V. Лечение вирусных гепатитов В, С, D.

Федеральное агентство по здравоохранению

И социальному развитию РФ

СЕВЕРО-ОСЕТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ

АКАДЕМИЯ

 

КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ, дерматовененрологии, ЭпидЕМИОЛОГИИ и СПИДа

 

 

Гипаева Г.А-Р., Отараева Б.И.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С, D

 

Учебно-методическое пособие

Пособие рекомендуется для врачей общей практики,

инфекционистов, терапевтов, студентов старших курсов

медицинских ВУЗов

 

Владикавказ 2006

 

Методическое пособие составлено авторским коллективом сотрудников кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии СОГМА: ассистентом Гипаевой Г.А-Р., доцентом Отараевой Б.И.

 

Под общей редакцией главного инфекциониста МЗ РСО-Алания, академика Нью-Йоркской академии медицинских наук, заведующей кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии СОГМА, кандидата медицинских наук, доцента, Отараевой Б.И.

 

Утверждено на заседании ЦКМС СОГМА.

 

Рецензент: зав. кафедрой микробиологии СОГМА, доктор медицинских наук, профессор Плахтий Л.Я.

I. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние десятилетия число больных с патологией печени, в том числе вирусной этиологии, значительно возросло. В структуре инфекционной заболеваемости вирусные гепатиты составляют 16-30% удельного веса всей инфекционной патологии. Кроме того, в этиологической структуре вирусных гепатитов резко увеличилось количество смешанных форм.

В настоящее время наибольшего внимания заслуживают парентеральные вирусные гепатиты, которые характеризуются высокой частотой хронизации процесса с переходом в цирроз и первичный рак печени. Современную эпидемиологическую ситуацию по парентеральным гепатитам определяют возрастные группы 15-19 и 20-29 лет. Это объясняется широким распространением среди молодежи инъекционного введения наркотических средств. Высокие показатели заболеваемости этиологическая неоднородность, трудности дифференциальной диагностики, наличие летальных исходов, зачастую отсутствие эффективных методов этиотропной терапии делают необходимым дальнейшее изучение этих инфекций.

II. ГЕПАТИТ В, ГВ (Hepatitis В) - широко распространенная инфекция человека, вызываемая вирусом гепатита В; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания. Гепатит В определяет практически всю летальность при вирусных гепатитах, 70—80% случаев которой приходится на сочетанные формы с дельта-инфекцией. Термин гепатит В утвержден в 1973 году научной группой экспертов ВОЗ. Ранее гепатит В обозначали как сывороточный гепатит, гепатит, передающийся парентерально.

2.1 ЭТИОЛОГИЯ. ВИРУС ГЕПАТИТА В, ВГВ (Hepatitis В virus) - возбудитель гепатита В, основной представитель семейства гепаднавирусов ВГВ (частица Дейна) - сферическая частица диаметром 42 нм, состоит из ядра - нуклеоида, внутри которого находится двуцепочечная ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимераза. В состав нуклеоидного белка - HBcAg входит HBeAg. Внешняя оболочка (толщиной 7 нм) образована поверхностным антигеном вируса гепатита В - HbsAg. ДНК ВГВ состоит приблизительно из 3200 нуклеотидов, с колебаниями от 3182 до 3221 в различных изолятах вируса. Наружная минус цепь длиннее внутренней плюс цепи -на 15-45%. Минус цепь в двунитевой части имеет разрыв в 5'-конце, к которому ковалентно присоединен белок. В ДНК ВГВ идентифицированы 4 гена (S, С, Р, X). Кроме того, в геноме вируса определены регуляторные последовательности ДНК, ответствен­ные за синтез белков и репликацию вируса. Открытые рамки считыва­ния определенных генов частично перекрывают друг друга, что обеспе­чивает высокую информационную емкость генома ВГВ. Репликация ге­нома вируса гепатита В во многом отлична от таковой у других ДНК-содержащих вирусов. Она начинается с проникновения вириона в гепатоцит с разрушением внешней оболочки частицы Дейна. При помощи ДНК-полимеразы происходит достройка одноцепочечных участков короткой цепи ДНК ВГВ с образованием РНК-репликативного посредника (прегенома) с одновременной транскрипцией и трансляцией, т. е. с синтезом вирусспецифических белков. Образовавшийся пренуклеоид включает в себя прегеномную РНК- и ДНК-полимеразу. Следующим этапом репликации является обратная транскрипция, т. е. синтез полной цепи ДНК на РНК матрице при помощи вирусспецифической ДНК полимеразы, обладающей свойствами обратной транскриптазы (ревертазы) с последующим разрушением прегеномной РНК. Затем на минус цепи ДНК ВГВ происходит синтез неполной цепи ДНК ВГВ. Образовавшаяся кольцевая структура ДНК ВГВ вместе с ДНК-полимеразой включается в нуклеокапсид вируса и мигрирует в цитоплазму гепатоцита, где формируется наружная оболочка вируса, состоящая из HBsAg илипидов клетки. Как только новая вирусная частица выходит из гепатоцита, синтез плюс цепи ДНК ВГВ прекращается. Одним из уникальных свойств вируса гепатита В является его взаимосвязь с развитием первичного рака печени. В настоящее время можно считать доказанной роль этого вируса в развитии опухоли. Инфекционность ВГВ в сыворотке крови сохраняется при 30-32° С в течение б месяцев; при -20°С - 15 лет; после прогревания до +60°С — 4 часа; при 98°С — в течение 1 минуты сохраняется частично, а через 20 мин исчезает полностью; при обработке сухим жаром (-Н60°С) разрушается в течение 1 часа; обработка бета-пропиолактоном в сочетании с ультрафиолетовым облучением снижает инфекционность ВГВ- содержащей плазмы примерно в 10 миллионов раз.

Гепатит В — строго антропонозная инфекция. Поддержание возбудителя в природе обусловлено его стабильной циркуляцией в человеческой популяции. Источниками вируса могут быть больные всеми формами острого и хронического гепатита, а также вирусоносители. Вирус гепатита В передается как естественным, так и искусственным путем.

2.2 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Гепатит В распространен во всех частях света, о чем свидетельствует повсеместная, но неравномерная заболеваемость острым и хроническим гепатитом В. Частота регистрируемой заболеваемости варьирует от нескольких десятков случаев в год в странах с высоким уровнем жизни (например, Скандинавские страны) до нескольких сотен на 100000 жителей для таких регионов, как Центральная Африка, Юго-Западная Азия. В целом по России в последние три года регистрируемая заболеваемость находится на уровне 18,1-21,9 случая на 100000 с колебаниями в отдельных регионах от 5-10 в Европейской части до 30-40 на Дальнем Востоке, в Туве и Якутии. Результаты анализа заболеваемости за последние двадцать лет указывают на ее рост, что отражает как глобальную тенденцию к росту заболеваемости гепатитом В, так и улучшение лабораторной диагностики этой инфекции в России. Однако следует учесть, что регистрируемая заболевае­мость составляет только часть истинной, так как не все случаи острого гепатита В диагностируются, а количество недиагностируемых его без­желтушных форм, как минимум, в 5— б раз превышает желтушные. Другим показателем широкого распространения гепатита В служит носительство вируса гепатита В, регистрируемое повсеместно, но неравномерно. О носительстве вируса судят по выявлению поверхностного антигена ВГВ - HbsAg. В настоящее время в мире насчитывается более 300 миллионов носителей, из них около 5 миллионов проживает в России. Носительство HBsAg может сохраняться пожизненно. Естественные пути передачи вируса гепатита В: вертикальный - от матери к потомству; половой, при тесном бытовом общении. При вертикальном пути вирус передается от матери к ребенку во время родов, после них и в некоторых случаях внутриутробно. Половой путь передачи инфекции реализуется как при обычных, так и чаще при гомосексуальных половых контактах. Возможность передачи гепатита В при тесных бытовых контактах с вирусоносителем в настоящее время полностью доказана. Попадание вируса в восприимчивый организм происходит при контактах в быту, которые осуществляются при непосредственном соприкосновение раневых поверхностей, микротравм или же опосредованно через загрязненные кровью бритвенные принадлежности, мочалки, носовые платки зубные щетки, полотенца и другие предметы. Интенсивность распространения гепатита В в семейных очагах, сформированных больных хроническим гепатитом, выше, чем в очаге с больным острой инфекцией. Это различие определяется значительно более длительным контактом членов семьи с источником инфекции при наличии в ней больной хронической инфекцией. В настоящее время доказана и возможность передачи вируса в процессе совместной трудовой деятельности, при реализации скрытых контактов (через ссадины, микротравмы и др.).

