III. Молекулярная геронтология

«Старение – главная причина болезней и смерти в Западной цивилизации» [1]. Почему живые организмы стареют? Какие факторы влияют на этот процесс? Является процесс программой или результатом множества спонтанных процессов? Почему некоторые организмы живут во много раз дольше других? Возможно ли приостановить или предотвратить старение организма? На все поставленные вопросы ищет ответы наука геронтология. Геронтология, также называемая иногда биогеронтологией, – это наука, изучающая процесс старения, а также способы предотвращения этого процесса и связанных с ним заболеваний; способы сохранения здоровья и продления человеческой жизни.

На сегодняшний день неизвестно сколько-нибудь точно, что именно является причиной старения, однако существует множество теорий, делающих попытки объяснить старение, однако ни одна из них не раскрывает в полной мере этого сложного процесса, происходящего на всех уровнях живого организма (орган-ткань-клетка-молекула). С каждым годом появляются новые научные данные, позволяющие лучше понять механизмы возрастных изменений. Теории старения весьма разнообразны, среди них выделяют теломерные, онтогенетическую, адаптационно-регуляционную, свободнорадикальную теории, теорию апоптоза и многие другие [2]. В рамках данного исследования представляет наибольший интерес один класс теорий старения, базирующийся на концепции, что повреждения, возникающие в клетке либо в результате накопления «обычных» токсических продуктов обмена, либо в результате недостаточной эффективности работы репарации ДНК и защиты систем клетки (к примеру, протеосом), накапливаются в течение жизни вызывают старение и смерть. Интересны гипотезы описанного класса, предполагающие старение на белковом уровне и роль хиральности аминокислот в этом процессе. Кратко остановимся на них. Известно, что в процессе старения белки живых организмов подвержены различным посттрансляционным модификациям, которые влияют на их биологические функции. Спонтанная изомеризация и рацемизация аминокислот из нативной левой (L) в правую (D) форму приводят к частичной или полной утере фунциональности белков. Такие изменения стереоориентации аминокислот негативно влияют на эффективность работы протеаз, что приводит к накоплению нефункциональных пептидов как в клетках, так и в соединительных тканях. С помощью анализа первичной структуры белков были выявлены определенные закономерности спонтанной рацемизации при старении. Предложена гипотеза о возможной роли спонтанной рацемизации в свободнорадикальном механизме старения [4]

Спонтанной рацемизации и изомеризации наиболее подвержены аминокислоты аспартат и аспарагин. Репарация L-изоаспарагиновой кислоты и D-аспарагиновой кислоты происходит при участии фермента L-изоаспартил/D-аспартил-O-метилтрансферазы. Этот белок особенно интересен. Ученые на данном этапе исследований пытаются вывести зависимость между продолжительностью жизни различных модельных организмов от активности, кинетических свойств и уровня экспрессии изоаспартил-метилтрансферазы.

Данные еще одной работы [4] также указывают на значимость рацемизации аспарагина в процессах старения клетки. В составе белков наиболее нестабилен по отношению к рацемизации остаток аспарагина (Hipkiss, 2001). При его спонтанном деаминирвании образуются четыре продукта: L- и D-изомеры аспартата и изоаспартата. Остаток L-аспарагиновой кислоты также нестабилен и изомеризуется с образованием D-изомеров аспартата и изоаспартата, а также L-изоаспартата (Fujii, 1994). При окислительном стрессе неустойчивость аспарагина еще более возрастает (Ingrosso, 2000)

Дефектные белки, появляющихся в результате рацемизации аминокислотных остатков, могут приводить к ухудшению качества работы системы генетического контроля и появлению других аберрантных белков. Некоторые аберрантные белки обладают токсическими свойствами, например, могут ингибировать протеосомальный путь деградации белков. В результате продолжительность жизни белков в клетке возрастает, что приводит к

увеличению вероятности спонтанной рацемизации аминокислотных остатков в их полипептидных цепях. Существенно, что многие ферменты, например, каспазы (непосредственные участники апоптоза), гликозилазы (ликвидаторы последствий окислительного стресса), имеют в активном центре остатки аспарагина, изомеризация которого приводит к потере активности фермента

В настоящее время известно, что при старении организма изменения ионного гомеостаза происходят параллельно с накоплением аберрантных белков, содержащих D-изомеры аминокислотных остатков, и изменением уровня свободных D-аминокислот в клетках. Однако надежно не установлены какие-либо взаимозависимости между этими процессами [4].

Все неравновесные системы стремятся к равновесию и увеличению энтропии. Живые организмы как неравновесные системы стремятся к балансу L/D энантиомеров. В процессе старения наблюдается увеличение содержания D-аминокислот в различных тканях организма человека и животных. Относительно других соединений надежных данных нет. Выяснение механизмов возрастной рацемизации аминокислот стало в последние годы одним из важных направлений молекулярной геронтологии. Установлено, что в тканях с медленным обменом белков с возрастом и при ряде заболеваний заметно (в разы) увеличивается содержание D-аминокислотных остатков (в первую очередь, как уже упоминалось выше – аспартата и в определенной степени серина). Это касается костной ткани (зубов млекопитающих), роговицы глаз и хрусталика, особенно при развитии катаракты. Наряду с этим, спонтанная рацемизация аминокислот отмечена в амилоидных белках клеток мозга (в частности, при болезнях Альцгеймера и Паркинсона), в миелине, в клетках легких, в эритроцитах, в эластинах соединительной ткани и эпителиальных клеток под действием ультрафиолетового облучения, а также в клетках артериальных сосудов при развитииатеросклероза. Известны патологии, связанные с нарушениями работы ионных каналов, хотя данных о хиральных нарушениях в каналах на нынешний момент не имеется. Избирательность каналов заведомо связана с их аминокислотной гомохиральностью. Можно ожидать, что замена L-аминокислот на одноименные D-аминокислоты канала приведет к изменению его пространственной конфигурации и, как следствие, к потере его ионной селективности. Тем более что аспарагиновая кислота, аспартат в каналах присутствуют. Нами было выполнено теоретическое сравнение ионной избирательности природной L-формы потенциал-независимого калиевого канала KcsA (L-KcsA) и его гипотетического LD двойника, в котором половина L-аминокислот была заменена на D-энантиомеры (LD – KcsA).

IV. Список литературы

1. http://www.senescence.info/
2. http://www.peptidbio.ru
3. Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Жаворонков А.А. Хиральность как проблема биохимической физики
4. Жаворонков А.А. Взаимодействие ионов и хиральных соединений в модельных и биологических системах.
5. Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Дмитриев А.В., Жаворонков А.А, Твердислова И.Л. Происхождение предшественников живой клетки. О двух фундаментальных ассиметриях – ионной и хирльной.