 |
Особенности и механизмы действия различных канцерогенов.
|
|
|
|
Этиология и патогенез опухолевого роста.
В настоящее время общепринятой концепцией развития онкозаболевания является мутационно-генетическая, т.е. в основе озлокачествления клетки лежат изменение ее генома. 2 последних десятилетия характеризовались открытием онкогенов, опухолевых супрессовров и мутаторных генов, с чем связан значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза. Стоит отметить, что рождение одиночных злокачественных клеток – очень частое явление, но продолжение их роста случается редко. Супрессирующее взаимодействие с защитными факторами организма хозяина происходит на всех уровнях.
Опухоль возникает чаще всего вследствие сложного реактивного процесса, который развивается при воздействии определенных внешних или внутренних факторов. Появившийся в результате этого опухолевый зачаток приобретает автономность, обусловленную закономерностями, заложенными в самих опухолевых клетках. Таким образом, этиологический фактор при злокачественной опухоли играет роль только пускового механизма. Значение и место этиологического фактора в процессе озлокачествления клетки (опухолевая трансформация, бластотрансформация, малигнизация) отражает полиэтиологическая концепция развития опухолей. Данная концепция предусматривает наличие различных веществ и факторов воздействия, который могут вызвать специфический мутогенез: эти вещества выделены в отдельную группу – канцерогены – это агент, который в силу своих свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками. А процесс превращения нормальных клеток в злокачественные называется канцерогенезом.
|
|
|
В зависимости от скорости, активности опухолевой трансформации различают истинные и условные канцерогенные факторы.
Истинные – это вещества и факторы воздействия, которые в эксперименте закономерно вызывают развитие опухоли.
Условные – это вещества и факторы воздействия, которые могут вызвать опухолевый процесс только при строгоопределенных условиях.
В соответствии с характером действия выделяют следующие группы канцерогенов:
§ механические;
§ физические;
§ химические;
§ биологические.
Механические канцерогены бывают только условными, чаще всего при повторном действии умеренного механического фактора в области рубцов.
Канцерогены физической природы.
1. Истинные:
1.1. Рентгеновские лучи;
1.2. Гамма-лучи;
1.3. Альфа и бета.
2. Условные:
2.1. Ультрафиолет;
2.2. Термические повреждения.
Основные группы химических канцерогенов.
1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).
2. Ароматические аминосоединения.
3. Нитрозосоединения и нитрамины.
4. Металлы, металлоиды и неорганические соли.
Канцерогенная активность химических веществ.
I категория – канцерогенные для человека.
II категория – вероятно канцерогенные для человека.
ПА – высокая степень вероятности.
ПВ – низкая степень вероятности.
III категория – временно невозможно классифицировать.
IV категория – не обладающие канцерогенным эффектом.
Характер действия химических канцерогенов.
1. Локального действия – вызывающие опухоли на месте аппликации канцерогена.
2. Селективного действия – вызывающие опухоли избирательно в том или ином органе, вне зависимости от места введения.
3. Политропного (полиорганного) действия – вызывающие опухоли в различных органах и различного морфологического строения.
Биологические канцерогены бывают экзогенного и эндогенного происхождения.
|
|
|
Экзогенные биологические факторы канцерогенеза.
1. Некоторые продукты растительного происхождения (танин и таниновая кислота, циназин, сафрол, алколоиды папоротника – орляка и др.).
2. Микотоксины, микробные токсины – продукты жизнедеятельности плесневых грибов афлотоких, особенно афлотоксины BI, продуцирующиеся грибком Asparagilis flarus.
3. Микроорганизмы – длительное хроническое воспаление, тем самым поддерживают стойкую пролиферацию клеток.
4. Вирусы: ДНК – содержащие (группа Popova, оспы, герпеса, аденовирус) и РНК – содержащие (семейство ретровирусов) (более 100 известно РНК содержащих).
Эндогенные биологические факторы канцерогенеза.
1. Экстраткы некоторых тканей, полученные из печени, легочной ткани, мочи, желчи.
2. Метаболиты некоторых аминокислот (триптофан, тирозин).
3. Метаболиты некоторых гормонов (экстрогены, пролактин, тиреотропин).
4. Протоонкоген – ген, регулирующий процесс и активность деления клетки, находящийся в репрессироном состоянии.
Современное представление о предраке.
Предрак – под ним следует пониамть неспецифические изменения в органах и тканях, которые способствуют возникновению рака, но генетически с ним не свзяны. Это любой длительный воспалительный или дистрофический процесс, сопровождающийся усиленной проилферацией клеток. Основные предраковые заболевания, характерные для оперделенных органов и тканей.
v Кожа – пигментная ксеродерма, болезнь Педжета (встречаются эти заболевания редко, но перерождаются редко), Кожный рог.
v Трофические язвы и длительно существующие свищи.
v Рубцы, химические ожоги.
v Пигментные невусы – перерождаются в Меланому.
v Узловой зоб.
v Мостопатии.
Желудок – полипы, язвы, хронический гастрит.
v Желчный пузырь – камни, полипы.
v Прямая кишка, ободочная – полипы.
Концепция канцерогенеза.
Любая нормальная соматическая клетка содержит гены, целевое назначение которых – активировать клеточное деление, то есть онкогены. В настоящее время иденцифицировано более 20 онкогенов, определена их локализация в хромосомах человека. Онкогены располагаются в строго регулируемых областях клеточного генома и находится в репрессированном состоянии – протоонкоген.
|
|
|
Активация протоонкогена, дерепрессия данного участка генома может произойти в результате точечной мутации, либо в том случае, если протоонкоген окажется сопряженным с сильным промотором. Подобное сопряжение может возникнуть либо в результате перемещения протоонкогена по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области активного промотора.
Транслокация генов – явление физиологическое, осуществляется транспозонами (подвижные элементы генома), которые перемещаясь по геному, переносят гены из заблокированных участков в другие, где происходит депрессия их. Таким путем транспозоны принимают активное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировки, регенерации и пролиферации.
Однако случайный захват и перенос транспозонами протоонкогенов по геному под сильные промоторы может нарушить строго сбалансированный рост клеток.
Таким образом, точечная мутация протоонкогена или сопряжение с сильным промотором приводит к усиленной транскрипции протоонкогена, то есть превращение его в активный онкоген. Вследствие этого процесса начинается синтез эндогенного (внутриклеточного) ростового фактора (онкобелок), под влиянием которого происходит опухолевая трансформация клетки.
Итак, действия канцерогенов в общих чертах сводятся к прямой или опосредованной точечной мутации протоонкогена либо к нарушению функции транспозонов.
Конкретная роль онковирусов в канцерогенезе заключается в том, что они способны, как и транспозоны, перемещать протоонкогены по геному при определенных условиях может возникнуть ситуация, когда вблизи сильного промотора оказывается протоонкоген. Следовательно, вирусный канцерогенез является лишь частным случаем, а не универсальной закономерностью опухолевой трансформации клетки.
Особенности и механизмы действия различных канцерогенов.
1. Длительный латентный период (у человека – 5...15 лет).
2. Стадийность морфологических изменений в процессе канцерогенеза.
3. Сенсибилизирующий эффект.
4. Мутагенный эфект.
5. Иммунодепрессивный эффект.
6. Мембраномоделирующий эффект.
7. Метаболические расстройства.
|
|
|
