 |
Вирус иммунодефицита человека – ВИЧ
|
|
|
|
Лекция №5
Медленная вирусная инфекция с поражением Т-хелперов, развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и летальным исходом.
СПИД
Тяжелое инфекционное заболевание, характеризующееся поражением системы иммунитета, прогрессирующим развитием инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований (аппартунистические инфекции).
ВИЧ/СПИД эпидемия в мире
· 160 млн. людей заражены
· 25 млн. человек умерли
· 5 млн. новых случаев в год
· 3 млн. смертей в год
Особенности инфекции
· СПИД по клиническим и лабораторным особенностям не похож на другие иммунодефициты. Это первый иммунодефицит, связанный с конкретным возбудителем и характеризующийся эпидемическим распространением.
· «Прицельное» поражение Т-хелперов
· Первое эпидемическое заболевание, вызванное ретровирусами (онкогенные вирусы).
· Отсутствие специфических симптомов.
Эпидемиология
Источник инфекции: человек, инфицированный ВИЧ, на всех стадиях.
Факторы передачи: 1. Кровь; 2. Сперма; 3. Вагинальная жидкость; 4. Молоко матери.
Слюна, слезная жидкость, пот, моча содержат вирус, но концентрация его недостаточна для заражения.
Инфицирующая доза – 1 вирусная частица, попавшая в кровь.
Механизм передачи – кровяной.
Пути передачи:
o Половой – 85-90%
o Вертикальный – 10-70%
o Парентеральный – 3-5%
Группа риска: гомосексуалисты, наркоманы, больнее гемофилией, дети, рожденные от ВИЧ инфицированных матерей.
Восприимчивость
· 100% - африканцы и азиаты
· 10-15% - европейцы невосприимчивы к ВИЧ из-за мутации гена CCR-5
Классификация
Семейство - Retroviridae
Подсемейство - Lentiviridae
Тип – ВИЧ-1 (HTV-1) и ВИЧ-2 (HTV-2)
Начало эпидемии
1981 г. – начало эпидемии в США.
|
|
|
Первые больные с диагнозом: «Пневмоцистная пневмония», «Саркома Капоши».
Выделение вируса
Вирус впервые был выделен от больных с лимфоаденопатией и тяжелым иммунодефицитом в 1983 г. Во Франции (Л.Монтанье) и США (Р.Галло).
В последующие 8 лет эпидемия СПИД охватила весь Земной шар.
Строение вириона
Вирион – сложноустроен, имеет уникальное строение. Сферической формы. Наружная оболочка, суперкапсид, - липидная мембрана, в которую встроены поверхностные гликопротеины.
Белки суперкапсида
Поверхностные гликопротеины суперкапсида – грибовидные структуры (шипы). Состоят из 2-х субъединиц: gp120, gp41.
Шединг антигена – способность гликопротеида 120 отрываться и циркулировать в крови.
Сердцевина
Под суперкапсидом располагается матричный белок – p17. Заполняет пространство между суперкапсидом и капсидом – сердцевиной вириона.
Вирусный капсид – кор – состоит из молекул p24 (протеид 24), смешанного типа симметрии.
Сердцевина имеет форму усеченного конуса.
Внутри сердцевины находятся 2 идентичные молекулы одноцепочечной РНК (вирусный геном) и молекулы вирусных ферментов. *это единственный вирус с 2 молекулами РНК.
Вирусные ферменты
1. Обратная транскриптаза (ОТ) – переписывает информацию с вирусной РНК в ее ДНК-копию.
2. Интеграза или эндонуклеаза (И) – отвечает за встраивание вирусного генома в ДНК клетки-хозяина.
3. Протеаза (П) – участвует в сборке вириона.
Факторы патогенности
· Типоспецифические гликопротеиды:
§ Gp120 является рецептором, с помощью которого вирус специфически адсорбируется на клеточном рецепторе CD4.
§ Gp41 выполняет функцию слияния вирусного суперкапсида и клеточной мембраны
· Группоспецифичные белки сердцевины – p 24, 17, 9, 7.
Устойчивость
ü При комнатной температуре ВИЧ остается инфекционным в жидкой среде или в высушенном состоянии в течении 4-7 суток.
ü При температуре 60*С вирус полностью. Теряет инфекционность в течении 20 минут.
|
|
|
ü ВИЧ инактивируется при действии:
0,2% формальдегида
70-96% этилового спирта
0,3% перекиси водорода
0,5% лизола в течении 1-10 мин.
Жизненный цикл вируса
Строгая специфичность и узкий тропизм:
Клетки-мишени
· Т-лимфоциты – хелперы – 60%
· Моноциты
· Макрофаги
· Дендритные клетки – 40%
· Клетки эстроглии
Продуктивная инфекция
Жизненный цикл
o Специфическая адсорбция на рецепторах CD4 клеток хозяина (Т-хелперы, моноциты, макрофаги) – gp120
o Слияние мембран суперкапсида и клетки – gp41, проникновение сердцевины в цитоплазму
o Депротеинизация («раздевание») – освобождение РНК под воздействием клеточных протеаз
o Обратная транскрипция – синтез ДНК-копии на матрице вирионной РНК с помощью обратной транскриптазы
С РНК вируса в ядре происхожит синтез ДНК, в ядре же с ДНК вновь синтезируется РНК, затем в ядре синтезируется иРНК. Затем в цитоплазме с иРНК на рибосому синтезируется белок вируса.
Взрывная и умеренная репродукция ВИЧ
· Взрывная
В течении 10 часов происходит сборка около 10 тыс. вирусных частиц
Клетка погибает
Умеренная репродукция
· В случае умеренной репродукции вируса клетка остается жизнеспособной. Происходит постепенный синтез и выход из клетки вирусных частиц.
Интегрированная инфекция
Жизненный цикл
· Встраивание (интеграция) ДНК-копии вируса в геном клетки хозяина с помощью интегразы
· В интегрированной форме (провирус) ВИЧ может существовать в клетке долгое время (персистенция)
Активация провируса
- активация провируса – синтез РНК, белков
- сборка вирионов происходит на внутренней поверхности ЦПМ
- вирус отпочковывается от клетки, унося с собой часть клеточной мембраны
Стратегия вирусного генома: с РНК на ДНК, внешний стрессовый фактор привел к синтезу с ДНК иРНК, и затем синтезу белка вируса.
Патогенез
Попадая в кровь, разносится по тканям, достигает чувствительных клеток. И выделяют 4 формы взаимодействия вируса с клеткой:
1. Состояние провируса – клетка пожизненно инфицирована;
2. Персистентная инфекция – клетка жизнеспособна, но вирус выделяется в окружающую среду, формируется носительство;
3. Острая продуктивная инфекция – наиболее распространенный вариант патогенеза. На инфицированной клетке выделяются гликопротеиды вируса, это приводит к слиянию зараженных Т-лимфоцитов с неинфицированными. Формируются многоядерные симпласты, они формируются в мозговой ткани, селезенке, лимфатических узлах и легких.
|
|
|
4. Острая продуктивная инфекция с мгновенной гибелью клеток.
Патогенез связан с массовой гибелью Т-хелперов (Т4-лимфоцитов), концентрация которых медленно, но неуклонно снижается.
Причины гибели Т-хелперов
1. Взрывная репродукция ВИЧ, приводящая к лизису клеток;
2. Слияние мембран зараженных и незараженных Т-хелперов и образования нежизнеспособных многоядерных
3. Атака зараженных Т-хелперов цитотоксическими лимфоцитами. Адсорбция свободного вирусного белка gp120 на рецепторах CD4 незараженных хелперов
4. Кроме Т-хелперов, моноцитов и макрофагов, ВИЧ инфицирует дендритные клетки кожи, слизистых оболочек, печени, селезенки, клетки астроглии головного мозга.
Репродукция ВИЧ не приводит к гибели этих клеток, однако нарушает их функции: снижает активность и жизнеспособность;
Клиника
Общая продолжительность заболевания от момента инфицирования до гибели больного в среднем 10 лет.
Инкубационный период от 3 недель до 1,5 месяцев, если это парентеральный путь заражения, если половой, то срок может сокращаться.
1 стадия – продромальный период – первичная ВИЧ-инфекция:
· Субфебрилитет;
· Воспаление лимфоузлов – увеличенные, мягкие, болезненные;
· Клиника очень похожа на инфекционный мононуклеоз (развивается чаще всего на вирусе герпеса, передается со слюной, воспаление лимфоузлов);
При первичной ВИЧ-инфекции обнаруживается максимально-высокая концентрация вируса в крови и других биологических жидкостях пациентов; антитела к ВИЧ в сыворотке крови проявляются к концу стадии первичной ВИЧ-инфекции.
2 стадия – латентный период:
· Продолжительность 8-10 лет;
· Единственным клиническим проявлением остается множественное стойкое увеличение лимфоузлов – лимфоаденопатия;
· Лимфоузлы плотные, безболезненные;
|
|
|
3 стадия – пре-СПИД:
· Продолжительность 1-2 года
· Наблюдаются явные симптомы угнетения клеточного иммунитета;
· Рецидивирующий кандидоз (грибковые поражения слизистой оболочуи языка и полости рта);
· Частичные рецидивы герпес-вирусной инфекции;
4 стадия - стадия СПИД:
· Терминальная стадия заболевания;
· Продолжительность 1-2 года, летальный исход;
· Развитие хронических диссеминированных оппортунистических (сопутствующих) инфекций и опухолей;
Иммунитет
Ø Видовой
Ø Концентрация антител к ВИЧ достигает максимума в течении латентного периода и снижается на стадии СПИД
Лабораторная диагностика
Соотношение Т4/Т8 лимфоцитов (индекс Т4/Т8).
В норме:
Ø Т4 (хелперы) – 800/мкл
Ø Т8 (цитотоксические лимфоциты) – 400/мкл
Ø Индекс Т4/Т8 – 0,9-3,6
Пре-СПИД:
· Т4 (хелперы) – меньше 400, больше 200
· Индекс Т4/Т8 – меньше 0,9, больше 0,5
СПИД:
· Т4 (хелперы) – меньше 200
· Индекс Т4/Т8 – меньше 0,5
Материал для исследования – сыворотка крови.
Методы, используемы для диагностики:
1. ИФА – предварительный (ориентировочный) результат
2. Иммуноблоттинг (ИБ) и Молекулярная гибридизация, назначается ПЦР
Профилактика
§ Специфической профилактики нет;
§ Перспектива создания вакцины – неопределенна из-за высокой скорости изменчивости;
§ Основное значение – неспецифическая профилактика;
Неспецифическая профилактика
o Эпидемический надзор;
o Санитарное просвещение;
o Проверка крови, препаратов, изготавливаемых из крови и донорских органов на наличие возбудителей;
Вакцины
· AIDSVAX
· ALVAX (французская)
· ДНК – вакцины
· Векторные вакцины – на основе вируса оспы (оспа-терминатор ВИЧ);
· Синтетические пептидные вакцины;
Лечение
o Химиотерапевтические препараты (азидотимидин);
o Иммуностимулирующие;
o Патогенетическая терапия (в зависимости от преобладающего возбудителя): противобактериальная, противоопухолевая, пртивогрибковая;
|
|
|
