КОК и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

В настоящее время не вызывает сомнений, что воздействие КОК на сердечно-сосудистую систему зависит от доз стероидных гормо­нов, входящих в их состав (5,20,41). Результаты первых исследова­ний, выполненных в конце 60-х — начале 70-х годов, показали, что применение высокодозированных КОК в 2—5 раз увеличивает от­носительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (4, 53, 56). Выявленное повышение частоты сердечно-сосудистой патоло­гии изначально связывали с отрицательным воздействием высокой дозы эстрогенного компонента на показатели гемостаза (10, 53).

При изучении коронарных ангиограмм у женщин, перенесших инфаркт миокарда, Engel и соавт. (31) нашли распространенный ате­росклероз у 36% женщин, использовавших КОК. В то же время у женщин, не применявших гормональную контрацепцию, атероск­лероз наблюдался в 80% случаев (то есть в 2 раза чаще). Эти дан­ные подтверждают ведущую роль тромботического фактора в раз­

витии инфаркта миокарда у женщин, получавших высокодозирован-ные КОК. Мнение о том, что патология сердечно-сосудистой сис­темы при применении высокодозированных КОК имеет скорее тром-ботический, чем атеросклеротический генез, поддерживает боль­шинство исследователей (20, 44, 60).

В последнее время с контрацептивной целью используются толь­ко низкодозированные КОК, в которых содержание этинилэстради-ола не превышает 35 мкг. Влиянию этих препаратов на тромботи-ческий и атеросклеротический факторы риска развития патологии сердечно-сосудистой системы посвящено большое число исследо­ваний, результаты которых представлены ниже.

Как известно, гемостаз, т.е. остановка кровотечения при поврежде­нии кровеносного сосуда, достигается, главным образом, благодаря образованию кровяного тромба в результате взаимодействия компо­нентов плазмы, тромбоцитов и сосудистой стенки. К основным компо­нентам, ведущим к образованию тромба, относятся 13 факторов свер­тывания крови, в том числе, фибриноген и тромбин, являющийся ос­новным ферментом в расщеплении фибриногена и превращении его в нерастворимый фибрин — основу кровяного тромба (2, 34).

Образование тромба и возможность его спонтанного лизиса за­висят не только от активности факторов свертывания, но и от состо­яния фибринолитической системы и содержания естественных ан­тикоагулянтов. Центральным в звене ферментативного фибриноли-за является процесс активации плазминогена с образованием актив­ного плазмина, который, в свою очередь, вызывает деградацию фиб­рина. Основным индуктором этого процесса служит тканевой акти­ватор плазминогена (ТАП), а основным ингибитором — а2антиплазмин, который быстро и необратимо нейтрализует цир­кулирующий плазмин. К естественным антикоагулянтам относятся:

антитромбин-Ш, главной задачей которого является инактивация тромбина, а также система протеин С — протеин S. Две системы — коагуляция и фибринолиз — действуют сбалансирование, поддер­живая нормальный кровоток в органах и тканях.

В ряде исследований, выполненных в начале 90-х годов, было показано, что при применении низкодозированных КОК увеличива­ется содержание фибриногена (по данным разных авторов, от 10%

до 20%), тромбина, факторов VII и Х. Было установилено, что возрастает не только количество фактора VII, но и его функциональная активность. Эти изменения, вероят­но, являются результатом стимулирующего действия эстрогенов на синтез протеинов в печени. Увеличение коагуляционной актив­ности крови за счет повышения уровней фибриногена, тромбина, факторов VII и Х влияет на относительный риск развития сердечно-­сосудистых заболеваний.

В то же время имеются сведения, указывающие на то, что при при­менении низкодозированных КОК возрастает активность ТАЛ, основ­ного индуктора фибринолиза. Это объясняется значительным снижением активности и количества ингибитора активатора плазминогена (ИАП). Баланс между активностью ТАЛ и его специфичес­кого ингибитора склоняется в пользу ускорения фибринолиза.

