Механизм действия некоторых гипохолестеринемических средств.

Представление о биосинтезе холестерина (ХС). Роль оксиметилглутарил-КоА-редуктазы в биосинтезе ХС. Регуляция процесса биосинтеза ХС.

Биосинтез холестерина начинается с ацетил-КоА. Углеродный скелет С₂₇-стерина строится из С₂-звеньев в длинной и сложной последовательности реакций. Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа. На первом этапе (1) из трех молекулацетил-КоА образуется мевалонат (С₆). На втором этапе (2) мевалонат превращается в «активный изопрен», изопентенилдифосфат. На третьем этапе (3) шесть молекул изопрена полимеризуются с образованием сквалена (С₃₀). Наконец, сквален циклизуется с отщеплением трех атомовуглерода и превращается в холестерин (4). На схеме представлены только наиболее важные промежуточные продукты биосинтеза.

1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел, однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента А с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерину. На этом важном этапе путем репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счет взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента; инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу.

2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счет декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды.

3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата. Обе С5-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат. При димеризации последнего по типу «голова к голове» образуется сквален. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон.

4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, С30-стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом Р450, отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт — холестерин.

Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идет за счет энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Η+. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента А, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.

Превращение холестерола в желчные кислоты. Выделение желчных кислот и ХС из организма. Механизм действия некоторых гипохолестеринемических средств. Механизм возникновения желчекаменной болезни. Холестериновые камни, применение хенодезоксихолиевой кислоты для лечения желчекаменной болезни.

Превращение холестерола в желчные кислоты.

Первичные желчные кислоты образуются исключительно в цитоплазме клеток печени. Процесс биосинтеза (1) начинается с гидроксилирования холестерина по С-7 и С-12, и эпимеризации по C-3, затем следует восстановление двойной связи в кольце В и укорачивание боковой цепи на три углеродных атома.

Лимитирующей стадией является гидроксилирование по С-7 с участием 7α-гидроксилазы. Холевая кислота служит ингибитором реакции, поэтому желчные кислоты регулируют скорость деградации холестерина.

Коньюгирование желчных кислот проходит в две стадии. Вначале образуются КоА-эфиры желчных кислот, а затем следует собственно стадия конъюгации с глицином или таурином (2) с образованием, например, гликохолевой и таурохолевой кислот. Желчь дренируется во внутрипеченочные желчные протоки и накапливается в желчном пузыре (3).

Кишечная микрофлора продуцирует ферменты, осуществляющие химическую модификацию желчных кислот (4). Во-первых, пептидная связь гидролизуется (деконьюгирование), и, во-вторых, за счет дегидроксилирования С-7 образуются вторичные желчные кислоты (5). Однако большая часть желчных кислот всасывается кишечным эпителием (6) и после попадания в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот). Поэтому из 15-30 г солей желчных кислот, ежедневно поступающих в организм с желчью, в экскрементах обнаруживается только около 0,5 г. Это примерно соответствует ежесуточному биосинтезу холестерина de novo.

Механизм действия некоторых гипохолестеринемических средств.

Гипохолестеринемические средства - лекарственные препараты, понижающие содержание холестерина в крови и вследствие этого применяемые для профилактики и лечения атеросклероза. По механизму действия гипохолестеринемические средства разделяются три основные группы: препараты, нарушающие всасывание холестерина из кишечника; препараты, блокирующие синтез холестерина; а также препараты, усиливающие его выделение и распад.

К первой группе относятся препараты, содержащие растительные стерины (бета-ситостерин, например), которые действуют по принципу конкурентного антагонизма с холестерином, либо некоторые вещества, содержащие сапонины (диоспонин, например), образующие при взаимодействии с холестерином труднорастворимые комплексы.

Ко второй группе обычно относят производные уксусной кислоты (фенексан или цетамифен, например), которые задерживают синтез холестерина. Самые известные из препаратов третьей группы - это d-тироксин и другие тироксиноподобные вещества. Также гипохолестеринемическое действие оказывают препараты и масла, которые содержат ненасыщенные жирные кислоты (кукурузное масло, линетол). В некоторых случаях содержание холестерина в крови снижается из-за применения нейротропных средств (фенобарбитала, барбамила, хлоралгидрата, аминазина и др.), витаминов С, В6, B12, Е, PP, некоторых желчегонных средств и др.

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: