Характеристика мазей как лекарственной формы

Лабораторная работа

ТЕХНОЛОГИЯ МАЗЕЙ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ IN VITRO БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ

Лекарственных Веществ из мазей.

 

1. Цели занятия:

1.1. Закрепление теоретического материала по технологии мазей и биофармации.

1.2. Приобретение практических навыков при проведении таких процессов, как измельчение, смешивание компонентов и гомогенизация. Освоение методик контроля качества готовой продукции.

1.3. Изучение влияния отдельных фармацевтических факторов (мазевых основ и их компонентов) на процесс высвобождения лекарственных веществ из суспензи­онных мазей.

Информационный материал

 

Биологическая доступность (БД) лекарственных веществ (ЛВ).

Для количественной оценки влияния фармацевтических факторов на терапевтическую активность ЛС был введен тест - биологическая доступность (БД ).

ГФ РБ определяет БД как скорость и степень доступности ЛВ из ЛФ в месте действия. БД характеризует степень, в которой ЛВ всасывается из места введения в системный кровоток, и скорость, с которой этот процесс происходит. Данный тест позволяет оценить терапевтическую активность готового ЛС.

Различают абсолютную и относительную БД. Если при определении БД в качестве стандартной лекарственной формы (формы для сравнения) используется раствор для внутривенного (в/в) введения, обеспечивающий 100% биодоступность, то говорят об определении абсолютной биодоступности. Если стандартной формой является другая лекарственная форма (не раствор для в/в введения, а мазь, таблетка и т.д.) или точно такая же лекарственная форма, но произведенная другим производителем, то говорят об определении относительной биодоступности.

Относительную биодоступность определяют для различных вариаций вспомогательных веществ; различных технологических режимов изготовления ЛС; для препаратов, выпущенных различными производителями; для разных лекарственных форм и т.д. Относительную биодоступность измеряют при одном и том же пути введения лекарственных средств.

Оценку БД проводят либо по терапевтическому эффекту - фармакодинамический метод, либо по степени и скорости резорбции ЛВ в организме - фармакокинетический ме­тод. Эти методы называются методами «in vivo». Методы in vivo используют, главным образом, на завершающем этапе разработки ЛС в режиме клинических испытаний ЛС, либо при исследовании и для доказательства эквивалентности генерических препаратов оригинальным, например в процессе регистрации генериков.

Однако для многократного использования в процессе разработки новых или воспроизводства генерических ЛС методы определения БД in vivo недоступны, т.к. эти методы предполагают участие в эксперименте людей (добровольцев), проводятся в условиях клиники, иногда допускается использование лабораторных животных. В процессе создания новых или воспроизводства генерических ЛС приходится исследовать влияние многочисленных фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность разрабатываемого ЛС. Для этой цели наиболее удобны и доступны различные модели «in vitro», имитирующие процессы резорбции ЛС в организме или коррелирующие с ними.

Так, процессу резорбции ЛВ предшествует стадия его высвобождения (рас­творения) из ЛФ (см.«система LADMER», лекционный материал). Если ско­рость высвобождения (растворения) ЛВ из ЛФ меньше, чем скорость его резорбции тканями организма, то наблюдается прямая зависимость между ско­ростью высвобождения вещества из ЛФ и его БД. Поэтому на первом этапе изучения БД лекарственных препаратов важно опре­делить скорость высвобождения (растворения) ЛВ из ЛФ.

Чаще всего методы in vitro используют в процессах разработки ЛС для определения влияния фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность. Цель методов in vitro - исследование скорости высвобождения (растворения) ЛВ из ЛФ

Характеристика мазей как лекарственной формы

Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для на­несения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из осно­вы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В зависимости от консистентных и реологических свойств различают собственно мази, пасты, кремы, гели и лини­менты.

Основа мази является активным носителем ЛВ, влияющим на биодоступность ЛВ (полноту и ско­рость резорбции), концентрацию и конси­стентные свойства мази.

