Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

Регуляция онтогенеза.

1)Уровни регуляции онтогенеза

Регуляция экспрессии всех генов происходит на различных уровнях:

1. Регуляция на генном уровне происходит различным образом

1.1. Модификация ДНК (например, замена цитозина или гуанина на метил-цитозин или метил-гуанин; метилирование оснований снижает активность генов). 1.2. Увеличение объема ДНК в клетке путем дифференциальной амплификации ДНК (например, многократное копирование генов рРНК) или за счет образования политенных хромосом.1.3. Программированные количественные изменения ДНК (например, изменение ориентации промотора).1.4. Сплайсинг ДНК (например, вырезание участков генов, кодирующих антитела). 1.5. Диминуция хроматина – необратимая утрата части генетического материала в соматических клетках некоторых организмов (инфузорий, аскарид, циклопов). 1.6. Изменение активности целых хромосом (например, инактивация одной из двух X–хромосом у самок млекопитающих).1.7. Изменение последовательностей ДНК с помощью подвижных генетических элементов, например, транспозонов.

2. Регуляция на уровне транскрипции – путем регуляции транскрипции мРНК. Интенсивное функционирование отдельных генов или их блоков соответствует определенным этапам развития и дифференцировки. Регуляторами транскрипции у животных часто являются стероидные гормоны.

3. Регуляция на уровне сплайсинга (посттранскрипционной модификации мРНК) – обес­печивает возможность образования различных типов зрелой, функционально активной мРНК. Процессинг РНК регулируется с помощью рибозимов (катализаторов рибонуклеиновой природы) и ферментов матураз. Некоторые генетические заболевания человека (фенилкетонурия, некоторые гемоглобинопатии) обусловлены нарушением сплайсинга.

4. Регуляция на уровне трансляции – обусловлена различной активностью разных типов мРНК.

5. Регуляция на уровне посттрансляционной модификации белков – регулируется путем посттрансляционной модификацией белков (фосфорилированием, ацетилированием, расщеплением исходной полипептидной цепи на более мелкие фрагменты и т.д.).

Рассмотренные примеры свидетельствуют о многообразии способов реализации генетической информации путем регуляции активности самих генов либо их продуктов. Следует, однако, отметить, что для клетки наиболее экономична регуляция на уровне транскрипции, поскольку она препятствует образованию соответствующих мРНК и белков, когда клетка не испытывает в них потребности. Вместе с тем регуляция на уровне транскрипции идет сравнительно медленно, тогда как, например, активация белков путем расщепления молекул-предшественников хотя и неэкономична, но происходит очень быстро.

2)Гены, регулирующие ход онтогенеза

Ход онтогенеза определяется генно-регуляторными сетями (каскадами). В них участвуют сигнальные белки и др. в-ва («морфогены»; выделяются клеткой в окружающее межклеточное пространство), рецепторы, транскрипционные факторы, малые регуляторные РНК. Энхансеры (сайты связывания ТФ) в регуляторных областях генов-регуляторов – важный компонент «генетической программы развития». От энхасеров зависит, какими переключателями (а значит, где и когда) будет включаться данный ген.

У всех животных за разметку эмбриона вдоль передне-задней оси отвечает особое семейство генов – HOX-гены. Сначала нашли у дрозофилы, затем у всех животных.

Открытие сходных Hox-генов у разных типов животных заставило по-новому взглянуть на морфогенез животных и его преобразования в ходе эволюции. Стало ясно, что, изменив один ген или время (или место) его включения, можно трансформировать, создать, удалить или перенести в другое место сразу целый орган, сохранив при этом общий план строения. Hox-гены у дрозофилы, человека и многих других животных располагаются в хромосоме в строгом порядке, в том самом, в котором происходит дифференцировка основных частей тела двусторонне симметричного животного. Сначала у раннего эмбриона начинают работать гены, отвечающие за строение органов на голове, затем на груди, затем гены начинают оформлять и хвостовую часть.

