 |
Доза. Концентрация. Токсичность
|
|
|
|
Яды и противоядия
В книге на примерах распространенных отравлений рассматриваются сущность и особенности взаимодействия реактивных структур организма, ядов и противоядий. Освещаются пути и характер научного поиска токсикологов, химиков, биохимиков, фармакологов в раскрытии молекулярных механизмов токсических процессов. В связи с расширяющимся внедрением химических веществ в различные сферы человеческой деятельности особое место в книге занимает описание достижений науки и практики в создании эффективных антидотов, характеризуются возможности и перспективы их применения.
Гдаль Иосифович Оксенгендлер
Ленинград: Наука, 1982 - с.192
Введение
В настоящее время невозможно представить ни один вид человеческой деятельности, прямо или косвенно не связанный с влиянием на организм химических веществ, количество которых составляет десятки тысяч и продолжает непрерывно расти. В их числе - ядохимикаты (инсектициды, пестициды, гербициды), препараты бытового назначения (краски, лаки, растворители, синтетические моющие средства), лекарственные вещества, химические добавки к пищевым продуктам, косметические средства. Немаловажное значение в этой связи имеют биологически активные соединения растительного происхождения: алкалоиды, гликозиды, органические кислоты, многие из которых не разрушаются при высушивании, длительном хранении, термической обработке самих растений или мяса отравленных ими животных. Еще одна группа ядов образуется в результате жизнедеятельности микроорганизмов. Микробные яды (например, ботулинический токсин) подчас в сотни раз превосходят высокотоксичные синтетические вещества по силе биологического действия. Надо иметь также в виду, что в природе есть много ядовитых существ: членистоногих, моллюсков, рыб, змей, которые могут стать опасными для человека.
|
|
|
Ведущие токсикологи с обоснованным беспокойством и тревогой отмечают, что бурное развитие химической промышленности, внедрение химической технологии во многие отрасли народного хозяйства и в сферу быта создают химическое загрязнение среды обитания и серьезную угрозу здоровью населения, приводят к значительным экономическим потерям (заболевания и гибель животных, экологически связанных с человеком, например рыб, ухудшение пищевых свойств сельскохозяйственных растений и многое другое).[1]
Промышленные источники вредных для человека веществ, которые могут быть как активными (различные функционирующие механизмы, приборы, агрегаты, а также сам человек), так и пассивными (материалы, покрытия и другие объекты), способны выделять в воздух десятки токсичных агентов. Например, в производстве витаминов в воздухе рабочей зоны обнаружено более 30, а в производстве шин (при вулканизации) более 100 вредных для организма химических соединении.[2]Однако, несмотря на большое количество и разнообразие ядовитых соединений, образующихся при многих производственных процессах, удельный вес профессиональных интоксикаций в последние годы снижается благодаря успехам промышленной гигиены и медицинским предупредительным мероприятиям. Это в первую очередь можно видеть на примере СССР и социалистических стран.
Следует отметить, что поступление различных ядовитых веществ из заводских труб и городского транспорта в воздушные бассейны многих больших городов подчас достигает опасного уровня. Так, только за одни сутки крупный нефтеперерабатывающий завод может выбросить в атмосферу до 520 т углеводородов, 1,8 т сероводорода, 600 т окиси углерода, 310 т сернистого газа, а выхлопные газы автомобилей, этих по сути дела химических фабрик на колесах, содержат на 1 т сжигаемого горючего от 12 до 24 кг окислов азота, от 0,3 до 5 кг аммиака и углеводородов, до 4-5% окиси углерода.[3]С увеличением удельного веса воздушного транспорта возрастает опасность авиационных выхлопных газов: один реактивный самолет оставляет после взлета и при посадке ядовитый шлейф, равный по объему выхлопным газам 7 тыс. автомашин.[4]Надо иметь также в виду, что в реки, озера, моря постоянно проникают ядовитые вещества из воздуха и почвы. К примеру, половина пестицидов, находящихся в океане, попала в него из воздуха. Они способны сохраняться в воде в течение многих лет и создавать опасность вредного воздействия на людей. В связи с изложенным приобретает все возрастающий практический интерес выдвинутая академиком АМН СССР А. А. Покровским[5]концепция охраны внутренней среды человека от многочисленных вредных для организма химических агентов. При этом в широком плане ставится задача создания барьера не только в отношении веществ, обладающих острой или хронической токсичностью, но и для любых не свойственных организму химических соединений, способных проникать в ткани и органы, накапливаться в них и сохраняться длительное время. Международная статистика показывает, что "токсическая ситуация", сложившаяся в экономически развитых странах, сопровождается неуклонным увеличением общего числа острых отравлений. Среди них, по данным большинства авторов, бытовые (случайные) отравления занимают по частоте первое место, преднамеренные (суицидальные) - второе и профессиональные - третье.