Изучение трансмиссивного пути передачи вируса гепатита В через кро­вососущих насекомых, комаров, клопов, москитов, клещей не выявило его значения в распространении инфекции. Бурное развитие медицины в XIX и XX веках определило начало широкого распространения гепатита В с помощью искусственных путей передачи. Реализация этого пути может проходить при многочисленных медицинских парентеральных манипуляциях, при которых происходит нарушение целостности слизистых и кожных покровов. К таким манипуляциям могут быть отнесены: кожно-аллергические пробы, инъекции, прививки, оперативные вмешательства, стоматологические манипуляции, аборты, гинекологические обследования, трансплантация органов и тканей и др. Факторами передачи вируса могут быть загрязненные кровью иглы, медицинские приборы и инструменты, трансплантируемые органы и ткани и т. д. Зараже­ние гепатитом В может происходить при переливании плазмы крови и ее компонентов (посттрансфузионный гепатит) при наличии в них вируса гепатита В. К искусственному пути передачи инфекции относят и немедицинские манипуляции, которые могут привести к распространению инфекции: проколы мочки уха, татуировки и т.п.

2.3 ПАТОГЕНЕЗ. Заражение вирусом гепатита В происходит при непосредственном попадании вируса в кровь, через слизистые оболочки, повреждения кожного покрова, вызывая первичную вирусемию. При проникновении вируса через слизистые оболочки или кожу, вирусемии предшествует лимфаденит. Через кровеносные сосуды вирус достигает печеночных клеток, адсорбируясь с помощью рецепторов, расположенных как на поверхности HBsAg, так и гепатоцитов. При гепатите В про исходит преимущественное поражение центральных отделов долек печени, дистрофия и некроз гепатоцитов, причем поражение гепатоцитов связано не с непосредственным цитопатогенным действием вируса, а иммунопатологическими процессами. Попав к кровь, вирус гепатита вызывает активацию В- и Т-клеточной системы иммунитета, взаимодействие Т-киллеров с детерминантами антигенов вируса гепатита В (в первую очередь с HBsAg) и антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA), представленными на поверхности гепатоцитов, приводит к цитолизу печеночных клеток. Значительную роль в развитии патологических процессов, происходящих при гепатите В, играют аутоиммунные реакции, т.е. реакции на собственные компоненты гепатоцитов (липопротеид, сывороточный полиальбумин, фрагменты мембран митохондрий и цитоплазматической сети). При этом происходит разрушение не только зараженных, но и незараженных гепатоцитов. Определенную роль в патогенезе гепатита В имеют и циркулирующие иммунные комплексы HBsAg с антителами к нему. Иммунные комплексы обнаруживают в сыворотке крови больных острым и хроническим гепатоцитом В, в эндотелии сосудов различных органов, лимфатических узлах. Считается, что эти комплексы определяют внепеченочные поражения при гепатите В, такие как гломерулонефрит, узелковый периартрит и т. д. Сложный комплекс процессов, происходящих при взаимодействии Н и Т-лимфоцитов, гуморальный иммунитет, HLA-система, аутоиммунные процессы и особенности вируса гепатита В определяют характер иммунного ответа и исходы заболевания. Патогистологически острый ге­патит В характеризуется диффузным поражением ткани печени, затрагивающим паренхиму и мезенхиму, а также внутрипеченочные желчные пути. Могут быть выявлены следующие изменения клеток печени: зернистая дистрофия (диффузно по всей дольке) — гепатоциты увеличены в размерах, округлой формы, их цитоплазма зерниста; баллонная дистрофия (вокруг центральной вены и портального поля) — гепатоциты резко увеличены, в цитоплазме жидкость, придающая клетке форму баллона; коагуляционная дистрофия - гепатоцит уменьшен в размере, цитоплазма уплотнена, вокруг ядра — плотные эозинофильные глыбки. В зависимости от распространения патологического процесса некроз может охватывать как отдельные гепатоциты, так и почти всю паренхиму. Иногда некрозы центральной или перипортальной зоны дольки сливаются, образуя мостовидные некрозы (bridging necrosis). Дегенериро­вавшие печеночные клетки и продукты распада захватываются макро­фагами. Скопление макрофагов в центре печеночной дольки служит характерным морфологическим признаком острого гепатита В. В очагах некроза происходит разрастание соединительной ткани, ведущее к фиброзу. Повреждение или смещение желчных канальцев ведет к застою желчи и отеку.