Классификация мазевых основ

 

Гидрофобные	Гидрофильные	Дифильные
Липофильные: - жиры: свиной, масла растительные, гидрированные масла и жиры и др.; - воски: ланолин, спермацет, пчелиный, карнаубский и др.	Полиэтиленоксидные (смеси ПЭО 400, 1500). Безводные, гигроскопичные, обладают осмотической активностью.	Эмульсии 1-го рода (типа м/в); Содержание масляной фазы обычно ~ 10-30%, перевес эмульгаторов 1-го рода (твин 80, ОС-20, натрия-лаурилсульфат, Nа-лауретсульфат (сульфоэтоксилат), К-мыла и др.)
Углеводородные: - вазелин, вазелиновое масло; - парафин твердый, церезин и др.	Водные гели полимеров: - природных: желатин, агар-агар, альгинат Nа; - микробного происхождения: микробные полисахариды пуллулан, аубазидан и др.; - искусственных и синтетических эфиры целлюлозы: метил, кар- боксиметил-,гидроксиэтил-, оксипропилметилцеллюлозы; полиакрилаты, сшитые полиэтилен-оксиды, КАРБОПОЛ и др.	Эмульсии 2-го рода (типа в/м); содержание водной фазы обычно~10-50%; перевес эмульгаторов 2-го рода (Т1, Т2, моностеарат глицерина, спены, ланолин, спирты высшие и др.)
Силиконовые: эсилоны, диметикон, алкилметиконы, циклометикон и др., обычно загущенные	С неорганическими структурообразователями: - гели аэросила с ДМСО водные; - гели глинистых минералов (бентонит)	Эмульсии смешанные на основе сложных комбинаций эмульгаторов 1-го и 2-го рода; наиболее стабильные
Полиэтиленовые и полипропиленовые гели, загущенные полиэтиленом высокого давления		Абсорбционные. Не содержат воды, но способны поглощать влагу. Содержат гидрофобную основу, ланолин или другие эмульгаторы 2-го рода.

 

Как дисперсные системы мази классифицируют следу­ющим образом:

- мази-растворы, когда препараты растворимы в основе;

- суспензионные мази, представляющие собой гетеро­генную систему, в которой твердое лекарственное вещество (дисперсная фаза) распределено в основе (дисперсионной среде);

- пасты — суспензионные мази, содержащие более 25% твердых веществ;

- эмульсионные мази (м/в или в/м) — гетерогенные системы с жидкими дисперсной фазой и дисперсионной средой, в которых растворены или распределены лекар­ственные вещества.

Тип мази определяется растворимостью ЛВ в мазевой основе и ее компонентах.

Растворимость лекарственных веществ, используемых в технологии мягких ЛС

 

Лекарственное вещество	Растворимость в %
	в воде	в вазелине
Анестезин	0,03	трудно
Камфора	0,12	14-15
Ментол	очень мало	18-20
Кислота салициловая	0,2	0,03-0,06
Стрептоцид	0,15	не раств.
Оксид цинка	не раств.	не раств.
Ксероформ	не раств.	не раств.
Метил салицилат	0.07	—
Фурацилин	очень мало	не раств.
Кислота борная	4,9	не раств.
Гидрокортизона ацетат	не раств.	не раств.
Окситетрациклина гидрохлорид	растворим при рН<3	не раств.
Тетрациклина основание	не раств.	не раств.
Эритромицин	раств.	не раств.
Нистатин	не раств.	не раств.
Неомицина сульфат	очень легко раств.	не раств.

 

Фармацевтические предприятия изготавливают глав­ным образом суспензионного и эмульсионного типа, требующие больших энергетических затрат на измельчение лекарственных веществ, смешива­ние их с основой и гомогенизацию. Производство мазей на эмульсион­ной основе требует использования специальной аппаратуры для сплав­ления всех компонентов основы, эмульгирования, гомогенизации. Трудоемкий процесс диспергирования и гомогенизации интенси­фицирован за счет использования роторно-пульсационных аппаратов, в работе которых сочетаются процессы измельчения, перемешивания и гомогенизации, что приводит к значительной эконо­мии времени, энергии и снижению материальных потерь (см. лекции).

 

1.3. Технология суспензионных мазей в лабораторных условиях:

Подготовка основы

Приготовление основы проводят сплавлением безводных компонентов основы — вазелина, ланолина, парафина, твина 80, эмульгатора №1 и др. в выпарительной чашке на водяной бане при температуре 60-80°С. Плавление начинают с тугоплавких компонентов, добавляя низкоплавкие. Горячий сплав переносят в ступку, добавляют рассчитанное количество воды (если необходимо по прописи) и гомогенизируют, интенсивно работая пестиком, до полного охлаждения мазевой основы.

В заводских условиях сплавление осуществляют в реакторе с мешалкой и паровой рубашкой.