Семейство Hox-генов подразделяется на 14 классов. Считается, что эти 14 классов возникли путем дупликации одного или немногих исходных генов, реплики затем мутировали и обретали новые функции. У кишечнополостных и гребневиков имеется всего 4 класса Hox-генов.У предполагаемого общего предка двустороннесимметричных животных их должно было быть по крайней мере 8. У млекопитающих присутствуют все 14 классов. Принцип работы этих генов одинаков. Все они являются транскрипционными факторами, то есть их функция состоит во «включении» или «выключении» других генов. В результате работы Hox-генов запускается каскад реакций, приводящий к появлению в клетке нужных белков. Позже выяснилось, что у некоторых животных они расположены вовсе не так правильно, как у человека и дрозофилы. Кроме Хокс-генов, существует много других регуляторов развития. Для большинства характерна плейотропность. Плейотропность – множественность функций и фенотипических проявлений. Один и тот же ген-регулятор (ТФ) может регулировать несколько совершенно разных процессов на разных стадиях эмбрионального развития. Это «профессиональные переключатели», которым в принципе все равно, что переключать (был бы у регулируемого гена нужный энхансер). Поэтому в ходе эволюции под их управление легко могут попасть новые «подпрограммы». Так возникают новые признаки.

Итак, ход онтогенеза регулируют: хроногены,гены пространственной организации(смотри в методичке по генетике)

3)Принцип работы генов в онтогенезе

Важно отметить, что сам процесс строительства особи каждого вида начинается прямо с первого деления. Следовательно, можно сказать, что развитие особи происходит по строжайшей программе поклеточного строительства, в ходе которой происходит пошаговая реализация генетической информации, начиная с первого деления. Геном отражает именно строгую клеточную последовательность строительства любой особи: от первого деления клетки до полного формирования особи, от первой клетки, ко второй, от неё к 3й, к 4й, к 5й….к «последней». Именно эта последовательность строительства и заключена в т.н. «некодирующей части генома, названной эволюционистами — «мусорной частью» генома.Изучение трудов члена-корреспондента Л.И.Корочкина, в частности «Геном, клонирование, происхождение человека» (2004г), показало, что онтогенез – это строгий и однозначный порядок строительства особи, который идёт через строго последовательное клеточное строительство, когда вначале формируются эмбрион, как исходный субстрат из стволовых клеток, далее он сегментируется и образуются зачатки («почки») основных частей тела с дальнейшем их развитием в полуфабрикаты, и далее, в завершённые органы. При этом вся программа (алгоритм) такого строительства записана в геноме совместно с информацией о всех признаках особи. Следовательно, можно утверждать, что программа строительства и есть собственно информация обо всех органах, членах и системах! Это единая и неразрывная информация. Нет в геноме отдельно информации о плане (программе) строительства и отдельно о «наследственных признаках», т.е. о составе и структуре органов и членов.

Новым и важным в описании структуры генома и процесса онтогенеза, считаю отметить следующие положения. Всю программу жизни особи, реализуемую геномом, представляется, удобно разбить на 3 крупных этапа:

1й — формирование, строительство особи до момента рождения (первая и главная часть программы онтогенеза);

2й – рост особи до зрелости (вторая важная часть программы онтогенеза);

3й – старение и смерть.

Представляется, что все они имеют свои особенности и сильно отличаются по механизмам программной реализации.

1й период, серцевина онтогенеза, самый программно сложный, т.к. надо построить, сформировать теснейшим образом взаимосвязанные, тесно переплетённые и взаимообусловленные все органы, члены и системы разного белкового содержания. И его сутью является управление поклеточным строительством, управление делением клетки, когда каждой клетке определена её «судьба»: делиться она или нет, и во 2м случае, какой соматический белок её наполнит.