2.4 КЛИНИКА. Заражение вирусом гепатита В восприимчивого организма приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением. Острый гепатит может протекать в желтушной, безжелтушной или субклинической форме, которую в большинстве случаев удается диагностировать только с помощью определения серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита В. Больные желтушной формой составляют подавляющую часть госпитализированных в стационар с диагнозом гепатита В. Наиболее частым вариантом течения является острая циклическая форма, при которой выделяют четыре периода: инкубационный, продромальный (преджелтушный), желтушный (разгар заболевания) и реконвалесценцию. Продолжительность инкубационного периода варьирует от 30 дней до 6 месяцев (наиболее часто — 60—120 дней). Она зависит от многих причин, основными из которых являются: концентрация вируса в инфицирующем материале, индивидуальная восприимчивость организма, сопутствующие заболевания и т. п. Продромальный период может продолжаться от 1—5 дней до 1 месяца. Характерными симптомами при этом служат: понижение аппетита, слабость, тошнота, запоры, сменяющиеся поносами, чувство тяжести, а иногда и боли в правом подреберье, мышечно-суставные боли (у 50% больных), а у части больных уртикарные высыпания и зуд кожи. В по­следние дни преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка. В моче повышается концентрация уробилиногена. В сыворотке кро­ви повышена активность трансаминаз. Отмечается слабовыраженная лейкопения. Продолжительность желтушного периода колеблется от 1 недели до 2-3 и более месяцев. Нарастание желтухи может происходить постепенно, с достижением максимума на 2—3 неделе с последующим снижением. В период нарастания и максимального развития желтухи у больных отмечают симптомы интоксикации — слабость, раздражительность, тошнота, рвота, чувство тяжести в эпигастрии (особенно после еды); у 20-30% больных отмечается зуд кожи, печень всегда увеличена в размерах, поверхность гладкая. В разгар заболевания практически у всех больных имеется небольшое увеличение селезенки. Характерными биохимическими показателями желтушного периода острого гепатита В являются: гипербилирубинемия; обязательное повышение активности сывороточных трансаминаз (их уровень не зависит от тяжести заболевания). При тяжелых формах гепатита В показатели АлАТ выше показателей АсАТ и отмечается снижение сулемовой пробы и повышение тимоловой пробы. Протромбиновый индекс понижен, что является показателем степени поражения печени. Во время желтушного периода в пери­ферической крови регистрируются лейкопения, лимфоцитоз, уменьше­ние показателей СОЭ до 2—4 мм/час. Период реконвалесценции при остром гепатите В может продолжаться от 2 до 12 месяцев с постепенным исчезновением клинических, биохимических и морфологических симптомов заболевания.

Острый гепатит В циклической формы может протекать с выра­женным холестатическим синдромом, регистрируемым у 5-15% боль­ных преимущественно старших возрастных групп. Для этой формы ге­патита характерно преобладание внутрипеченочного холестаза над цитолизом гепатоцитов. Высокая концентрация всех компонентов желчи (желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, бета-липопротеинов и др.) в крови больных приводит к возникновению зуда кожи, выраженной длительной желтухе, при которой кожа имеет зеленоватый или серо-зеленоватый оттенок. Из биохимических показателей наиболее ха­рактерно повышение уровня щелочной фосфатазы. По тяжести заболе­вания острый гепатит В подразделяют на гепатит, имеющий легко среднетяжелое, тяжелое течение, включая и фульминантный гепатит, который в большинстве случаев заканчивается смертью больного. Увзрослых и детей старшего возраста обычно острый гепатит протекает в легкой и среднетяжелой форме. Более тяжелому течению острого гепа­тита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, язвенная болезнь и болезни почек; системные заболевания крови; беременность, злоупотребление алкоголя, наркомания, тяжелые физические нагрузки в продромальном периоде и другие факторы. В большинстве случаев острый гепатит В заканчивается выздоровлением. У части больных (5—10%) заболевание может принимать затяжное или персистирующее течение. При этом происходит удлинение заболевания более, чем на 3 месяца, с последующим дли­тельным сохранением повышенного (в 2-10 раз) уровня АлАТ, иногда гипербилирубинемии. Хронические гепатиты и цирроз печени развивается у 5-12% больных острым гепатитом В. Летальность при гепатите В составляет от 0,4 до 1 %, часто в сочетании с дельта-вирусом. Непосредственными причинами смерти могут быть: массивные кровотечения в органах желудочно-кишечного тракта, печеночная кома, острый отек мозга и легких, почечная недостаточность, инфекционно-токсический шок.