Подготовка лекарственных веществ(ЛВ)

Приготовленную основу из ступки извлекают на капсулаторку. В освободившейся ступке проводят измельчение ЛВ (не менее 5 минут) чаще всего со смачивающей ЛВ жидкостью, которую берут в количестве ≈ 1/2 от массы измельчаемого вещества. Использование вспомогательной жидкости позволяет интенсифицировать диспергирование за счет расклинивающего эффекта, а также предотвратить распыление ЛВ. Размер частиц после измельчения контролируют под микро­скопом.

В заводских условиях ЛВ измельчают в мельницах различного типа.

Приготовление концентрата

Стадия обязательная при изготовлении гетерогенных мазей (мазей суспензий и мазей-эмульсий).

Приготовление концентрата суспензионной мази — это смешивание и растирание измельченных ЛВ с частью (≈10-30%) расплавленной и еще горячей основы — проводят в ступке при температуре 50-60°С. Измельчение продолжают до достижения однородности смеси и требуемой сте­пени дисперсности ЛВ.

Смешивание концентрата с остатком основы и гомогенизация

Полученный концентрат смешивают с оставшейся частью основы (≈70-90%). Смешивание и гомогенизацию осуществляют при температуре 50-60°С в ступке, до полного охлаждения мази.

В заводских условиях приготовление концентрата и гомогенизацию выполняют с применением РПА, вальцовых мазетерок, коллоидных мельниц и др.;

Контроль качества конечного продукта.

Готовую мазь анализируют на соответствие требованиям ФС и направляют на фасовку. Контролируют внешнй вид, рН водного извлечения, размер частиц (для суспензионных), одно­родность (для эмульсионных) мазей и т.д.

ГФ РБ не предусматривает требо­ваний по высвобождению ЛВ из мазей, но на этапах разработки для оцен­ки влияния фармацевтических факторов (вспомогательных ве­ществ, основы и др.) проводят сравнительное изучение профи­лей высвобождения.

1.4. Высвобождение лекарственных веществ из суспензион­ных мазей.

Оценку высвобождения ЛВ из мазей проводят с помощью различных методов.

1.4.1. Прямая диффузия (количественный метод). Исследуемая мазь непосредственно контактирует с диффузионной средой. Количество продиффундировавшего в среду ЛВ определяют инструментальными ме­тодами анализа (спектрофотометрически, колориметрически, хроматография и т.д.).

1.4.2. Диффузия через полупроницаемую мембрану (количественный метод). Для этого часто применяют прибор Л. Крувчинского, который состоит из сосуда для диализа (химический стакан емкостью 100-500 мл) и помещенной в со­суд открытой с обеих сторон диализной трубки, длиной 15 см с площа­дью сечения 10 см². С одного конца трубка закрыта диализной мембра­ной. В качестве диализной мембраны (полупроницаемой перегородки) чаще всего используют нелакированную целлофановую пленку, подскорлуповую оболочку куриного яйца, кожу животных и другие мембраны природного происхождения. Наружная поверхность мембраны контактирует с жидкой средой, а на внутреннюю поверхность наносится навеска исследуемой мази. Диффузия лекарственных веществ через мембрану происходит при температуре 32±0,5°С в термостате в течение 5-6 ч. Пробы диализата берут через 30; 60; 90; 120; 180 мин по 5 мл пипеткой с обязательным воспол­нением диализной среды. В отобранных пробах определяют количес­тво перешедшего в раствор ЛВ. Количество продиффундировавшего в среду лекарственного вещества определяют инструментальными ме­тодами анализа. После соответ­ствующих расчетов строят графическую зависимость количества ЛВ, перешедшего в раствор (% от дозы в пробе), от времени.

Фармакопея США рекоменду­ет использовать для этой цели прибор, который называется «мешалка над диском», или «экс­тракционная ячейка».

1.4.3. Метод диффузии в агаровый гель (полуколичественный метод). На поверхность агарового геля наносят исследуемую мазь и наблюдают за скоростью и полнотой диффузии ЛВ в гель. Скорость и полноту высвобождения определяют по изменению величины зоны диффузии (в миллиметрах). При этом идентификацию зоны диффузии осуществляют различными методами:

- по изменению окраски геля при введении в него реактивов, изменяющих окраску под действием ЛВ;

- по отсутствию роста микроорганизмов в зоне диффузии, если ЛВ является антибиотиком и т.д.