|
|
|
Не следует забывать, что в военных кругах империалистических государств в качестве перспективного средства ведения войны рассматривается химическое оружие, основу которого, как известно, составляют отравляющие вещества - химические соединения, способные поражать людей при их применении в ничтожно малых дозах.[6]Многие примеры применения империалистами отравляющих и ядовитых веществ в разных точках земного шара в последние десятилетия свидетельствуют о реальной опасности этого оружия. В некоторых западных странах как в специальных изданиях, так и в литературе, предназначенной для широких масс, пропагандируется идея "гуманности" отравляющих веществ по сравнению с другими средствами ведения войны. При этом США и другие государства - члены НАТО - всячески препятствуют запрещению химического оружия.
|
|
|
Из изложенного следует, что разработка действенных мер борьбы с отрицательным влиянием вредных химических факторов на организм человека становится одной из первоочередных задач науки и практики. Отсюда становится понятным и главное назначение токсикологии[7]как науки - раскрытие сущности влияния ядов на организм и создание на этой основе эффективных средств предупреждения и лечения отравлений. Точная и краткая формулировка одного из основных способов решения этой проблемы - "создание полезных веществ, активно действующих против опасных веществ".[8]
В настоящей книге на примерах распространенных интоксикаций рассматриваются сущность и особенности влияния на организм ядовитых веществ, освещаются пути и характер научного поиска токсикологов, химиков, биохимиков, фармакологов в раскрытии молекулярных механизмов токсических процессов и разработке эффективных противоядий. При этом автор далек от стремления сколько-нибудь полно осветить такую большую проблему, а лишь предпринимает попытку привлечь внимание читателя к важнейшим разделам современной токсикологии и к достижениям этой развивающейся науки.
Автор выражает глубокую благодарность академику Е. Н. Мишустину, а также своему товарищу по многолетней совместной работе Ю. Н. Лейкину за просмотр рукописи и ценные советы по ее улучшению.
Глава 1. Яды и организм
Биологическая активность химических соединений определяется их структурой, физическими и химическими свойствами, особенностями механизма действия, путей поступления в организм и превращения в нем, а также дозой (концентрацией) и длительностью влияния на организм. В зависимости от того, в каком количестве действует то или иное вещество, оно может являться или индифферентным для организма, или лекарством, или ядом. При значительных превышениях доз многие лекарственные вещества становятся ядами. Так, например, увеличение лечебной дозы сердечного гликозида строфантина в 2,5-3 раза уже приводит к отравлению. В то же время такой яд, как мышьяк, в малых дозах является лекарственным препаратом. Лечебным действием обладает и известное отравляющее вещество иприт: разбавленный в 20000 раз вазелином, этот яд военной химии применяется под названием псориазин в качестве средства против чешуйчатого лишая. С другой стороны, постоянно поступающие в организм с пищей или вдыхаемым воздухом вещества становятся вредными для человека, когда они вводятся в непривычно больших количествах или при измененных условиях внешней среды. Это можно видеть на примере поваренной соли, если увеличить ее концентрацию в организме по сравнению с обычной в 10 раз, или - кислорода, если вдыхать его при давлении, превышающем нормальное в несколько раз. В этом смысле понятно и происхождение известного изречения одного из корифеев средневековой медицины Парацельса (1493-1541 гг.): "Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным". С ним перекликаются слова великого поэта древности Рудаки (умер в 941 г.):
|
|
|
Что ныне снадобьем слывет, то завтра станет ядом.