Таким образом, низкодозированные КОК влияют на увеличение уровней фибриногена, тромбина, факторов VII и X. Принципиаль­но важно, что наблюдающиеся изменения компенсируются ускорен­ным фибринолизом. Данные современной литературы о влиянии КОК на содержание естественных антикоагулянтов доста­точно противоречивы. Антитромбин III обеспечивает половину антикоагуляционной активности крови. Со снижением его уровня не менее, чем на 50% связывают возможность развития тромботических осложнений.По данным некоторых исследователей, при­менение высокодозированных КОК приводит к снижению активно­сти антитромбина III на 80 %, тем самым значительно увеличивая риск развития тромбоза. При использовании низкодозированных КОК содержание антитромбина III снижается не более, чем на 10%. КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколе­ния, практически не вызывают изменений уровня антитромбина III. Наряду с этим некоторые авторы в ходе приема низко­дозированных КОК отметили увеличение содержания антитромби­на III и протеина С. Таким образом, можно утверждать, что низко­дозированные КОК с прогестагенами третьего поколения не ока­зывают значимого влияния на содержание естественных антикоа­гулянтов, либо даже увеличивают их концентрацию, чем достигает­ся компенсация повышенной коагуляционной активности крови.

Следует подчеркнуть, что изменения показателей свертывающей системы крови возникают, в основном, в первый месяц приема КОК, и остаются на этом уровне независимо от длительности примене­ния препарата. Показатели свертывающей системы крови воз­вращаются к своему первоначальному уровню через два месяца пос­ле отмены контрацептива. В настоящее время является общеприз­нанным мнение о том, что изменения в системе гемостаза, возника­ющие под воздействием низкодозированных КОК, не имеют клини­ческого значения для здоровых женщин.

В последнее время появились сведения о малоизвестных факто­рах риска. К ним относятся врожденные аномалии системы гемос­таза: дефицит ингибиторов коагуляции (антитромбина III, протеи­нов С и S), а также мутация гена, ответственного за синтез фактора V. При сочетании врожденных аномалий системы гемоста­за с назначением КОК относительный риск тромботических ослож­нений, по данным некоторых авторов, увеличивается в 8 раз. В этих случаях прием КОК провоцирует проявления скрытого дефи­цита ингибиторов коагуляции. Предложения о проведении скрининга врожденных аномалий системы гемостаза не нашли практического применения в связи с низкой частотой данной патологии. В резуль­тате проведенных статистических расчетов выявили, что из 5,5 миллионов жительниц Германии, использую­щих КОК, только у 92 женщин существует вероятность развития тромботических осложнений в связи с врожденными аномалиями системы гемостаза.

Роль прогестагенного компонента КОК в развитии тромботичес­ких осложнений активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли прогестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным. В декабре 1995 г. — январе 1996г. были опубли­кованы результаты нескольких исследований, посвященных возмож­ному влиянию прогестагенов третьего поколения (гестоден, дезоге-стрел) на риск венозной тромбоэмболии. Большое вни­мание обсуждению данной проблемы было уделено на 4-м Конгрес­се Европейского общества контрацепции (1996 г.). Отмечено, что при изучении зависимости риска венозной тромбоэмболии от вида КОК не принимались во внимание некоторые объективные факто-

ры, способные существенно повлиять на результаты проведенных исследований. Так, например, после появления на миро­вом фармацевтическом рынке КОК с прогестагенами третьего по­коления, обладающих целым рядом бесспорно положительных ха­рактеристик по сравнению со своими предшественниками, эти пре­параты стали широко назначаться женщинам, имеющим факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, многие женщины, применявшие КОК с прогестагенами второго по­коления и имевшие в анамнезе тромботические осложнения в связи с приемом этих препаратов или в связи с беременностью, прекрати­ли прием контрацептивов и, таким образом, не вошли в статистику данных исследований.

Большинство исследователей и врачей во всем мире обеспокое­ны освещением в средствах массовой информации данных о связи КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения, с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, так как пе­реход пациенток от использования КОК с прогестагенами третьего поколения к использованию КОК с лсвоноргестрелом может при­нести, несомненно, больший вред здоровью женщин.