На 2м же этапе фактически белок подбирать не надо, т.к. речь идёт о росте уже сформированной особи, и надо только обеспечить строгую пропорциональность роста всех членов и органов уже оформленной и сформированной белковой структуры (м.б. за исключением только репродуктивной системы). Для этого в геноме, вероятно, есть участки программ именно роста всех органов и членов, как продолжение программ их строительства. По всей видимости, они все построены по близким алгоритмам пропорционального увеличения размера и объёма и являются продолжением программ строительства органов. Это также очень сложные программы, в т.ч. и программы пропорционального роста тороидальных конструкций, таких, как полые кости, кровеносные сосуды и других конструкций огромной сложности. При этом известно, что большую роль в процессе роста играет гормон роста, гормон гипофиза, во многом определяющим продолжительность роста и конечный «размер» особи.

На 3м этапе идёт только процесс обновления клеток, путём их замены на «новые», но худшего качества, вероятно, за счёт ухудшения качества всех процессов экспрессии и деления клеток, транскрипции, трансляции и митоза в целом, вызванного, как сегодня считается, постоянным уменьшением длинны теломерных концов хромосом. Причём, каждой белковой соматической ткани, строго определена периодичность обновления, как часто она будет обновлять свои клетки. Практически не обновляются клетки мозга, мышцы сердца, печени и некоторые другие.

Общие принципы работы программы управления формированием, строительством особи в онтогенезе. Как представляется, программа онтогенеза основана на реализации 3х основных принципов:

1й принцип – «каждой клетке строго своё место», это принцип собственно строительства: судьба каждой клетки заранее определена и реализуется через типовую процедуру «деление – неделение – специализация». Эта информация последовательно считывается с определённого участка (участков) генома и реализуется с использованием эпигенетического механизма: в исходном положении все гены генома закрыты метильными группами и в соответствии с программой считывания генома они последовательно снимаются и нужный, следующий по порядку строительства клеток ген, активируется группой ацетилирования гистонов. Далее, этот ген опять закрывается метильной группой. Возможно, что нет этих «групп закрытия» на ногтях и волосах, и растут они постоянно.

2й принцип, принцип контроля и повышения надёжности правильности строительства: определённые управляющие Нох-гены (участки ДНК) разрешают строительство там, где надо, в зоне собственной ответственности, и запрещают строительство там, где не надо (с тем, чтобы зубы появились именно во рту и не появились в любом другом месте, глаз в заранее подготовленных глазницах головы, а не на руке и т.п.).

3й принцип, принцип совмещения программ: т.к. большинство органов и человека, и животных носит очень сложный, комплексный характер и включает в себя одновременное формирование и костного скелета, и кровеносных сосудов, и лимфы, и разных мышечных тканей, тканей кожи, нервов, сухожилий, нейронов, волосяного покрова и многого другого, то все эти отдельные программы фактически комплексно входят в соответствующий кластер, и как бы вложены, наложены друг на друга. Реализация первого принципа. Т.к. все органы и члены, образующие единый организм особи, имеют очень сложный, витиеватый, но вполне определённый, строго конкретный вид и форму, то управляя процессом именно деления клеток легко добиться получения практически любой запланированной формы. Это достигается именно тем, что не все появившиеся клетки делятся, т.е. идёт процесс управления направлением деления, и, соответственно, направлением строительства органа, формирования его формы.И судьба каждой клетки, из только что сформированных на фазе митоза, в соответствии с общим планом строительства, заранее определена программой: будет ли данная клетка подвергнута дифференциации, путём экспрессии в ней соответствующего белок — кодирующего гена, или эта клетка вступит в фазу митоза и будет подвергнута дальнейшему делению. Именно для этого и существует в процессе митоза интерфаза с этапом G1 и критической точкой R. Именно путём соответствующего объёма синтеза белка триггера и определяется дальнейшая судьба клетки в точке R1. Т.е. количество этого белка и определяет дальнейшую судьбу клетки и, тем самым, форму создаваемого органа или члена. Если данная клетка не делиться, а подлежит специализации, то содержание клетки, т.е. вид белка в этой специализирующейся клетке, заранее известен из назначения этого органа или члена.

