О. Врождённые ИДС, связанные с нарушениями механизмов гуморального иммунитета: виды, причины возникновения, механизмы развития, возможные последствия, принципы терапии.

Основные формы ИДС, связанных с нарушениями механизмов гуморального иммунитета

Первичные иммунодефицитные состояния по В-субсистеме

1. Самой распространенной формой ИДС по В-субсистеме является связанная с дефектом X-хромосомы агаммаглобулинемия, описанная в 1951 году. Болезнь поражает мальчиков с 6-12 месячного возраста. Она характеризуется либо полным отсутствием В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани, либо небольшим их количеством. Лимфатические узлы малы (гипоплазия), а миндалины могут отсутствовать вовсе (аплазия). В сыворотке крови нет Ig A-, M-, D- и E-классов, а содержание Ig G резко снижено (источником последнего являются антитела, передаваемые плоду матерью). Истощение Ig G вызывает развитие гноеродной инфекции.

Патогенез. Механизм развития данной формы ИДС детерминирован генетическим дефектом, локализованном на длинном плече Х-хромосомы. Не так давно этот ген был идентифицирован как цитоплазматическая тирозинкиназа В-клеток (btk), относящаяся к фамильному онкогену src. Предполагают, что этот ген регулирует созревание В-лимфоцитов из их предшественников. В костном мозге мальчиков с данной формой ИДС находят нормальное количество предшественников В-лимфоцитов, однако, превращение их в зрелые клетки не происходит. Кроме того, наблюдается отсутствие или уменьшение числа плазматических клеток.

2. Распространенный иммунодефицит неясного генеза (РИНГ). У больных обоего пола после перенесенной вирусной инфекции (чаще всего вызванной вирусом Эпштейна-Барр) появляется агаммаглобулинемия. Они весьма чувствительны к гноеродным микроорганизмам и простейшим, паразитирующим в кишечнике (например, Giardia lamblia) и вызывающим упорные поносы. Кроме того, они подвержены развитию аутоиммунных заболеваний, в частности пернициозной анемии. У большинства пациентов с РИНГ циркулирующие В-клетки не созревают и не способны к нормальному функционированию вследствие того, что не получают адекватных регулирующих созревание В-клеток сигналов от Т-лимфоцитов.

Группа селективных (избирательных) ИДС.

3-4. ИДС с избирательным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов A- и/или G-класса. Селективная форма ИДС по Ig A-класса считается наиболее распространенной. В некоторых этнических группах населения он встречается с частотой 1:700. У таких больных обнаруживается тенденция к развитию аллергических реакций, в частности гиперчувствительности III типа, т.е. болезней иммунных комплексов. Примерно у 20% больных ИДС по Ig A-класса сочетается с дефицитом Ig G2- и Ig G4-подклассов (гипогаммаглобулинемия со снижением уровня иммуноглобулинов в 10-100 раз или агаммаглобулинемия), что вызывает развитие высокой восприимчивости к гноеродным инфекциям, особенно в условиях дефицита Ig G2-субкласса. Формирование данных форм ИДС связывают с дефектом дифференциации В-лимфоцитов в плазма­тические клетки.

5. ИДС с избирательным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов Ig G- и Ig A-классов и повышенным синтезом поликлонального иммуноглобулина M-класса (более 2 г/л). Дети, страдающие данной формой ИДС, чрезвычайно восприимчивы к гноеродной инфекции. Наряду с ИДС у них обнаруживается тенденция к синтезу антител M-класса к антигенам собственных клеток крови и других тканей – нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов. Многие ткани, в частности желудочно-кишечной тракт, инфильтрируются плазматическими клетками, синтезирующими иммуноглобулины M-класса. Еще одна особенность данного ИДС состоит в том, что В-клетки, вырабатывающие антитела M-класса, теряют способность переключаться на синтез иммуноглобулинов остальных классов, что свойственно зрелым В-лимфоцитам. Подобное переключение, присущее зрелым В-клеткам, осуществляется под действием интерлейкина-4 (ИЛ-4) и молекул CD-40, которые через соответствующие рецепторы на В-лимфоците должны присоединиться к активированному Т-лимфоциту.

В большинстве случаев (70%) развитие данного селективного ИДС связывают с дефектом X-хромосомы, что ведет к мутациям CD-40 лиганда, синтез которого кодируется геном, локализованном на длинном плече X-хромосомы.

6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. Часто выявляется у болеющих детей 2-5 месячного возраста.

К моменту рождения у здоровых детей в крови содержатся материнские Ig G и небольшое количество собственных иммуноглобулинов G-, М- и А-классов. Иммуноглобулины, полученные от матери, содержат антитела против всех видов микробов, с которыми контактировал ее организм, благодаря чему ребенок оказывается защищенным против них на протяжении первых месяцев жизни. Антитела, передаваемые матерью будущему ребенку, постепенно элиминируются, а синтез собственных иммуноглобулинов еще не налажен. В результате возникает дефицит антител - «естественное иммунодефицитное состояние», то есть физиологическое явление, которое нормализуется без медикаментозного лечения к концу второго года жизни. Однако у некоторых новорожденных начало нормального синтеза Ig G может задерживаться до 36 месяцев, и такие дети становятся восприимчивыми к гноеродной инфекции. Их В-лимфоциты нормальные, однако они не получают вспомогательного сигнала от Т-лимфоцитов (CD4⁺-клетки), запускающих синтез иммуноглобулинов, что ведет к развитию ИДС.

Максимальный дефицит проявляется через 2-3 месяца после рождения. Затем уровень собственных иммуноглобулинов в крови ребенка начинает постепенно повышаться. Количество Ig М достигает нормального уровня взрослого человека в конце первого (у мальчиков) или второго (у девочек) года жизни, Ig G – после 6-8 лет, Ig А - после 9-12, Ig Е – лишь спустя 10-15 лет. Становление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с момента рождения. Данный син­дром встречается у 5-8% детей грудного возраста.