Существенное влияние на скорость и полноту высвобождения ЛВ из суспензионных мазей оказывают следую­щие факторы:

- физико-химические свойства ЛВ и их концентра­ция;

- природа мазевой основы;

- степень дисперсности ЛВ;

- добавки поверхностно-активных веществ.

2. Методические указания к Самостоятельной работе

 

2.1. Приго­товьте мазь салициловую 5% на различных мазевых основах в количестве 21 г.

2.1.1. Приготовьте основу по одной из нижеперечисленных прописей. Предварительно сделайте расчет компонентов основы на 21 г готовой мази.

Вариант	Состав основы (%)	Технология изготовления основы
Наименование компонента основы	Количество на 100 г
	Вазелин Масло вазелиновое Парафин твердый		Компоненты основы сплавляют в плавильной чашке на воодяной бане. Горячий сплав переносят в ступку и гомогенизируют до полного охлаждения
	Ланолин безводный Парафин твердый Вазелин		Компоненты основы сплавляют в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав переносят в ступку и гомогенизируют до полного охлаждения
	Аэросил Эсилон		Сплавление не требуется, основу готовят непосредственно в ступке. К навеске аэросила добавляют частями эсилон и тщательно перемешивают
	Вазелин Эмульгатор №1 Вода очищенная		Вазелин и эмульгатор сплавляют в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав переносят в ступку, частями добавляют рассчитанное количество горячей воды и гомогенизируют до полного охлаждения
	Вазелин Ланолин безводный Вода очищенная		Вазелин и ланолин сплавляют в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав переносят в ступку, по частям добавляют рассчитанное количество горячей воды и гомогенизируют до полного охлаждения основы
	Ланолин безводный Вазелин Твин-80 Вода очищенная		На водяной бане в плавильной чашке сплавляют вазелин с ланолином, затем добавляют твин-80, воду и продолжают нагревание при помешивании. Переносят в ступку и гомогенизируют до полного охлаждения основы.
	Метилцеллюлоза (или натрий-карбоксиметилцеллюлоза) Глицерин Вода очищенная		Производное целлюлозы поместить в фарфоровую (плавильную) чашку, залить водой комнатной температуры. Перемешать до полного растворения. При необходимости нагреть на водяной бане.
	Поливиниловый спирт (ПВС) Вода		ПВС поместить в фарфоровую (плавильную) чашку и залить водой комнатной температуры. Оставить для набухания на 10-15 мин. Нагревать на водяной бане при постоянном перемешивании до растворения ПВС.
	Полиэтиленгликоль-4000 (ПЭГ-4000) Глицерин Вода		Все компоненты сплавить в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав перенести в ступку и гомогенизировать до полного охлаждения смеси
	Вазелин Масло подсолнечное Натрия лаурилсульфат Вода		В ступку помещают натрия лаурилсульфат, добавляют частями воду и перемешивают пестиком до растворения ПАВ. В плавильной чашке на водяной бане сплавляют вазелин и масло подсолнечное. Сплав в горячем виде частями добавляют к раствору ПАВ и эмульгируют смесь, энергично перемешивая смесь пестиком круговыми движениями по часовой стрелке.
	Аэросил Глицерин вода		В ступку поместить аэросил, добавить глицерин, тщательно перемешать. Добавить по частям воду и продолжать гомогенизацию.

2.1.2. Измельчите навеску салициловой кислоты. Операция выполняется в ступке. Во избежание распыления салициловой кислоты и для обеспечения расклинивающего эффекта используйте в качестве вспомогательной жидкости спирт этиловый в количестве ≈ ½ от массы измельчаемого вещества. В процессе измельчения пользуйтесь капсулаторкой для снятия измельчаемого вещества со стенок ступки и пестика.

2.1.3. К измельченной салициловой кислоте добавляйте по частям заранее приготовленную мазевую основу и перемешивайте до образования однородной мази. Пользуйтесь капсулаторкой для снятия мази со стенок ступки и пестика.

2.1.4. Взвесьте пустую отпускную банку для мази, массу запишите в протокол. Приготовленную мазь аккуратно с помощью капсулаторки поместите в банку. Взвесьте наполненную банку. Определите массу мази путем вычитания массы пустой банки из массы наполненной банки.

Банку с мазью укупорьте и промаркируйте этикеткой. На этикетке укажите дату изготовления, полный состав мази, номер группы и фамилии изготовителей.

 

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: