококком, пневмококком, вирусом вакцины и др. Аллергическая реакция замедленного типа в виде повреждения роговицы описана при стрептококковой, пневмококковой, туберкулезной и других инфекциях. К реакциям замедленного типа относятся и реакции на растительные (примула, плющ и др.), промышленные (урсолы), лекарственные (пенициллин и др.) аллергены при так наз. контактных дерматитах.
|
|
|
Возникновение аллергических реакций в процессе эволюции связано с появлением в организме способности вырабатывать антитела. У беспозвоночных способность вырабатывать специфические антитела почти отсутствует. В наибольшей степени это свойство развито у высших теплокровных животных и, особенно у человека, поэтому именно у человека аллергические реакции наблюдаются особенно часто и проявления их разнообразны. (видео)
Классификация противоаллергических средств
Согласно двум типам аллергических реакций противоаллергические средства делят на две группы:
А. Средства, используемые при реакциях гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ)
При ГНТ применяют следующие 4 подгруппы препаратов:
1. Средства, препятствующие освобождению гистамина и других БАВ из тучных клеток и базофилов:
а) глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон);
б) бета-адреномиметики (адреналин, изадрин, орципреналин, сальбутамол, беротек);
в) ксантины (эуфиллин);
г) кромолин-натрий (интал);
д) гепарин;
е) М-холиноблокаторы (атропин, атровент).
2. Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с тканевыми рецепторами (Н1 - гистаминоблокаторы - группа димедрола: димедрол, дипразин, диазолин, тавегил и др.)
3. Средства, уменьшающие повреждение тканей (стероидные противовоспалительные средства - глюкокортикоиды);
4. Средства, уменьшающие (устраняющие) общие проявления аллергических реакций типа анафилактического шока: а) адреномиметики;
б) бронхолитики миотропного действия;
в) глюкокортикоиды.
Б. Средства, используемые при реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)
При ГЗТ используют 2 группы средств:
1. Средства, подавляющие иммуногенез, угнетающие преимущественно клеточный иммунитет (иммунодепресанты):
а) глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.);
б) цитостатики (циклофосфан, азатиоприн, меркаптопурин);
|
|
|
в) антилимфоцитарная сыворотка, антилимфоцитарный глобулин и человеческий антиаллергический иммуноглобулин;
г) противоревматические средства медленного действия (хингамин, пенициламин);
д) антибиотики (циклоспорин А).
2. Средства, уменьшающие повреждения тканей:
а) глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.)
б) НПВС (вольтарен, пироксикам, индометацин, напроксен и др.).
В группу средств, ограничивающих выход БАВ из тучных клеток за счет мембраностабилизирующего эффекта относятся также и следующие два препарата - КРОМОЛИН-НАТРИЙ (хромогликат натрия) или ИНТАЛ (Cromolyn-Sodium (Intalum) выпускается в капсулах, в которых содержится 0, 02 металлического на вид порошка. Это капсулы не для использования per os, а для помещения в специальный ингалятор, называемый спинхаллером. Помещая капсулу в ингалятор, больной ее раздавливает и сразу делает 4 глубоких вдоха, ингалируя себе частицы порошка интала. Препарат, обладая выраженным мембраностабилизирующим эффектом на тучные клетки слизистых оболочек дыхательных путей, выраженно ограничивает реализацию феномена дегрануляции тучных клеток, препятствуя реакции их на аллерген. Но имеется одна особенность данного эффекта. Этот эффект развивается медленно, постепенно и выраженное бронхорасслабляющее влияние наступает лишь через 2-4 недели постоянного введения препарата. Поэтому интал используют лишь по следующим показаниям:
1) для снижения частоты приступов бронхиальной астмы;
2) для предупреждения приступов бронхиальной астмы, приступов удушья при астматическом бронхите, пневмосклерозе и прочих состояниях с бронхоспазмом.