2.5 ДИАГНОСТИКА. Постановку диагноза гепатита В необходи­мо проводить лишь при комплексном учете эпидемиологических, кли­нических, биохимических, серологических данных. Особое значение для этиологической диагностики и прогноза заболевания имеют резуль­таты выявления серологических маркеров заболевания, основными из которых являются: HBsAg, анти-HBs, анти-НВс IgM, анти-НВс, HBeAg и анти-НВе. Эти и другие маркеры инфицирования вирусом гепатита В последовательно появляются и исчезают по мере течения инфекционно­го процесса и выздоровления. При остром гепатите В важным серологи­ческим маркером инфекции является HBsAg. Он обнаруживается на 3-5 неделе от момента инфицирования. В инкубационном, продромальном и в начале желтушного периода происходит постепенное нарастание тит­ра HBsAg, который достигает своего максимума вскоре после начала подъема уровня трансаминаз. При помощи методов индикации HBsAg удается выявить почти у всех больных острым гепатитом В в начале за­болевания, но около 5% больных элиминируют HBsAg до появления симптомов желтухи. Продолжительность циркуляции антигена значи­тельно колеблется, составляя в среднем 70-80 дней от начала желтушно­го периода. Быстрое исчезновение (в первые дни желтушного периода) HBsAg с появлением анти-HBs, которые представлены иммуноглобули­нами класса М, служит неблагоприятным прогностическим признаком - это часто предшествует развитию фульминантного гепатита. Элимина­ция HBsAg и появление антител к нему является непременным условием выздоровления. Анти-HBs обнаруживается в сыворотке крови больных не сразу после исчезновения HBsAg. Период, в который не удается тестировать ни HBsAg, ни анти-HBs, называется фазой "окна" (window period). В этот период единственным маркером, выявляемым в сыворотке крови, могут быть анти-НВс. Время первого выявления анти-HBs после исчезновения HBsAg колеблется от 3-4 недель до 1 года. Анти- сохраняться пожизненно.

Анти-НВс выявляются через 1-2 недели после первичного обнаружения HBsAg. Эти антитела циркулируют в крови всех больных острые гепатитом В, а у 4-20% являются единственным серологическим маркероминфекции. В начале заболевания они в основном представлены иммуноглобулинами класса М (IgM). Они выявляются в течение 2-18 месяцев. Наличие анти-НВс IgM свидетельствует об острой инфекции, однако не является абсолютным показателем этого. Анти-НВс IgM могут быть выявлены и у части больных хроническим гепатитом В. Анти-НВ класса IgG появляются сразу же вслед за анти-НВс класса IgM и присутствуют практически у всех лиц переболевших гепатитом В, пожизненно. Исследования последних лет обнаружили случаи гепатита В, во врем которого не удается выявить анти-НВс, и ониполучили название "гепатит В2".

Помимо вышеперечисленных антигенгов и антител, в сыворотке крови больных гепатитом В выявляются HBeAg и анти-НВе. Этот антиген циркулирует только в присутствии HBsAg. В течение 1-й недели желтушного периода HBeAg удается обнаружить одновременно или через неделю после выявления HBsAg у 85-95% больных. Длительность циркуляции HBeAg имеет важное прогностическое значение: выявление HBeAg через 2 и более месяца после начала заболевания служит призна­ком вероятного развития хронического гепатита. В большинстве случа­ев острого гепатита В происходит сероконверсия от HBeAg к анти-НВе. У некоторых лиц, зараженных мутантным штаммом вируса гепатита В, лишенного HBeAg, образование анти-НВе не отмечается.

Наряду с обнаружением HBeAg наличие ДНК ВГВ и позитивной ДНК-полимеразной реакции свидетельствует об активном размножении вируса. ДНК ВГВ определяют в тесте ДНК-гибридизации или в ПЦР.

2.6 ПРОФИЛАКТИКА. Система противоэпидемических меро­приятий при гепатите В регламентирована государственными службами здравоохранения, включая меры, направленные на выявление источни­ков инфекции, факторов передачи вируса для разрыва и ликвидации пу­тей распространения инфекции, защиту восприимчивого населения.