И что ж? Лекарством этот яд опять сочтут больные. [9]
Следовательно, понятие "яд" носит не столько качественный, сколько количественный характер и сущность явления ядовитости должна прежде всего оцениваться количественными взаимоотношениями менаду химически вредными факторами внешней среды и организмом. На этом положении основаны известные в токсикологии определения:
 1) "Яд - мера (единство количества и качества) действия химических веществ, в результате которого при определенных условиях возникает отравление" (Н. В. Саватеев);
 2) "яды - химические соединения, отличающиеся высокой токсичностью, т. е. способные в минимальных количествах вызывать тяжелые нарушения жизнедеятельности или гибель животного организма" (Ю. Н. Стройков);
 3) "яд - химический компонент среды обитания, поступающий в количестве (реже - качестве), не соответствующем врожденным или приобретенным свойствам организма, и поэтому несовместимый с его жизнью" (И. В. Саноцкий).
Из этих дополняющих друг друга определений следует, что отравления должны рассматриваться как особый вид заболеваний, этиологическим фактором (т. е. причиной) которых являются вредоносные химические агенты.
Профессор Е. А. Лужников и соавторы[10]рекомендуют различать 2 основных вида ответных реакций организма на внедрение токсической дозы чужеродного химического вещества (химическую травму). Первый - результат прямого воздействия токсичного агента на биоструктуру, когда он находится в организме и продолжает оказывать свое специфическое действие. Второй возникает параллельно с первым как следствие нарушения установившегося в организме равновесия процессов жизнедеятельности и включения различных приспособительных реакций. Степень и длительность проявления каждого из этих видов биологических реакций зависит от токсических свойств яда, интенсивности химической травмы, ряда особенностей организма и других факторов.
|
|
|
По современным представлениям, большинство ядов реализуют свое токсическое действие путем нарушений функционирования ферментных систем. Но, как справедливо подчеркивает профессор Л. А. Тиунов,[11]надо учитывать, что передко в основе механизма действия ядов лежат их реакции с другими биоструктурами: гемоглобином, нуклеопротеидами, белками биологических мембран. Тем не менее функции ферментов и в этих случаях могут нарушаться вторично вследствие развития кислородной недостаточности и расстройства процессов их фиксации на определенных внутриклеточных структурах. В этой связи несомненный интерес представляют те классификации ядовитых веществ, в основу которых положены механизмы их влияния на структуру и функции различных биохимических компонентов внутренней среды организма. Так, ферментная классификация ядов, предложенная А. А. Покровским,[12]включает 9, классификация Л. А. Тиувова[13]- 11, а классификация С. И. Локтионова[14]- 23 группы веществ.
Говоря об общих механизмах действия ядов, американские ученые Грин и Гольдбергер[15]выделяют 2 их типа. К первому относятся вещества, обладающие способностью реагировать со многими компонентами клеток, и в молекулярном плане, как пишут эти авторы, "такие яды напоминают слона в посудной лавке". Поскольку избирательность их действия мала, то сравнительно большое число молекул яда расточается на взаимодействие со всевозможными второстепенными клеточными элементами, прежде чем яд в достаточном количестве подействует на жизненно важные структуры организма и тем вызовет токсический эффект. Так, к примеру, действуют хлорэтиламины. Яды второго типа реагируют только с одним определенным компонентом клетки, не растрачиваются на "несущественные" взаимодействия и поражают одну определенную мишень. Понятно, что эти яды способны вызвать отравления в относительно низких концентрациях. Характерным представителем такого рода веществ является синильная кислота.
Разбираемую точку зрения на общие механизмы действия ядов можно дополнить разделением их на яды неспецифические, действующие в основном целой молекулой, и яды специфического действия, которое чаще всего определяется химической реакцией продуктов их расщепления в организме с определенными биологическими структурами.[16]В последующих главах мы рассмотрим важнейшие группы высокотоксичных веществ, основываясь на принципах названных классификаций и современных представлениях о преимущественных направлениях и молекулярной сущности их биологического действия.