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний, наряду с тромботи-ческим, важным является атеросклеротичсский фактор. Развитие атеросклеротического повреждения сосудов во многом связано с наруше­нием баланса липопротеидов плазмы крови, являющихся транспорт­ной формой липидов. Выделяют следующие классы липопротеидов:

— липопротеиды высокой плотности (ЛВП), которые осуществ­ляют транспорт холестерина из тканей организма, в частности, из стенки артерий и обладают доказанным антиатерогенным эффектом;

— липопротеиды низкой плотности (ЛНП), которые переносят холестерин из печени в ткани организма, в том числе, в стенку арте­рий, и оказывают значительное атерогсннос действие;

— липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), имеющие наи­большую атсрогенность.

Белковые молекулы, принимающие участие в формировании ли­попротеидов, называются апопротеинами. Апопротеины-Al, явля­ющиеся наиболее важным белковым компонентом ЛВП, обладают антиатерогенным эффектом, а апопротеины-В, участвующие в по­

строении молекул ЛНП, являются атерогенными факторами.

Увеличение холестерина ЛНП является ведущим фак­тором развития атеросклероза. Низкий уровень холестерина ЛВП отражает повышенный риск и, наоборот, высокий его уро­вень свидетельствует о состоянии, препятствующем развитию ате­росклероза и ИБС. Наиболее неблагоприятным является сочетание высокого уровня ЛНП с низким уровнем ЛВП.

Многими авторами было показано, что на липидный обмен влия­ет как доза эстрогсна, так вид и доза прогестагена, входящих в со­став гормонального контрацептива. КОК с прогестагенами второго поколения могут оказывать неблагоприятное воздействие на липидный профиль, которое обусловлено, в первую очередь, вли­янием прогестагенного компонента. У женщин, применявших КОК с лсвоноргестрелом в дозе, превышающей 0,15 мг, отмечалось дос­товерное увеличение ЛНП и снижение ЛВП. Механизм этих изменений, скорее всего, связан с высокой андрогенной активнос­тью данного прогестагена, вызывающего активацию печеночных липаз и замедленный синтез апопротеина-А1.

Наряду с этим было отмечено, что эстрогенный компонент КОК благоприятно воздействует на липидный профиль, вызывая снижение ЛНП и рост ЛВП. Роль эстрогенов в профилактике атеросклеротических осложнений широко обсуждается в современной литерату­ре. В эксперименте на животных, несмотря на отрицательное действие прогестагенного компонента, проявляющееся в снижении ЛВП, использование КОК не увеличи­вает риск развития атеросклероза. Количество атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах у животных, получавших КОК с этини-лэстрадиолом, было в 4 раза меньше, чем у животных, не получавших КОК, что свидетельствует о протективном влиянии этинилэстрадиола. Считается, что эстрогены обладают выраженным стимулирующим влиянием на рецепторы, связывающие ЛНП в печени. Кроме того, они обладают защитным действием на артериальную стенку, предотвра­щая фиксацию на ней ЛНП.

При изучении влияния современных низкодозированных КОК, содержащих прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат), было показано, что они обладают минимальным

влиянием на метаболизм липидов. Исследования показали, что при применении КОК с прогестагенами третьего поколения содер­жание ЛНП не изменяется, либо даже незначительно снижается (59). В первую очередь, это связано с низкой андрогенной активно­стью прогестагенов третьего поколения. Кроме того, частичное пре­обладание эстрогенных эффектов низкодозированных препаратов положительно влияет на содержание ХЛВП.

Таким образом, данные литературы убедительно показывают, что применение низкодозированных КОК у здоровых женщин не приво­дит к клинически значимым изменениям в гемостазе, так как увели­чение коагуляционной активности компенсируется ускоренным фибринолизом. В большинстве случаев эти препараты не оказывают выраженного влияния и на липидный профиль, а КОК с прогестаге­нами третьего поколения в некоторых случаях даже снижают его атерогенность.