Особое положение в комплексе профилактических мероприятий занимает контроль за донорами крови. Вся кровь, которая переливается или используется для изготовления препаратов, подлежит обязательно­му тестированию на HBsAg при помощи высокочувствительных мето­дов (РНГА, ИФА, РИА). Отстранение от донорства лиц с наличием HBsAg привело к значительному снижению количества посттрансфузионного гепатита В. Выявление источника гепатита В особенно важно среди медицинских работников. Так, наличие HBsAg у сотрудников станций переливания крови, непосредственно связанных с заготовкой крови или изготовлением из нее препаратов, служит указанием на необходимость перевода их на другую работу. Применение одноразовых шприцев, игл, медицинских инструментов и приспособлений полностью исключает передачу инфекции. Многократное же использование инструментария требует непременной его стерилизации. Создание центральных стерилизационных отделений резко снижает риск внутрибольничного инфицирования. Уменьшение риска передачи инфекции через препараты крови, помимо проверки на наличие HBsAg, достигается физической (пастеризация, радиационное воздействие и др.) и /или химической (например — бета-пропиолактон) обработкой.

Мероприятия, направленные на повышение невосприимчивое населения к инфицированию вирусом гепатита В, включают пассивную и активную профилактику.

При пассивной профилактике применяют препараты иммуноглобулина с наличием антител к HBsAg. Внутримышечное введение иммуноглобулина приводит к повышению концентрации антител к 5—7 дни после чего на протяжении 17—25 дней происходит уменьшение титр антител. Для более быстрого создания повышенной концентрации антител (за 72 часа) применяют внутривенное введение препарата. Кратковременность специфического действия препаратов иммуноглобулина определяет тактику их использования: прежде всего при экстренных эпидемических ситуациях, т. е. реальной угрозе заражения, например при случайном переливании инфицированной вирусом гепатита В кро­ви. Введение препарата гамма-глобулина чаще всего приводит к разви­тию гепатита В в более легкой форме. В настоящее время несколько за­рубежных фирм выпускают коммерческие препараты гипериммунного гамма-глобулина.

При гепатите В лучшим средством профилактики является вакци­нация. Работы по созданию вакцины были начаты сразу же после от­крытия HBsAg и основаны на протективных свойствах анти-HBs по от­ношению к заражению вирусом гепатита В. В настоящее время разрабо­тано несколько типов вакцинных препаратов. К вакцинам первого поко­ления относят препараты, полученные выделением из плазмы хрониче­ских носителей вируса гепатита В высокоочищенного HBsAg с допол­нительной его инактивацией. Многолетняя работа с такими вакцинами продемонстрировала их безопасность и способность после трехкратного введения индуцировать анти-HBs у 87—95% вакцинированных. Клони­рование и секвенирование ДНК ВГВ открыло возможность создания вакцинных препаратов следующего поколения — с использованием рекомбинантных белков. Коммерческий выпуск вакцины против гепатита В осуществляется несколькими фирмами в США, Бельгии, Франции, Южной Корее. В нашей стране технология получения вакцин первого и второго поколения была создана 14-16 лет назад, и эти вакцины прошли предварительные испытания. Показана их эффективность, однако, они до сих пор широко не внедрены в практическое здравоохранение.

Кроме двух вышеописанных вакцинных препаратов в настоящей время разрабатываются и другие: с применением рекомбинантных структур на основе осповакцины, экспрессирующие HBsAg; на основе трансфомированных перевиваемых клеток яичника китайского хомячка экспрессирующих антиген; на основе HBsAg, продуцируемого линией клеток PLC/PRF — 5, полученных из гепатоклеточной карциномы.

III. ГЕПАТИТ С (Hepatitis С) — инфекция, вызванная вирусов гепатита С, в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита с возможным переходом в цирроз и пeрвичный рак печени.