Каковы же важнейшие отличительные признаки возникновения и течения острых отравлений, которые позволяют их отличить от других заболеваний?
Прежде всего надо отметить внезапность и быстроту развития тех или иных болезненных явлений, возникающих у совершенно здорового до того человека из-за наличия в воздухе химически вредных веществ, аварий во время работы, поломок емкостей с ядовитыми препаратами, случайного попадания их в рот, на незащищенную кожу и в глаза, употребления в пищу отравленных продуктов и воды, использования с целью опьянения или самоубийства различных технических жидкостей, кислот, щелочей, сильнодействующих лекарств, применения высокотоксичных инсектицидов без использования средств защиты и т. п.
Если отравления носят групповой характер, то у ряда лиц возникает одинаковое болезненное состояние. При этом чаще всего выясняется, что все они находились в сходных условиях и подвергались воздействию одного и того же токсичного вещества. Немаловажным отличительным признаком воздействия некоторых ядов (метиловый спирт, хлор и др.) является наличие скрытого периода, когда после появления первых симптомов состояние отравленного улучшается, а через определенное время (десятки минут - часы) развивается угрожающая жизни картина тяжелого отравления. И конечно, большую помощь при установлении источника отравления может оказать обнаружение остатков яда в выделениях пострадавшего или найденных возле него.
Вместе с тем токсикологи и врачи нередко сталкиваются с такими ситуациями, когда выявление причины отравления и установление его диагноза резко затруднено. Прежде всего это зависит от того, что одно и то же ядовитое вещество может одномоментно вызвать нарушения деятельности многих органов и систем. Так, хлорофос приводит к нарушениям зрения, функции дыхательной и нервной систем. В то же время имеется немало веществ, которые, различаясь по основным направлениям токсического действия, вызывают наряду с этим одинаковые сдвиги в организме. Например, цианид калия, гидразин, тиофос вызывают судороги, мышьяк, фосфор - нарушения сердечно-сосудистой системы, нитрогазы, окись углерода, хлор - отек легких и т. д. И конечно, - немало дополнительных трудностей в выявлении отравлений возникает при комбинированном воздействии нескольких ядовитых веществ. Все это тем более важно иметь в виду, что в силу индивидуальных особенностей организма отдельные лица по-разному реагируют на токсичные вещества, и это, естественно, отражается на течении отравлений.
Чтобы облегчить задачу оказания безотлагательной помощи даже еще до того, как станет точно известно, какой яд вызвал интоксикацию, в клинической токсикологии рассматриваются следующие основные синдромы (группы признаков), характерные для острых отравлений.[17]
 Синдром нарушения сознания. Обусловлен непосредственным воздействием яда на кору головного мозга, а также вызванными им расстройствами мозгового кровообращения и кислородной недостаточностью. Такого рода явления (кома, ступор) возникают при тяжелом отравлении хлорированными углеводородами, фосфорорганическими соединениями (ФОС), спиртами, препаратами опия, снотворными.
 Синдром нарушения дыхания. Часто наблюдается при коматозных состояниях, когда угнетается дыхательный центр. Расстройства акта дыхания возникают также вследствие паралича дыхательной мускулатуры, что резко осложняет течение отравлений. Тяжелые нарушения дыхательной функции наблюдаются при токсическом отеке легких и нарушениях проходимости дыхательных путей.
 Синдром поражения крови. Характерен для отравлений окисью углерода, окислителями гемоглобина, гемолитическими ядами. При этом инактивируется гемоглобин, снижается кислородная емкость крови.
 Синдром нарушения кровообращения. Почти всегда сопутствует острым отравлениям. Причинами расстройства функции сердечно-сосудистой системы могут быть: угнетение сосудодвигательного центра, нарушение функции надпочечниковых желез, повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов и др.
 Синдром нарушения терморегуляции. Наблюдается при многих отравлениях и проявляется или понижением температуры тела (алкоголь, снотворные, цианиды), или ее повышением (окись углерода, змеиный яд, кислоты, щелочи, ФОС). Эти сдвиги в организме, с одной стороны, являются следствием снижения обменных процессов и усиления теплоотдачи, а с другой - всасывания в кровь токсичных продуктов распада тканей, расстройства снабжения мозга кислородом, инфекционными осложнениями.