Вот этот последовательно – параллельный процесс, эта программа реализации судьбы каждой клетки и есть собственно программа онтогенеза.Следовательно, если в этой клетке образовалось мало тригерного белка, то это и есть сигнал на запуск процесса специализации этой клетки, а не на её деление. Для дальнейшей специализации необходимо указать этой клетке, какой она должна быть по белковому содержанию, т.е. какой белок (или группу белков при альтернативном сплайсинге) активировать в ней именно в соответствии с общим планом и общей программой строительства. Очевидно, что в процессе считывания генома количество тригерного белка определяется общей программой строительства (онтогенеза) и кодируется специальной управляющей последовательностью ДНК. Можно с уверенностью предположить, что эта информация заключена в «некодирующей» части генома в зоне диспергированных (т.е. рассеянных) повторяющихся последовательностей ДНК, расположенных между генами: их «длинные» (Line) повторы дают команду на производство тригерного белка в большом количестве (R больше R порога), и, как следствие, клетка переходит в этап деления. Если следует короткая (Sine) последовательность, то производиться тригерного белка меньше порога и клетка вступает в фазу специализации. Общее количество диспергригированных последовательностей ДНК в геноме около 2х миллионов, что одного порядка с количеством клеток плода перед родами (около 200 млн.) Т.о., порядок следования диспергированных последовательностей в геноме и определяет порядок деления и специализации клеток, т.е. прядок формирования формы органа.При этом, сам процесс активации этих ДНК повторов, быстрее всего, осуществляется последовательно и формально с использованием эпигенетических маркеров: снятия репрессивных метильных групп и присоединения групп активации — ацетилирования гистонов. Следовательно, эти, т.н. «некодирующие участки ДНК» являются кодирующими! Они кодируют не соматические белки и аминокислоты, а регулирующие белки и аминокислоты.

4)Тотипотентность

ТОТИПОТЕНТНОСТЬ способность отдельных клеток в процессе реализации заключенной в них генетической информации не только к дифференцировке, но и к развитию в целый организм. Тотипотентны оплодотворенные яйцеклетки растений и животных. Для соматических клеток животных характерна тканевая специфичность с ранних стадий эмбрионального развития, и поэтому они не обладают тотипотентностью. Однако стволовые клетки в обновляющихся тканях животных в пределах одного типа ткани могут развиваться в разных направлениях. Например, стволовые клетки кроветворной ткани млекопитающих дают начало эритроцитам и лейкоцитам. Соматические клетки растений способны полностью реализовать свой потенциал развития с образованием целого организма. Специализированные клетки самых разных органов (листа, корня, цветка) способны к размножению в искусственной среде вне организма. При создании оптимального соотношения фитогормонов в питательной среде культивируемые клетки могут образовывать побеги или превращаться в результате соматического эмбриогенеза в зародышеподобные структуры, которые затем развиваются в целый организм. Способность соматических клеток растений проявлять тотипотентность зависит от генотипа. Тотипотентность соматических клеток лежит в основе их использования в генетической и клеточной инженерии. Гомеозисные мутации у дрозофилы. После завершения формирования сегментации, вступают в действие гомеозисные гены — большой класс генов, которые контролируют развитие какой-то части тела из определенного сегмента. В результате гомеозисной мутации из данного сегмента разви­вается какая-то другая часть тела. Среди гомеозисных генов наиболее известны Bithorax-Complex (BX-C) И Antennapedia-Complex (Ant-C). У дрозофилы личинки и имаго имеют ярко выраженные сегменты: один головной, три грудных и восемь брюшных. Каждый сегмент имаго содержит набор дифферен­цированных морфологических структур. Мезоторакальный сегмент несет пару крыльев и пару ног, метаторакальный — пару ног и пару гальтеров — особых булавовидных образований, помогающих удерживать рав­новесие в полете. Есть группа генов, отвечающих за форми­рование гальтеров и брюш­ных сегментов. Одним из генов, влияющих на эти процес­сы, является ВХ-С. Без этого гена эмбрион развивается до определенной стадии и затем гибнет. Если бы этот организм остался жить, то он бы имела 10 пар кры­льев и 10 пар ног. Функция гена ВХ-С Заключается в инакти­вации генов, формирующих ноги и крылья во всех последующих после второго торакально­го сегментах. Комплекс ВХ-С Содержит три различных гена: Ubx, Abd-A И Abd-B. Каждый из них контролирует формирование определен­ной группы сегментов. Мутации этих генов заставляют все последующие сегменты фор­мироваться подобно одному из предыдущих. Если все три гена удалены, Нор­мально развиваются только первый торакаль­ный (Т1) и девятый брюшной (А9) сегменты, контролируемые другими генами, все осталь­ные сегменты (ТЗ и все брюшные) развивают­ся как Т2. Если ген Ubx Сохраняется, но повреждают­ся Abd-A И Abd-B, Нормально развиваются все грудные сегменты, а все брюшные представле­ны самым первым — А1. При повреждении гена Abd-B Нормаль­но развиваются все грудные сегменты, затем брюшные Al, A2 и A3, а все остальные сфор­мированы как сегмент А4.

5)Механизмы,работающие в процессе онтогенеза (смотри учебник Ярыгина стр.328-347)

6)Тератогены

Тератогенное действие (от греч. τερατος «чудовище, урод, уродство») — нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов — некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (например, вирусов) с возникновением морфологических аномалий и пороков развития. Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов

 

 

Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться. Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1—3 порядка ниже летальной. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.

Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека. Тератогены – класс химических веществ или физических воздействий, обладающих выраженным в разной степени тератогенным свойством. Это в первую очередь некоторые медикаменты, наркотики, алкоголь, курение табака и марихуаны, кокаин, гормоны, вообще ксенобиотики окружающей среды (накопленные в огромном количестве в ходе технологического прогресса, особеннно за последние 1-1,5 века, чуждые древним биологическим структурам живых существ химические субстанции), о негативном действии многих из них на развивающийся организм известно недостаточно. См. Талидомид. Тератогенными, предположительно, являются и некоторые продукты дисметаболизма, возникающие при заболеваниях беременной матери. Те вещества, которые не вызывают грубых физических отклонений, но способные оказывать негативное влияие на поведенческие, эмоциональные или когнитивные процессы, а таких веществ, повидимому, значительно больше, чем собственно тератогенов, называются поведенческими или психологическими тератогенными факторами. Тератогенами являются также ионизирующая радиация, способная вызывать мутации в процессе гаметогенеза, электромагнитные излучения, механические факторы (например, тугие корсеты, с помощью которых женщины пытаются скрыть свою беременность).

7)Типы пороков развития у человека

Пороки развития ЦНС относятся к полигенным болезням.

Экзогенные факторы включают сахарный диабет, дефицит фолиевой кислоты, прием матерью вальпроевой кислоты, гипертермию. Пороки развития ЦНС наблюдаются и при моногенных болезнях, например при синдроме Меккеля—Грубера и синдроме Робертса, анеуплоидии (трисомия по 18-й и 13-й хромосомам), триплоидии и при транслокациях, дающих несбалансированные гаметы. Пороки развития ЦНС также встречаются при синдромах Гольденхара и OEIS (по первым буквам следующих слов: Omphalocele — грыжа пупочного канатика, Exstrophy of bladder — экстрофия мочевого пузыря, Imperforate anus — атрезия заднего прохода, Sacral abnormalities — пороки развития крестца).

К основным врожденным порокам ЦНС относятся анэнцефалия, позвоночная расщелина, энцефалоцеле, экзэнцефалия и незаращение позвоночного канала и черепа. Они формируются в результате незаращения нервной трубки. Около 80% пороков развития ЦНС составляет гидроцефалия. Нередко она сочетается с другими пороками развития ЦНС. Врожденные пороки сердца:Врожденные пороки сердца нередко сочетаются с другими пороками развития. Сопутствующие грубые пороки развития имеются у каждого четвертого ребенка с врожденным пороком сердца. У детей с врожденными пороками сердца в 10 раз повышена распространенность других пороков развития.

Распространенность врожденных пороков сердца у новорожденных составляет 0,5—1%. 15% случаев смерти детей в возрасте до года обусловлено врожденными пороками сердца. Причины:Генетические факторы. Хромосомные аномалии, преимущественно трисомии. Моногенные болезни с аутосомно-доминантным и рецессивным наследованием, сцепленным с X-хромосомой. 2% всех врожденных пороков сердца связано с факторами внешней среды. К ним, в частности, относятся вирус краснухи, а также такие средства, как алкоголь, триметадион и лития карбонат.

Генетический риск зависит от сопутствующих пороков развития и причины заболевания. Если мужчина страдает врожденной косолапостью (без сопутствующих пороков), риск заболевания сибсов и детей составляет около 3%. Если больна женщина, риск для сибсов составляет около 5%, а для детей — 3%.

Диафрагмальная грыжа формируется в результате перемещения органов брюшной полости (желудка, тонкой кишки, реже печени) в грудную полость через врожденный дефект диафрагмы.Врожденный вывих бедра — один из наиболее частых пороков развития.У женщин наблюдается в 6 раз чаще, чем у мужчин. При тазовом предлежании риск этого порока развития повышается в 10—15 раз. Если больна женщина, риск для родных братьев составляет 3—4%, а для сестер — 10%. Если болен мужчина, риск несколько выше. Если порок наблюдался и у родителей, и у детей, генетический риск возрастает до 10—15%.

Пороки развития ЖКТ: Стеноз привратника,Атрезия двенадцатиперстной кишки

(Считается полигенной болезнью, хотя описаны случаи наследования по аутосомно-рецессивному типу),Болезнь Гиршпрунга (врожденный аганглиоз толстой кишки).

8)Эмбриональная индукция

Индукция эмбриональная (от лат. mductio — наведение, возбуждение) - влияние одного эмбрионального зачатка (индуктора) на развитие (дифференциройку) другого; лежит в основе органогенеза. Проявляется на всех стадиях эмбрионального развития. Например, в бластуле клетки участка будущей дорсальной губы являются индукторами и влияют на развитие других частей зародыша, в частности хорды.

Хорда вместе с прилежащей к ней мезодермой (так называемая хордомезодерма) в свою очередь индуцирует закладку нервной системы; часть головного мозга, из которой образуется сетчатка глаза, влияет на соседний участок эктодермы, вызывая его дифференциацию в роговицу, и пр.

Индукция эмбриональная осуществляется при непосредственном контакте и взаимодействии групп клеток между собой (поверхностное взаимодействие) или путём передачи индуцирующего действия через химические вещества, обладающие свойствами низкомолекулярных белков. Действие индукторов, как правило, лишено видовой специфичности. Явление индукции эмбриональной открыл в 1901 немецкий эмбриолог X. Шпеман. Эмбриональная индукция — лишь один из механизмов онтогенеза. Многим явлениям развития требуются иные механизмы. Участок дорсальной губы бластопора, который при пересадке вызывает на новом месте образование мезодермы и нейроэктодермы получил название «организатор Шпемана».(Смотри учебник Ярыгина стр.347-353)

8) Персистирование -это порок эмбрионального этапа развития, заключающийся в остатке эмбриональных структур после рождения.

Атрезия- это порок развития, заключающийся в отсутствии отверстия в органе.

Стеноз - это врождённое или приобретённое аномальное сужение просвета какого-либо полого органа (пищевода, кишечника, кровеносного сосуда)

Гипоплазия - это аномалии развития, заключающиеся в недоразвитии ткани, органа, части тела или целого организма.

Амплификация (лат. amplificatio — усиление, увеличение), в молекулярной биологии — процесс образования дополнительных копий участков хромосомной ДНК, как правило, содержащих определенные гены либо сегменты структурного гетерохроматина. Амплификация может быть ответом клеток на селективное воздействие (например, при действии метотрексата). Амплификация – один из механизмов активации онкогенов в процессе развития опухоли, например, онкогена N-myc при развитии нейробластомы (наиболее распространенная форма рака плотных тканей у детей). Также амплификация – накопление копий определенной нуклеотидной последовательности во время ПЦР – полимеразной цепной реакции.

Кроме этого, смотри стр.361-364(Ярыгин).

 

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...