3.1 ЭТИОЛОГИЯ. ВИРУС ГЕПАТИТА С, ВГС (Hepatitis C virus) - возбудитель гепатита С. Ранее обозначали как вирус, вызывающий гепатит «ни-А, ни-В», передающийся парентерально, или агентом который вызывает гепатит с формированием тубулярных структур в цитоплазме гепатоцитов. ВГС был идентифицирован группой американских исследователей под руководством М. Хоутона в 1989. Определены следующие характеристики вируса гепатита С: диаметр вириона—от 3 О до 60 нм, чувствителен к действию хлороформа, инактивируется при температуре +60° С - в течение 30 минут, а при 100° С — за 2 минуты. Геном ВГС представлен однонитевой линейной молекулой РНК положительной полярности протяженностью около 9400 нуклеотидов, вирус относится к семейству флавивирусов, выделяется в отдельный род гепацивирусов. В РНК ВГС выделяют зоны, кодирующие структурные и неструктурные (функциональные) белки. Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5' области генома вируса, а неструктурные — у 3' области. На концах РНК ВГС имеются некодирующие участки размером приблизительно 340 и 60 оснований. Установлено, что 5' область генома ВГС, кодирующая структурные белки вируса, контролирует синтез четырех белков: Корбелка - негликолизированного гидрофильного протеида (р 19), считающегося нуклеокапсидным белком; двух оболочечных белков, кодированных зоной Е1 (р18 и gp33) и Е2 и небольшого белка с неустановленной функцией. Белки, синтезированные с участков гена Е1 и Е2, считают гликопротеидами внешней оболочки вируса гепа­тита С (Env). Они играют роль в прикреплении и проникновении вируса в клетку. Область РНК ВГС, кодирующая неструктурные белки, состоит из следующих участков: NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a и NS5b. Белки, синтезированные с зон NS2 (р 23) и NS4 (р10 и р27), связывают с клеточной мембранной функцией. Белок, кодированный NS4a зоной, — многофункциональный полипротеид. Он обладает стабилизирующей функцией и способствует протеиназной/хеликазной активности белка, кодированного зоной, NS3. Кроме того, он регулирует фосфорелирование белка (р70), кодированного зоной NS5a, который обладает функцией репликазы. Анализ ВГС - хеликазы продемонстрировал наличие трех доменов, необходимых для репликации вируса. Предполагают, что информация, полученная при изучении данных структур, может стать ос новой изготовления лекарственных препаратов, ингибирующих ВГС репликацию. Зона NS5b несет информацию о белке (р56), функция которого окончательно не установлена. Особенностью ВГС является высокая гетерогенность его генома. Отличия в нуклеотидных и аминокислотных последовательностях определены в участках РНК, кодирующий как структурные, так и неструктурные белки. Вместе с тем установлено что максимальная гетерогенность генома регистрируется в генах, кодирующих оболочечные белки вируса. Анализ последовательностей РНК многочисленных изолятов ВГС, выявил существование основных групп вируса, обозначаемых типами или генотипами. Идентифицировано, как минимум, шесть основных генотипов вируса гепатита С, обозначаемых римскими цифрами от I до VI (по X. Окомото), или арабскими цифрами от 1 до 6 (по П. Симоне). Кроме того, исследования изолятов ВГС, полученных в Юго-Восточной Азии, позволили дополнительно выявить генотипов (7—11). Наличие различий в последовательностях РНК определяет существование множественных вариантов вируса или квазивидов вируса. У инфицированного ВГС пациента одновременно могут находиться многие миллионы различных квазивидов ВГС. Их существование те объясняют "ускользанием" вируса из-под иммунологического контроля организма, что определяет появление постоянно меняющихся антигенных структур вируса. Происходит постоянное соревнование между образованием новых антигенных вариантов и выработкой антигеннейтрализующих антител. Причем победителем постоянно оказывается вирус, а не иммунная система. При генотипировании ВГС, проведенном в различных регионах мира, установлено, что наибольшее распростране­ние имеют генотипы la, Ib, 2а, 2Ь и За, которые доминируют в Европе, Северной Америке, Азии и Океании. В Европейских странах генотип Ib составляет — 50—91%. В США превалирует субтип 1а, который полу­чил даже обозначение как "американский генотип ВГС". В Японии, Тайване, Китае (особенно в Южном Китае), Сингапуре, Индонезии и Южной Корее наиболее часто типируют генотип Ib "японский генотип ВГС". Генотипы 2а и 2Ь имеют более ограниченное распространение в мире, чем генотипы 1 а и Ib, и имеют меньший удельный вес среди генотипов, представленных на данной территории. В России доминирует генотип Ib, составляя в различных регионах Северной Евразии - 64,7%, на Дальнем Востоке - 80-83%, а в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах России - 50-56%. Генотип 1а наиболее часто типирован в Центральном, Северо-Западном, Волго-Вятском регионах — 11,2— 21,9%, в то время как на территории Восточной Сибири, Центрально-Черноземном районе и Урале его удается выявить крайне редко (до 5%). Считается, что больные, инфицированные ВГС генотипа 1Ь, имеют более тяжелое течение инфекции и хуже отвечают на лечение препаратами интерферона.

