Механизмы иммунного ответа при вирусных гепатитах. Роль протективных и иммунопатологических реакций.

Антигены вируса вирусного гепатита А проявляют высокую иммуногенность: активация иммунной системы и специфическая сенсибилизация лимфоцитов начинаются с момента внедрения возбудителя.
Антигены вируса (оболочечные белки) экспрессируются на мембранах гепатоцитов в комплексе с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA) I типа, и инфицированные клетки уничтожаются цитотоксическими Т-лимфоцитами и Т-киллерами.

Сходство антигенов вируса и антигенов гепатоцитов определяет развитие общих аутоиммунных процессов, от интенсивности которых во многом зависит исход заболевания. У лиц с генетической предрасположенностью вследствие вирусного гепатита А может развиться хронический аутоиммунный гепатит I типа.

Характеристика иммунного ответа на инфекцию при ГВ имеет существенные особенности, они соответствуют не иммунопротективной, а иммунопатологической защитной реакции. Цитолиз инфицированных гепатоцитов осуществляют цитотоксические Т-клетки. Непременным условием эффективности иммунопатологических механизмов защиты является минимально необходимая интенсивность иммунного ответа, в частности Т-клеточной реакции. Это соответствует общим закономерностям иммуногенеза вирусных инфекций, возбудители которых лишены прямого цитопатического действия.

При ГВ подавление репликативной активности вируса достигается ценой гибели печеночных клеток. Причем с учетом относительно слабой иммуногенности HBV возникают потенциальные условия для распространения некробиоза на значительную часть гепатоцитов. Иммунная реакция развертывается постепенно, с более поздним накоплением антител, и, соответственно, большей частью сопровождается более обширным некрозом печени. Такое замедленное формирование иммунного ответа на HBV-инфекцию в определенной мере может быть обусловлено частичной близостью антигенной структуры вирусных и клеточных протеинов.

Адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует развитие типичного клинически манифестного острого ГВ циклического течения с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный процесс приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием вируса и угрозой хронизации. Интегративный вариант хронического течения HBV-инфекции также соответствует неполноценному иммунному ответу.

Основной и почти единственной мишенью являются клетки, содержащие HBeAg.

Реакция со стороны гуморального звена иммунитета характеризуется закономерным накоплением специфических антител к антигенам HBV. В острую фазу ГВ в крови прежде всего обнаруживаются анти-НВс класса М, а вскоре и G, затем анти-роl и анти-pre-Sl, существенно позже анти-НВе и анти-рге-S2 и последними анти-HBs.

В патогенезе ГВ, особенно хронического течения, приходится учитывать также аутоиммунные механизмы. Они реализуются на уровне клеточного и гуморального звеньев иммунитета и обусловлены характерной для ГВ интерференцией вирусспецифических белков возбудителей и структурных субъединиц печеночных клеток. Появляются вирусиндуцированные компоненты клеток, которые распознаются Т-лимфоцитами как «чужие». В результате клеточная и, особенно, гуморальная иммунная реакция уже направлена не только против «чужих» вирусных антигенов, но и против «своих»-собственных компонентов клеток.

Отличительной особенностью вируса гепатита С является способность к длительному персистированию в организме, что обуславливает высокий уровень хронизации инфекции - в 50-80% случаев. Устойчивость HCV обусловлена его способностью реплицироваться с высоким уровнем" мутаций, в результате чего возникает несколько иммунологически различающихся вариантов или квази-видов, благодаря которым вирус избегает иммунного надзора. Квазиразновидности HCV имеют важное биологическое значение: их гетерогенность может определять тяжесть течения гепатита; формирование интерферонорезистентных квазиразновидностей обуславливает неэффективность интерферонотерапии. Образующиеся вируснейтрализующие антитела являются высокоспецифичными и не способны нейтрализовать вновь появляющиеся вирусные варианты, что также создает условия для "иммунологического ускользания" и не исключает возможности повторного инфицирования. Низкий уровень виремии, свойственный HCV инфекции, способствует недостаточной стимуляции иммунного ответа. Генетические факторы хозяина (HLA I класса) могут влиять на презентацию HCV-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способствовать низкому иммунному ответу на вирус. HCV оказывает прямое цитопатическое действие. Такое действие не определяет персистенцию вируса. Но HCV обладает слабой иммуногенностью. Это определяет замедленный неинтенсивный Т-клеточный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких титрах. В сочетании со слабой иммуногенностью HCV его прямое цитопатическое действие может в определенной мере способствовать преимущественному развитию хронической патологии печени.

54. Основные механизмы иммунной защиты при внедрении в организм бактерий, обладающих способностью к синтезу экзотоксинов. Коклюш. Вирулентные факторы Bordetella pertusis.

Бактериальные инфекции, которые зависят от продукции экзотоксинов, индуцируют антитоксический иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов принадлежит IgM- и IgG-антителам. IgM-антитела в крови выявляются уже через 48 часов после заражения и достигают пика через 7-10 дней (при инфекциях – позже). Затем преобладают IgG-антитела. Молекула антитела, присоединившись вблизи активного центра токсина, может стереохимически блокировать его связь с рецептором. В комплексе с антителами токсин теряет способность к диффузии в тканях и может стать объектом фагоцитоза.

Коклюш, паракоклюш. Возбудитель Bordetella pertusis, B.parapertusis, B. bron-chiseptica. Мелкие грамм- коккабацилы, неподв, аэробы, хемоорганотрофы, не обр. споры, но образуют капсулу (защищает от фагацитоза).

Вирулентность обеспечивается фибриями, которые обладают сродством к мерцательному эпителию слизистых оболочек органов дыхания. Передаётся воздушно-капельным. Бордетела адегзируется на мерцательном эпителии и колонизирует его. Бордетеллы не способны к гематогенной диссиминации – возбудетиль всегда находится в месте входных ворот. В зоне колонизации возникает воспалительная реакция. Патогенность обсуловлена экзотоксином, у которого есть пара особенностей: тесно связан с микробной клеткой, полифункционален и многокомпетентен.

Коклюшный экзотоксин отвечает за специфические симптомы, путём нейротоксического действия (избирательно поражает кашлевые рецепторы, как нервные окончания, расположенные в бронхах; также непосредственно действует на кашлевой/дыхательный центр в продолговатом мозге - формируется порочный круг патологического кашля).

Также экзотоксин формирует гистаминсенсебилизирующее и лимфоцитозстимулирующее действие.

• Трахеальный цитотоксин помогает формировать порочный круг изнуряющего кашля путём повреждения мерцательного эпителия респираторного тракта - это приводит к остановке мерцательных движений и застою бронхиальной жидкости, а на месте внедрения возбудителя формируется кровоизлияние и некроз, в иоге кашлевые рецепторы раздражаются ещё больше.

• Дермонекротоксин обладает нейротропностью, т.е избирательное возбуждает нейроны в продолговатом мозге, но не только кашлевого центра, но и сосудодвигательного, как следствие этого возникают сосудистые нарушения.

• Эндотоксин выделяется только после гибели возбудителя и обладает токсическо-пирогенным действием (это объясняет общеклинические симптомы катарального периода).

• Наличие ферментов патогенности обеспечивает проникновение возбудителя в глублежащие ткани респираторного отдела. К ним относятся: гиалуронидаза – разобщает межклеточные соединения, лецитиназа – расщепляет фосфолипидный слой мембраны, коагулаза – обеспечивает свёртывание плазмы.

• Способность к выраженной изменчивости патогенных (вредоносных) свойств, что приводит к формированию устойчивости к поствакцинальному заражению. Но после перенесения заболевания формируется стойкий, напряжённый почти пожизненный иммунитет.

За счет раздражения рецепторов эпителия экзотоксином, появляется упорный сухой кашель. Постоянное раздражение коклюшным экзотоксином блуждающего нерва приводит к формированию застойного очага возбуждения в области дыхательного центра в продолговатом мозге — так называемые доминанты. В доминантном очаге все приходящие извне раздражения суммируются, приводя к стереотипному неспецифическому ответу, т. е. приступу судорожного кашля. Именно поэтому судорожный кашель при коклюше может появиться в ответ на самые разнообразные раздражения: яркий свет, громкий звук, укол, громкий смех или плач, испуг, другие сильные эмоции, суету вокруг ребенка и т. п.

Лечение антибиотиками. Вакцина АКДС(адсорб. коклюш-дифтерийно-столбнячая вакцина).