Препарат КЕТОТИФЕН (задитен) - Ketotifenum - выпускается в капсулах и таблетках по 0, 001 для перорального применения, а также сироп (педиатрия), в 1 мл которого содержится 0, 2 мг препарата. Это один из лучших препаратов для хронического лечения больных с бронхиальной астмой. Он также, обладая мембраностабилизирующим действием, как и интал, снижает реакцию лаброцитов на аллерген, ограничивая выброс из них БАВ (медиаторов аллергии). Кроме того, препарат прямо блокирует Н1 - рецепторы к гистамину на гладких мышцах бронхов, что ограничивает реакцию последних на гистамин. Помимо этого кетотифен обладает также седативным и потенцирующими эффектами. Три последних фармакологических эффекта (Н1-гистаминоблокирующий, седативный, снотворный) присущи димедролу, и поэтому кетотифен можно упрощенно охарактеризовать как препарат, обладающий свойствами интала и димедрола.
|
|
|
Как правило, таблетки и капсулы кетотифена используют для хронического лечения взрослых больных с бронхиальной астмой, а сироп - для лечения (профилактика приступов) больных детей с бронхиальной астмой. Эффект отмечается через 2 недели.
К группе средств, ограничивающих освобождение медиаторов аллергических реакций из тучных клеток относят также гепарин. В определенных количествах гепарин находится в тучных клетках и основная его биологическая роль в том, что он связывает гистамин и серотонин.
Антигистаминные препараты
… исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы и которые применяются в качестве антисекреторных средств (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами.
В 1942 году были созданы первые антагонисты Н1-рецепторов, удовлетворявшие требованиям, предъявлявшимся к лекарственным препаратам. С этого периода началась эра массового использования противогистаминных препаратов в широкой медицинской практике. Эти препараты в терапевтических дозах относительно слабо связывают Н1-рецепторы, являясь конкурентными антагонистами гистамина, чем объясняются относительно кратковременное действие их действие и необходимость применения повторных в течение суток и достаточно высоких лечебных доз.
Препараты I поколения обладают не очень высокой избирательностью действия, с чем связан ряд нежелательных побочных действий (на сердечнососудистую систему, желудочно-кишечный тракт, зрение, слизистые оболочки и др.). Хорошо известны центральные эффекты этих препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер и оказывающих седативное действие, а также стимулирующих аппетит. Очень важным нежелательным свойством препаратов I поколения является тахифилаксия, то есть снижение противогистаминного действия при продолжительном (боле 7 – 10 суток) применении. Именно поэтому и требовалось присутствие на фармацевтическом рынке большого числа антагонистов Н1-рецепторов, чтобы иметь возможность заменять в ходе продолжительного лечения один препарат на другой.
|
|
|
Несмотря на упомянутые нежелательные свойства антагонистов Н1-рецепторов I поколения, эти препараты широко используются до сих пор, а в некоторых случаях даже по расширенным медицинским показаниям. С накоплением клинико-фармакологического опыта выяснилось, что в определенных клинических ситуациях нежелательные в обычных условиях свойства (седативное действие, способность блокировать другие виды рецепторов, кратковременность действия) могут быть использованы с терапевтической целью, когда можно воспользоваться дробностью дозы. несомненным преимуществом антагонистов Н1-рецепторов I поколения является разнообразие лекарственных форм, в том числе и инъекционных. Кроме того, нельзя не принимать во внимание колоссальный врачебный опыт, а также относительно низкую стоимость этих лекарственных средств по сравнению с препаратами последнего поколения.
Антигистаминные препараты I поколения:
•дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, аллергин),
• клемастин (тавегил),
• доксиламин (декаприн, донормил),
• хлоропирамин (супрастин),
•мебгидролин (диазолин),
•прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен),
•гидроксизин (атаракс),
•меклизин (бонин)
Для антигистаминных препаратов I поколения (седативных) наиболее характерны следующие фармакологические свойства:
• Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя.
• Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
• Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
• Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
• Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
• Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
• Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину (Перитол), обусловливает его применение при мигрени.
• α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
• Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
• Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.
• Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах.
Стратегия создания новых противогистаминных препаратов изменилась после установления в конце 60-х годов гетерогенности Н-рецепторов. Оказалось, что внешние проявления аллергии опосредованы действием гистамина на 1-й тип рецептора. И хотя в настоящее время стало известно 4 типа этих рецепторов, остается по-прежнему очевидным, что внешние проявления аллергической реакции являются результатом действия гистамина на 1-й тип рецепторов (Н1-рецепторы). Поэтому задача состояла в создании высокоизбирательных блокаторов именно Н1-рецепторов при отсутствии блокады других рецепторов и утрате иных нежелательных свойств, в частности седативности и тахифилаксии.
В конце 70-х годов было случайно обнаружено соединение (терфенадин), отвечавшее указанным выше требованиям. В последующем перечень соединений с такими свойствами пополнился новыми средствами, составившими группу антагонистов Н1-рецепторов II поколения, в которую в ту пору вошли астемизол, лоратадин, цитеризин, эбастин. Терфенадин и астемизол к настоящему времени ушли с фармацевтического рынка в связи с известным нежелательным побочным действием на сердечнососудистую систему.
Всех представителей препаратов II поколения, относящихся к разным типам химических соединений, объединяют сходные свойства, свидетельствующие об их преимуществах перед препаратами I поколения. Препараты II поколения имеют высокое сродство к Н1-рецепторам, большинство из них относится к неконкурентным блокаторам. последнее свойство требует краткого пояснения. Обоснованной кажется гипотеза о неконкурентности блокады за счет избирательного связывания Н1-рецептора, но не в области активных центров, ответственных за связывание с гистамином, а в других участках. Поэтому гистамин не может вытеснить связавшийся с рецептором антагонист, который долго удерживается в связанном состоянии, препятствуя конформации рецептора, наступающей при взаимодействии его с медиатором (гистамином) и необходимой для передачи сигнала в клетку.
Итак, для препаратов II поколения характерно высокое сродство к Н1-рецептору. Прочность связывания антагониста с Н1-рецептором обеспечивает продолжительность его действия, а потому и возможность однократного приема препарата в течение суток. За счет высокой избирательности блокады именно Н1-рецепторов препараты II поколения в терапевтических дозах не блокируют рецепторы других медиаторов и, соответственно, не оказывают нежелательных побочных действий, свойственных антагонистам Н1-рецепторов I поколения. Физико-химические свойства препаратов II поколения позволяют практически исключить или существенно снизить проникновение их через гематоэнцефалический барьер и тем самым устранить центральные эффекты, в том числе и седативный. Даже для цетиризина, у которого в ряде исследований седативное действие отмечено в несколько большем проценте случаев, чем в группах плацебо, этот эффект несопоставимо менее выражен, чем у предшественника цетиризина – гидроксизина. Наконец, эти препараты в большинстве своем не проявляют тахифилаксии, то есть могут длительно использоваться пациентами без замены на другие противогистаминные препараты. также эти препараты могут быть использованы по более широким клиническим показаниям: при хронических аллергических состояниях без смены одного антагониста на другой, при бронхиальной астме, сочетающейся с проявлениями, требующими назначения антагонистов Н1-рецепторов. Наконец, с созданием антагонистов Н1-рецепторов II поколения открылась возможность применения противогистаминных препаратов лицами, занятыми деятельностью, требующей повышенного внимания, что особенно актуально в наше время.
Антигистаминные препараты II поколения: акривастин (семпрекс), астемизол (гисманал), диметинден (фенистил), оксатомид (тинсет), терфенадин (бронал, гистадин), азеластин (аллергодил), левокабастин (гистимет), мизоластин, лоратадин (кларитин), эпинастин (алезион), бастин (кестин), бамипин (совентол).
Наиболее общими для антигистаминных препаратов II поколения (неседативных) являются следующие свойства:
• Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
• Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
• Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
• Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
• Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
• Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
Антигистаминные препараты III поколения (метаболиты). Дальнейшие пути усовершенствования антагонистов Н1-рецепторов были подсказаны, к сожалению, негативными обстоятельствами. Дело в том, что большинство препаратов этого ряда представляло собой пролекарства, то есть в организме из исходной формы быстро образуются фармакологически активные метаболиты, которые и оказывают метаболическое действие. Если же исходное соединение, в отличие от своих метаболитов, давало нежелательные эффекты, то возникновение условий, при которых его концентрация в организме возрастала, могло привести к тяжелым последствиям. Так именно и произошло в свое время с препаратами терфенадином и астемизолом. Из известных то время антагонистов Н1-рецепторов только цетиризин являлся не пролекарством, а собственно лекарством. Он представляет собой конечный фармакологически активный метаболит препарата I поколения гидроксизина. На примере цетиризина было показано, что незначительная метаболическая модификация исходной молекулы позволяет получить качественно новый фармакологический препарат. Подобный подход был использован и для получения нового противогистаминного средства фексофенадина, созданного на основе конечного фармакологически активного метаболита терфенадина. Таким образом, принципиальное отличие антигистаминных препаратов III поколения в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время препараты III поколения представлены цетиризином и фексофенадином. Эти препараты не проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому не оказывают побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Кроме того, современные антигистаминные средства обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM-1) и подавляют индуцированное эозинофилами выделение ИЛ-8, ГМ-КСФ и sICAM-1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности.
|
|
|