3.2 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Гепатит С имеет повсеместное, но неравномерное распространение. Считается, что в мире проживает, как минимум, 500 миллионов человек, инфицированных ВГС. Официальная регистрация острого гепатита С начата с 1994 года и к настоящему времени показатели заболеваемости (на 100 тыс. населения) неуклонно растут. Максимальные показатели регистрируются в возрастных группах 15-19 и 20-29 лет. Однако необходимо учитывать, что реальное число заболевших острым гепатитом С в 3—6 раз превышает данные официальной статистики. Одной из основных характеристик гепатита С является частая хронизация. Считается, что 60-80% острого гепатита С заканчиваются развитием хронического гепатита. В последние годы про­изошло резкое увеличение числа случаев хронического гепатита С, что привело к изменению этиологической структуры хронических гепатитов. На долю гепатита С приходится около 40%. Летальные исходы при остром гепатите С встречаются редко. Однако, по данным Европейского комитета по профилактике вирусных гепатитов, гепатит С, по причине смертности среди больных с хроническим поражением печени занимает второе место, уступая только хроническому алкоголизму. О широте рас­пространения гепатита С свидетельствует и частота выявления антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) среди населения различных стран мира. Исследования сывороток крови, полученных от "первичных" доноров и беременных женщин выявили, что частота выявления анти-ВГС в стра­нах Западной Европы 0,1-1,6%; в США -0,5-1,5% (в некоторых группах населения достигает 3% и выше); в странах Восточной Европы и Азии 1,5-4%; в странах Африканского континента - 4-10% и выше, так, среди египтян, проживающих в Саудовской Аравии частота их выявления 25%. В Российской Федерации частота выявления анти-ВГС среди "здо­рового" населения регистрируется неравномерно. Если в Центральном, Северо-западном регионе и Волго-Вятском районе она составляет 0,7- 1,2%, то в Восточно-Сибирском и Дальневосточном регионе страны -1,6-5,6%. Эпидемиологические наблюдения свидетельствуют, что гепа­тит С имеет близкие характеристики с инфекциями, передающимися через кровь. Источниками вируса являются больные всеми формами острого и хронического гепатита С, а также вирусоносители. Заражение гепатитом С происходит через искусственные и естественные пути пе­редачи инфекции. Лица с повышенной частотой гемотрансфузий и па­рентеральных вмешательств составляют группы повышенного риска инфицирования: больные, получающие лечение хроническим гемодиа­лизом; больные гемофилией; наркоманией, особенно употребляющие наркотики внутривенно; лица, находящиеся в местах заключения. К группе повышенного риска инфицирования относят и медицинских ра­ботников, имеющих контакт с кровью (например, сотрудники отделений гемодиализа). Естественные пути передачи ВГС реализуются через кровь и в меньшей степени посредством других биологических жидко­стей организма. РНК ВГС может быть обнаружена в слюне, моче, се­менной и асцитической жидкости. Условиями, способствующими пере­даче вируса, являются физиологические акты (роды, менструации, сек­суальный контакт), травмы и повреждения кожи и слизистых в быту и на производстве. Так же, как и при гепатите В, заражение гепатитом С может реализоваться при помощи перинатальной передачи вируса от матери младенцу. Заражение ребенка может происходить редко (менее чем у 5% матерей) и только при высоких концентрациях ВГС у матери, или при сопутствующей ВИЧ-инфекции. Данные о заражении гепатитом С новорожденных детей, чьи матери были больны хроническим гепатитом С и имели анти-ВГС и РНК ВГС, свидетельствуют о возможности интранатального и постнатального инфицирования. Вопрос о трансплацентарной передаче возбудителя до сих пор окончательно не решен.

3.3 ПАТОГЕНЕЗ. Вирус, проникая непосредственно в кровь, попадает в печень, где происходит его репликация. При помощи метода флюоресцирующих антител антиген вируса гепатита С удается идентифицировать в цитоплазме гепатоцитов у экспериментально зараженных шимпанзе и больных хроническим гепатитом С. До сих пор окончательно не решен вопрос, каков основной механизм повреждения гепатоцитов. Предлагается два объяснения. Одно из них акцентируется на непосредственное повреждение гепатоцита вирусом. Второе - связывает повреждение гепатоцитов с иммунным ответом организма. Не исключено, что оба процесса могут иметь место одновременно на разных стадиях инфекции. Ведущее место в длительной персистенции ВГС отводится высокой степени генетической изменчивости вируса, обеспечивай щей ускользание вируса от иммунного пресса организма. Патоморфологически гепатит С характеризуется общими проявлениями воспаления некроза. Вместе с тем для гепатита

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: