Нарушения обмена нуклеотидов.

5.6.1. При нарушениях пуринового обмена часто наблюдается гиперурикемия – повышение содержания мочевой кислоты в крови. Гиперурикемия может быть первичной или вторичной.

Первичная гиперурикемия является ведущим симптомом подагры – полиэтиологического заболевания, как правило, наследственной природы. Гиперурикемия при подагре обусловлена главным образом, избыточным образованием образованием мочевой кислоты, а также снижением её экскреции с мочой. Значительная и длительная гиперурикемия сопровождается отложением солей мочевой кислоты в хрящевой ткани, сухожилиях и слизистых сумках суставов. Накопление кристаллов уратов в тканях может вызывать резкую воспалительную реакцию (подагрический артрит), что приводит впоследствии к деформации сустава. Избыток мочевой кислоты способствует также образованию уратных камней в нижних отделах мочевыводящих путей.

Повышение уровня мочевой кислоты в крови отмечается также при наследственных дефектах некоторых ферментов:

Синдром Леша-Нихана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется параличом, сопровождающимся судорогами, стремлением к членовредительству и тяжёлой гиперурикемией. Вследствие ферментативного дефекта нарушается переход гуанина и гипоксантина в ГМФ и ИМФ соответственно и указанные пуриновые основания превращаются в мочевую кислоту. Кроме того, повышенная концентрация ФРПФ способствует усилению синтеза пуринов de novo. Биохимическая основа неврологических отклонений при синдроме Леша-Нихана неизвестна.

Гликогеноз I типа или болезнь Гирке (дефицит глюкозо-6-фосфатазы) сопровождается повышением активности пентозофосфатного пути и приводит к повышению внутриклеточного уровня рибозо-5-фосфата, из которого синтезируется ФРПФ. Повышенный уровень ФРПФ приводит к увеличению синтеза пуринов de novo. Для данного заболевания характерен также лактатный ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками; это способствует накоплению уратов в организме.

Вторичная гиперурикемия сопутствует заболеваниям, сопровождающимся усиленным распадом клеток (лейкозы, серповидно-клеточная анемия, сахарный диабет, псориаз).

5.6.2. Реже встречается гипоурикемия – снижение содержания мочевой кислоты в крови. Она может быть связана с понижением реабсорбции уратов из клубочкового фильтрата в почках. В этом случае наблюдается увеличение экскреции мочевой кислоты с мочой.

Гипоурикемия развивается и при недостаточности ксантиноксидазы, возникающей при генетическом дефекте фермента или при тяжёлом поражении печени. Это состояние сопровождается повышенной экскрецией гипоксантина и ксантина (ксантинурией), а также образованием в почках ксантиновых камней.

5.6.3. Описаны два иммунодефицитных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов метаболизма пуринов. Недостаточность аденозиндезаминазы сопровождается снижением количества и нарушением функции как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так и лимфоцитов костного мозга (В-клеток). При недостаточности пуриннуклеозид-фосфорилазы функции В-клеток остаются нормальными, но значительно нарушаются функции Т-клеток. Метаболические нарушения при данных заболеваниях связаны с накоплением дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (дГТФ и дАТФ), которые аллостерически ингибируют рибонуклеотидредуктазу. Это, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах предшественников синтеза ДНК, главным образом дЦТФ. Таким образом, Т-клетки размножаться не могут.

Контрольные вопросы:

1. Представьте в виде схемы катаболизм аденозинмонофосфата в организме человека до конечных продуктов. Приведите примеры заболеваний, связанных с нарушением метаболизма пуринов.

2. Представьте в виде схемы катаболизм ГМФ в организме человека до конечных продуктов. Может ли происходить реутилизация азотистых оснований, образовавшихся в реакциях катаболизма, для синтеза новых молекул нуклеотидов?

3. Напишите реакцию превращения гипоксантина в ксантин, назовите фермент. Какие изменения пуринового обмена в организме будут наблюдаться при врождённой недостаточности данного фермента?

4. Напишите реакцию превращения ксантина в мочевую кислоту, назовите фермент. Укажите клинико-диагностическое значение определения содержания солей мочевой кислоты в крови и моче.

5. Представьте в виде схемы катаболизм уридин-5-монофосфата до конечных продуктов. Перечислите возможные пути использования β-аланина в организме.

6. Представьте в виде схемы катаболизм тимидинмонофосфата тканях, назовите конечные продукты.

7. Напишите реакцию синтеза аденозинмонофосфата из аденина, укажите название фермента и биологическую роль данного превращения.

8. Напишите реакцию синтеза гуанозинмонофосфата из гуанина, укажите название фермента. Какие изменения метаболизма в тканях будут наблюдаться при генетическом дефекте данного фермента?

9. Напишите реакцию образования 5-фосфорибозил-1-пирофосфата, укажите фермент. Как и почему изменится активность этого фермента при накоплении АМФ и ГМФ в клетке?

10. Напишите реакцию образования 5-фосфорибозил-1-амина, укажите фермент. Назовите биомолекулы, ингибирующие данный фермент и механизм ингибирования.

11. Представьте в виде схемы происхождение атомов С и N пуринового ядра. Назовите первый промежуточный продукт биосинтеза, содержащий готовое пуриновое ядро и азотистое основание, входящее в его состав.

12. Представьте в виде схемы образование АМФ и ГМФ из инозинмонофосфата, укажите источники аминогрупп.

13. Напишите реакцию образования карбамоилфосфата в синтезе пиримидиновых нуклеотидов, укажите фермент и его локализацию в клетке.

14. Напишите реакцию образования N-карбамоиласпартата, укажите фермент. Как и почему изменится скорость начальных реакций синтеза пиримидинов при накоплении в клетке УТФ и ЦТФ?

15. Представьте в виде схемы происхождение атомов С и N пиримидинового ядра. В чём заключается главное отличие последовательности процессов синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в клетке?

16. Представьте в виде схемы образование УТФ и ЦТФ из оротата. Укажите источник аминогруппы цитозина.

17. Представьте в виде схемы образование тимидилового нуклеотида из уридин-5-монофосфата. Укажите доноры водорода, принимающие участие в превращении рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды.

18. Напишите реакцию превращения дезоксиУМФ в тимидиловый нуклеотид, укажите фермент. Какое соединение является предшественником метильной группы тимина и в каких реакциях оно образуется?

19. Напишите реакцию превращения аденозиндифосфата в дезоксирибонуклеотид. Укажите название фермента и необходимые условия.