 Судорожный синдром. Как правило, является показателем тяжелого или крайне тяжелого течения отравления. Приступы судорог возникают как следствие остро наступающего кислородного голодания мозга (цианиды, окись углерода) или в результате специфического действия ядов на центральные нервные структуры (этиленгликоль, хлорированные углеводороды, ФОС, стрихнин).
 Синдром психических нарушений. Характерен для отравлений ядами, избирательно действующими на центральную нервную систему (алкоголь, диэтиламид лизергиновой кислоты, атропин, гашиш, тетраэтилсвинец).
 Синдромы поражения печени и почек. Сопутствуют многим видам интоксикаций, при которых эти органы становятся объектами прямого воздействия ядов или страдают из-за влияния на них токсичных продуктов обмена и распада тканевых структур. Это особенно часто сопутствует отравлениям дихлорэтаном, спиртами, уксусной эссенцией, гидразином, мышьяком солями тяжелых металлов, желтым фосфором.
 Синдром нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия. При острых отравлениях является главным образом следствием расстройства функции пищеварительной и выделительной систем, а также секреторных органов. При этом возможно обезвоживание организма, извращение окислительно-восстановительных процессов в тканях, накопление недоокисленных продуктов обмена.
Доза. Концентрация. Токсичность
Как уже отмечалось, воздействуя на организм в различных количествах, одно и то же вещество вызывает неодинаковый эффект. Минимальная действующая, или пороговая, доза (концентрация) ядовитого вещества - это такое его наименьшее количество, которое вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности. Минимальная токсическая доза - это уже гораздо большее количество яда, вызывающее выраженное отравление с комплексом характерных патологических сдвигов в организме, но без смертельного исхода. Чем сильнее яд, тем ближе величины минимально действующей и минимально токсической доз.[18]Помимо названных, в токсикологии принято еще рассматривать смертельные (летальные) дозы и концентрации ядов, т. е. те их количества, которые приводят человека (или животное) к гибели при отсутствии лечения. Летальные дозы определяются в результате опытов на животных. В экспериментальной токсикологии чаще всего пользуются средней летальной дозой (DL50) или концентрацией (CL50) яда, при которых погибает 50% подопытных животных. Если же наблюдается 100%-ная их гибель, то такая доза или концентрация обозначается как абсолютная летальная (DL100 и CL100). Понятие токсичности (ядовитости) означает меру несовместимости вещества с жизнью и определяется величиной, обратной DL50(CL50), т. е.
).
В зависимости от путей поступления яда в организм определяют следующие токсикометрические параметры: мг/кг массы тела - при воздействии яда, попавшего с отравленной пищей и водой внутрь организма, а также на кожу и слизистые оболочки; мг/л или г/м3 воздуха - при ингаляционном (т. е. через органы дыхания) проникновении яда в организм в виде газа, пара или аэрозоля; мг/см2 поверхности - при попадании яда на кожу. Имеются способы и более углубленной количественной оценки ядовитости химических соединений. Так, при воздействии через дыхательные пути степень токсичности яда (Т) характеризует модифицированная формула Габера:
где с - концентрация яда в воздухе (мг/л); t - время воздействия (мин); υ - объем вентиляции легких (л/мин); g - масса тела (кг).
При разных способах введения ядов в организм требуются неодинаковые их количества для того, чтобы вызвать один и тот же токсический эффект. Например, DL50 диизопропилфторфосфата, установленные на кроликах при различных способах введения, следующие (в мг/кг):[19]
Значительное превышение пероральной дозы над парентеральными (т. е. введенными в организм, минуя желудочно-кишечный тракт) свидетельствует прежде всего о разрушении большей части яда в пищеварительной системе.
C учетом величины среднесмертельных доз (концентраций) при различных путях поступления в организм яды подразделяются на группы. Одна из таких классификаций, разработанных в нашей стране, приводится в таблице.
Классификация вредных веществ по степени токсичности (рекомендована Всесоюзной проблемной комиссией по научным основам гигиены труда и профессиональной патологии в 1970 г.)
При повторном воздействии одного и того же яда на организм может изменяться течение отравления из-за развития явлений кумуляции, сенсибилизации и привыкания. Под кумуляцией понимается накопление в организме токсичного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Понятно, что накапливается то вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается, при этом суммарно действующая доза очень быстро возрастает. Что касается функциональной кумуляции, то она может проявляться тяжелыми расстройствами тогда, когда сам яд не задерживается в организме. Такое явление может наблюдаться, например, при отравлении алкоголем. Степень выраженности кумулятивных свойств ядовитых веществ принято оценивать коэффициентом кумуляции (K), который определяется в эксперименте на животных:
где а - повторно вводимое животному количество яда, составляющее 0,1-0,05 DL50; b - количество введенных доз (а); с - однократно введенная доза.
В зависимости от величины коэффициента кумуляции токсичные вещества делят на 4 группы:[20]
 1)с резко выраженной кумуляцией (К<1);
 2)с выраженной кумуляцией (К от 1 до 3);
 3)с умеренной кумуляцией (К от 3 до 5);
 4)со слабо выраженной кумуляцией (К>5).
Сенсибилизация - состояние организма, при котором повторное воздействие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. В настоящее время нет единого взгляда на биологическую сущность этого явления. На основании экспериментальных данных можно полагать, что эффект сенсибилизации связан с образованием под влиянием токсичного вещества в крови и других внутренних средах измененных и ставших чужеродными для организма белковых молекул. Последние индуцируют формирование антител - особых структур белковой природы, осуществляющих защитную функцию организма. По-видимому, повторное даже значительно более слабое токсическое воздействие с последующей реакцией яда с антителами (или измененными рецепторными белковыми структурами) вызывает извращенный ответ организма в виде явлений сенсибилизации.
При повторяющемся воздействии ядов на организм можно наблюдать и обратное явление - ослабление их эффектов вследствие привыкания, или толерантности. Механизмы развития толерантности неоднозначны. Так, например, было показано, что привыкание к мышьяковистому ангидриду обусловлено возникновением под его влиянием воспалительных процессов на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и уменьшением вследствие этого всасывания яда.[21]В то же время, если препараты мышьяка вводить парентерально, толерантности не наблюдается. Однако наиболее частой причиной толерантности является стимуляция, или индукция, ядами активности ферментов, обезвреживающих их в организме. Об этом явлении пойдет еще речь впереди. А сейчас отметим, что привыкание к некоторым ядам, например ФОС, может быть еще обусловлено снижением чувствительности к ним соответствующих биоструктур или перегрузкой последних из-за массированного воздействия на них избыточного количества молекул токсичного вещества.
В связи с изложенным особое значение приобретает законодательная регламентация предельно допустимых концентраций (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны промышленных и сельскохозяйственных предприятий, научно-исследовательских и испытательных учреждений, конструкторских бюро. Считается, что ПДК этих веществ при ежедневной восьмичасовой работе в течение всего рабочего стажа не могут вызывать у работающих заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследования непосредственно в процессе работы или в отдаленные сроки. По сравнению с другими индустриальными странами в СССР существует более строгий подход к установлению ПДК многих химических агентов. В первую очередь это относится к веществам, обладающим первоначально незаметным, но постепенно нарастающим действием. Например, в Советском Союзе приняты более низкие уровни ПДК, чем в США, для окиси углерода (20 мг/м3 против 100 мг/м3), паров ртути и свинца (0,01 мг/м3 против 0,1 мг/м3), бензола (5 мг/м3 против 80 мг/м3), дихлорэтана (10 мг/м3 против 400 мг/м3) и других токсичных веществ.[22]В нашей стране на предприятиях и учреждениях функционируют специальные токсикологические и санитарные лаборатории, которые осуществляют строгий контроль за содержанием вредных веществ в рабочих помещениях, за внедрением новых экологически безвредных технологических процессов, за работой газопылеулавливающих установок, за сточными водами и т. д. Любой химический продукт, выпускаемый промышленностью СССР, проходит проверку на токсичность и получает токсикологическую характеристику.
|
|
|
